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文檔簡介

1、降脂藥物的合理應(yīng)用血漿膽固醇水平和冠心病危險之間的可預(yù)測的相關(guān)性已被大呈流行病學(xué)研究和前瞻性隨機 臨床試驗的結(jié)果證實。臺理使用降脂藥物對動脈粥樣硬化防治具有重大意義。血脂水平分類ATP111對血脂水平進行丁分類(表1)。中華心血管病雜志1997年發(fā)表了我國血脂異常防治 建議對血脂水平的分類(表2)。表1. ATPI1I對血脂水平(mg/dl)的分類血脂水平ATPI1I分類LPL-C<100理想100-129接近或高于理想130-159邊緣升冋160-189升高>190非常高TC<200理想200-239邊緣升高>24()升高HPL-C<40降低>60高(理想

2、)ATPII1將TG的正常范圍定于150mg/dlo表2.中國血脂異常防油逹議對血脂水平的分類血脂水平(mg/dl)防治逹議分類TC<200臺適范圍201-210邊緣升高>220升高LPL-C<120臺適范圍121-139邊緣升高>140升高HDL-C>4()臺適范圍<35減降TG0<150臺適范圍>150升高二、降脂的靶標水平和考慮使用降脂藥物的血脂水平34和表40 表3. ATPIH關(guān)于LDL-C的靶標與開始用降脂藥物的1血脂水平危險分類LDL<靶標(mg/dl)開始用降脂藥物的LPL-C水 平(mg/dl)冠心病和冠心病等危癥(10年

3、 冠心病危險20%)XI00>13() (100-129可酌情壽慮)P2個危險因素:10年冠心病危險W20%)<13010 年危險 10-20% : >13010 年危險<10%: >160)-1個危險因素<160>190 (160-189可酌情壽慮)表4.中國血脂異常防泊建議的血脂治療目標值和開始治療的標準值2危險分類飲食療法開始標'隹"mg/dl)藥物療法開始標準(mg/dl)治療目標值 (mg/dl)動脈粥樣硬化病(-)TC>220TC>24()TC<220其它危險因于()LDL-C>140LPL-C&g

4、t;160LDL-C<140動脈粥樣硬化病(-)TC>200TC>220TC<200其它危險因于(+)LDL-C>120LPL-C>140LDL-C<120動脈粥樣硬化病(+)TC>180TC>200TCV180LDL-C>100LPL-C>120LDL-C<100我國的建議起草于ATPII之后和ATPI1I之前,它注意了盡可能綜臺我國已有的流行病學(xué)資料, 以上表中所列標準仍有參考價值。其中雖未提及冠心病等危癥,但危險分類中使用的重要標準是 有無動脈粥樣硬化病,在一定意義上包括了冠狀動脈以外的動脈粥樣硬化之其他表現(xiàn)。在未來

5、的 修訂逹議中,顯然應(yīng)將糖尿病作為冠心病等危癥考慮,并強化對之的血脂干預(yù)力度。應(yīng)強調(diào)治療性生活方式的重要作用,注意拿握調(diào)脂藥物的適應(yīng)證。對于未達"開始用降脂藥 物血脂水平”者,應(yīng)首先認真改變生活方式,既使應(yīng)開始使用調(diào)脂藥物的患者,也必須同時強化 生活方式改變。二、降脂藥分類一)、"他汀"類在"他汀"類藥物之前,已有其它降脂藥物(如"貝特”類、膽酸類等),他們在一定程度上降 低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),并降低寇心病事件或死亡,但未能證實總 死亡率下降,從而提示非冠心病死亡危險增加之可能性。1995年以來發(fā)表的大

6、規(guī)模臨床試驗以令人信服的證據(jù)表明:(1) 他汀類藥物(辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)不但可明 顯降低TC和LPL-C,而且對于冠心病的一級和二級預(yù)防有明顯作用,可顯昔減少致命或非致命 心肌梗死、心血管死亡、對PCI (Pcrcuumcous coronary intcn-cntion,經(jīng)皮冠狀動脈介入'治療干預(yù))與 CABG (Coronary- arterial bypass surgery,冠狀動脈旁路移植術(shù))的需要及腦卒中,降低總死亡率。(2) 對于用藥前基線TC/LDL-C水平明顯升高或處于平均水平的患者均有效。(3) 與PC1或CABG臺用,可明顯減少干

