心肌無復(fù)流防治的最新研究進(jìn)展

1、    心肌無復(fù)流防治的最新研究進(jìn)展    高杰 張傳煥【摘 要】心肌無復(fù)流指閉塞的冠脈成功再通后，由于心肌微循環(huán)功能障礙，導(dǎo)致缺血心肌不能得到有效灌注的現(xiàn)象。心肌無復(fù)流現(xiàn)象對患者的臨床預(yù)后有重要影響，積極尋找防治心肌無復(fù)流的方法對于改善患者的預(yù)后具有重要意義。目前針對無復(fù)流的防治，臨床上主要有器械治療和藥物治療。本文對無復(fù)流最新防治措施做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】心肌梗死；心肌無復(fù)流；機(jī)制；防治措施r542.2+1【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】b 1005-0019（2018）12-290-01急性心肌梗死（ami）是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，由于某些機(jī)械原因（如高血壓或

2、冠脈痙攣等）誘發(fā)了易損性斑塊破裂和血栓形成，導(dǎo)致急性冠脈嚴(yán)重狹窄或完全閉塞，供血持續(xù)減少或終止，所產(chǎn)生的心肌嚴(yán)重缺血和壞死的現(xiàn)象。結(jié)合冠脈病理生理改變可分為st上抬型心肌梗死（stemi）和非st上抬型心肌梗死（nstemi）。stemi是心血管疾病患者的主要死亡原因之一。2014年歐洲心臟病學(xué)會最新指南1將經(jīng)皮冠狀動脈介入（pci）推薦為stemi患者再灌注治療的首選治療措施（ia）。在臨床中，大部分stemi患者pci術(shù)后閉塞的冠狀動脈被重新開通，但有部分患者表現(xiàn)為心肌再灌注障礙，臨床上表現(xiàn)為心肌無復(fù)流現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死行pci術(shù)后發(fā)生心肌無復(fù)流的患者梗死并發(fā)癥、不良心室重構(gòu)、再住

3、院率及死亡率均較高2。因此，心肌無復(fù)流現(xiàn)象對stemi患者的臨床預(yù)后有重要影響，積極尋找防治心肌無復(fù)流的方法對于改善stemi患者的預(yù)后具有重要意義。本文就近年來心肌無復(fù)流的最新防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1 心肌無復(fù)流的定義及機(jī)制1.1 無復(fù)流的定義 心肌無復(fù)流指閉塞的冠狀動脈血管經(jīng)pci成功再通后，由于心肌微循環(huán)功能障礙，導(dǎo)致缺血心肌不能得到有效灌注的現(xiàn)象3。通常認(rèn)為timi血流2級且校正的timi血流幀數(shù)<40或timi3級血流且心肌呈色分級（mbg）<2級為無復(fù)流現(xiàn)象。1.2 無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制 無復(fù)流現(xiàn)象是多種病理生理機(jī)制相互作用的動態(tài)演變過程，目前認(rèn)為主要機(jī)制包括心肌缺血損傷、

4、心肌再灌注損傷、冠狀動脈遠(yuǎn)端栓塞和微循環(huán)損傷等4。1.2.1 心肌缺血損傷 心肌缺血可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并觸發(fā)一系列細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)。缺血導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、中性粒細(xì)胞和血小板等粘附，引起管腔狹窄或閉塞，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙。1.2.2 心肌再灌注損傷 再灌注損傷是無復(fù)流發(fā)生的一個重要機(jī)制。心肌再灌注時引起鈣超載、氧自由基生成增多、炎癥細(xì)胞浸潤、細(xì)胞凋亡信號通路激活等改變，進(jìn)一步加重缺血，形成惡性循環(huán)。1.2.3 冠狀動脈遠(yuǎn)端栓塞 對stemi患者行pci時，由于球囊預(yù)擴(kuò)張或支架植入，致使冠脈中不穩(wěn)定斑塊的自身破裂或血小板微血栓脫落，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管阻塞。由于血栓素或斑塊物質(zhì)釋放強(qiáng)有力的血管收

5、縮素進(jìn)一步導(dǎo)致微循環(huán)障礙。1.2.4 微循環(huán)損傷的個體易感性 （1）遺傳易感性：針對于不同的患者，行急診pci發(fā)生心肌無復(fù)流具有個體差異性，從而提出可能與遺傳易感性有關(guān)。（2）獲得易感性：吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病等也是無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的不利因素5。2 心肌無復(fù)流的防治進(jìn)展2.1 器械治療2.1.1 血栓抽吸術(shù) 冠狀動脈遠(yuǎn)端血栓栓塞被認(rèn)為是心肌無復(fù)流的主要機(jī)制，stemi患者通常在閉塞的冠脈存在血栓形成，而用球囊預(yù)擴(kuò)張和支架植入可能導(dǎo)致冠脈遠(yuǎn)端栓塞，從而導(dǎo)致心肌無復(fù)流的發(fā)生。積極預(yù)防遠(yuǎn)端栓塞有助于降低心肌無復(fù)流的發(fā)生。目前血栓抽吸術(shù)已經(jīng)成為stemi患者治療的一個重要組成部分。然而total

6、研究6指出，與單純pci相比，pci術(shù)中聯(lián)合血栓抽吸并沒有顯示出改善血流timi分級及提高心肌呈色分級的作用，也沒有顯示出血栓抽吸在減少無復(fù)流風(fēng)險方面獲益。2014年esc發(fā)表的心肌血運(yùn)重建指南中，st段抬高型心肌梗死直接pci術(shù)