7、預(yù)后的重要心血管事件或減緩動脈粥樣硬化病 變的進展,并減少再次PCI或CABG的需要。(4) 急性寇脈綜臺征早期用藥安全有益。(5)糖尿病、高齡(>70歲)、有外周動脈弼樣硬化的患者或女性均可從他汀類干預(yù)獲益。 長期以來,人們認為動脈弟樣硬化是進展性不可逆轉(zhuǎn)的疾病。上一世紀80年代以來,以冠 狀動脈造影和頸動脈超聲為評價手段的斑塊消退試驗顯示,”他汀”降脂的強化干預(yù)能夠減慢,甚 至逆捷動脈粥樣硬化斑塊的進展;他汀干預(yù)導(dǎo)致的冠狀動脈狹窄程度減輕的程度相對較小,但對 冠心病事件的減少十分顯苦。二)、貝待類及其衍生物 第一代:啟貝特,益多脂 第二代:本扎貝特 第三代:菲諾貝特 該類的特點:1)

8、顯昔降低高的甘油三酯(TG)和VLDL。較少降低膽固醇及HDL-C。2)降低血纖維蛋白原,減少血小板聚集三、降脂藥物的選擇我國目前臨床上應(yīng)用的降脂藥物主晏有兩類,即HMG-CoA還原酶抑制劑(”他汀”)類與貝 丁酸("貝特”)類。他汀類主要降LDL-C,貝特類升高HDL-C和降TG作用優(yōu)于他汀類(表1)。鑒于降脂干預(yù)的首要目標是將LDL-C降至指南設(shè)定的目標水平或更低,只要LDL-C未達標, 而需用降脂藥物時,首選他汀類藥物。盡管糖尿病和代謝綜臺征的血脂異常特征表現(xiàn)為TG和小 LDL顆粒升高,HDL-C降低,但多數(shù)患者的LDL-C未達標,仿應(yīng)選用他汀類藥物。LPL-C巳在目標水平以下

9、,HDL-C水平降低時應(yīng)選用吉非羅齊等貝特類藥物。對于”混臺型”血脂異常,使用”他汀”不能滿意降脂時,可聯(lián)合使用臺理劑星的他汀與貝特類 藥物。LPL-C>190mg/dL時應(yīng)考慮家族性高膽固醇血癥之可能,應(yīng)對家族成員篩査,應(yīng)選擇他汀 與其它類降脂藥物聯(lián)臺使用。表1.他汀與貝特類降脂的療效LOL-CHPL-CT(t他汀20%-60%5-15%(M0%貝特10-15%5-20%20-50%四、降脂藥物的用法和劑:范圍他汀類:洛伐他汀,10-80mg,每晚一次或每日分兩次口服;辛伐他汀,10-40mg,每晚一次口服;普伐他汀,10-40mg,每晚一次口服;氟伐他汀,10-40mg,每晚一次口服

10、。貝特類:非諾貝特,100mg每日三次或微粒型200mg每日一次口服;苯扎貝特,200mg每日三次 或緩釋型400mg每日一次口服;吉非羅齊,300mg每日三次或600mg每日兩次或緩釋型900mg 每日一次口服。五、降脂藥物的安全性評價和安全用藥的注意事項由于西立伐他?。ò菟构迹┰跉W美國家導(dǎo)致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例,2001年8月8 日,該藥生產(chǎn)廠家(拜耳)和美國FDA -致同意將之撤市。這一事件對于他汀類藥物的安全性 在部分醫(yī)生與病人中產(chǎn)生丁疑慮。針對這一問題,美國、歐洲與我國的相關(guān)學(xué)會與專家組先后發(fā) 表了共識意見。入選至西立伐他汀之外的關(guān)于他汀的臨床試驗的病人教超過50, 000人(

11、隨機入他汀或安慰劑組),未見他汀干預(yù)組的并發(fā)癥或死亡率增高。藥物與藥物的相互作用很少見。肝轉(zhuǎn)氨酶增高見于0.5-2.0%的病人,為劑晝依翰性,它是否為真正的藥物肝臟毒性尚不能確 定。由他汀所致的肝衰竭極為罕見。減少劑長,轉(zhuǎn)氨酶升高??赡孓D(zhuǎn),并且重新用藥或換用其他 的他汀,一般無轉(zhuǎn)氨酶再次增高。膽汁郁積和活動性肝疾病被列為使用他汀之禁忌證,但無特殊 證據(jù)顯示他汀加重肝疾病。未見他汀惡化因B型和C型肝炎慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后。用他汀 治療高脂血癥實際上可能使脂肪肝時升高的轉(zhuǎn)氨酶下降。他汀在某些情況下確可引起肌痛。常見的主訴為非特異性肌痛或關(guān)節(jié)痛,通常不伴有肌酸 激酶(CK)増高。在安慰劑對照試驗

12、中,這種主訴的發(fā)生率大約5%,真藥與安慰劑組間類似, 提示可能與藥物無關(guān)。但在某些病人,與他汀治療的時間有相關(guān)性,強烈提示藥物為該主訴的原 因。另一些病人可有CK輕至中度增高,而無肌痛主訴。雖這種升高可能為非特異性,但不能除 外他汀的作用。在接受他汀治療的病人,以肌痛或肌無力為表現(xiàn)特征,伴有CK水平顯等升高(一般大于 正常高限10倍)的嚴重肌炎少見。此時如不及時停藥,可致橫紋肌溶解癥、肌紅蛋白尿和急性 腎壞死。肌炎在單一使用他汀時少見,曇可能發(fā)生于病情復(fù)雜及/或同時服用多種藥物(如與環(huán) 抱菌素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素、某些抗真菌藥物、煙酸等聯(lián)臺應(yīng)用)的患者。某些藥物間 相互作用涉及與細胞色素

13、P-450藥物代謝系統(tǒng),尤其是3A4同功酶的特硃相互作用。鑒于他汀與 貝特類臺用時存在肌病的港在危險,既往曾將該二藥聯(lián)臺視為"禁忌"。近年來,臨床用藥情況顯 示在大多數(shù)病人二者聯(lián)合使用安全。在已完成的對照臨床試驗中,約600例患者聯(lián)臺使用他汀與 貝特,1%有CK大于正常上限3倍,但無癥狀,1%因有肌痛停藥,無一被視為嚴重,未見到橫 紋肌溶解癥或肌紅蛋白尿。這些資料主要來自洛伐他汀與吉非羅齊臺用,但有理由相信,其他的 他汀與貝特臺用時情況類似。ATPII1與我國專家共識均主張在必要時,二藥可聯(lián)臺使用,但應(yīng)加 強對不良反應(yīng)監(jiān)測,并適當減少各自的劑長。美國FPA的資料表明,美國上

14、市的他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥極為罕見(少見1例死 亡/每百萬處方)。西立伐他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥比其他的他汀高1&80倍。即使在除外 與吉非羅齊臺用的病例之后,西立伐他汀單一用藥時的致命性橫紋肌溶解癥仍為1.9例死亡/每百 萬處方,比其他的他汀高10-50倍,并且60%的死亡病例使用丁西立伐他汀的是大劑長(毎日 0.8mg) o他汀單一應(yīng)用伴有少見但確實存在的肌病危險。根據(jù)數(shù)個大規(guī)模臨床試驗的數(shù)據(jù)庫,使用 洛伐他汀和辛伐他汀時報吿的嚴重肌病發(fā)生率為0.08%;在使用普伐他汀的患者,CK高于正常上 限10倍的發(fā)生率為0.09%。所有目前在我國臨床上應(yīng)用的5種他汀類藥物這一不良作

15、用的危險類 似。肌病并發(fā)癥的預(yù)防:注意容易發(fā)生肌病的危險人群,包括高齡(尤其80歲和/或女性)、瘦小低體重、多系統(tǒng) 疾?。ㄈ玑P阅I功能不全,尤其是由糖尿病引致者)、同時使用多種藥物和圍手術(shù)期。在這些情 況下雷用他汀時,應(yīng)注意加強對不良反應(yīng)的監(jiān)測。肌病常見于使用大劑長時,不宜使用超過指南降脂達標所雲(yún)的劑長。肌病的診斷和處理:如無臨床癥狀或體征時,常規(guī)實驗室監(jiān)測CK的意義不大。應(yīng)向所有開始接受他汀油療的 病人明示,及時報吿肌痛、肌無力或褐色尿,此時應(yīng)立即檢測CK。起始他汀治療前,基線檢測項目包括血脂和脂蛋白水平,肝功能(谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶)和 CK。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(正常上限3倍)不應(yīng)視為起始或繼續(xù)他

16、汀類治療的禁忌證,但應(yīng)加強對 病人的監(jiān)測。用藥前無癥狀的CK增高常見,事先丁解這一情況,有利于以后臨床用藥的決策。一旦他汀治療啟動,肌肉癥狀可在任何時候發(fā)生。如果發(fā)生或強烈提示肌炎,應(yīng)立即停用 他汀,檢測CK,與用藥前水平對比。由于甲狀腺功能低下時易發(fā)生肌病,在所有主訴肌病的病 人均應(yīng)檢測甲狀腺刺激激素水平。如病人有肌肉癥狀,無論是否伴有CK增高,應(yīng)注意除外運動或過度體力勞動的原因,應(yīng) 注意調(diào)節(jié)運動和工作長。如在有肌病,酸脹或無力的患者,CK高于正常上限10倍應(yīng)停用他汀,如在聯(lián)臺應(yīng)用煙酸 或貝特,也應(yīng)一并停用。如病人有肌肉癥狀,無CK増高,或CK中度增高G10倍正常高限之間,應(yīng)每周監(jiān)測病人 癥

17、狀和CK水平,直至不再存在藥物安全性問題的疑問或情況惡化。對于有肌肉癥狀,連續(xù)監(jiān)測 CK,水平逐漸升高時,可減長或暫時停藥觀察。之后再酌情是否及何時重新開始他汀泊療。無癥狀的CK増高:如使用他汀,尤其聯(lián)臺用藥的患者出現(xiàn)無癥狀的CK增高,大于正常上 限10倍,應(yīng)停藥,等待CK降至正常,再誇慮重新用藥,此時起始劑長應(yīng)減小,如為聯(lián)合用藥, 可先用一種藥物。有些無癥狀病人在基線、用藥過程中或暫停用藥后有中度(3-10倍正常上限)CK增高,他 們一般可接受他汀泊療而無不良后果,但對之應(yīng)特別加強監(jiān)測癥狀和經(jīng)常復(fù)査CK。六、聯(lián)合降月晞療的效果1. 他汀類+膽酸鰲臺劑膽酸鰲臺劑可増加LPL受體表達,加強他汀類

18、作用;他汀類則可抑制膽固醇臺成,彌補膽 酸螯臺劑的不足,兩者臺用有望進一步降低血漿LPL-Co他汀類與膽酸鰲臺劑聯(lián)用可增加各自的 降脂作用,并且研究還表明兩者聯(lián)用可延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展進程,可減少寇心病事件 的發(fā)生。2. 他汀類+煙酸類煙酸還是目前己知升高HDL-C最強有效的藥物。鑒于煙酸的調(diào)脂作用全面,尤其是升高 HDL-C作用突出,許多研究對他汀類與煙酸類臺用對血脂和冠心病的作用迸行了觀察。 高密 度脂蛋白動脈粥樣硬化治療研究(HATS)還發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)臺泊療可進一步降低心血管死亡,非致死性 心肌梗死,血管重逹術(shù)的比例。3. 他汀類+貝待類在一項有389例家族性混合型高脂血癥患者參加的研究中,患者隨機分組接受20mg/d普伐 他汀加1200mg/d吉非貝齊,20 mg/d辛伐他汀加1200mg/d吉非貝齊,或20mg/d辛伐他汀加 100mg/d環(huán)丙貝特,其LDL-C分別下降35%、42%和42%,其TG分別下降48%、54%和57%, HDL-C分別升高14%, 25%和17%。氟伐他汀單用和聯(lián)臺治療研究(FACT>16jm吿了氟伐他汀 (4()mg/d)與苯扎貝特(400mg/d)聯(lián)臺治療可使LDL-C下降24%, TG下降38%, HDL-C升高22%。 他汀類與貝特類臺用可明顯改

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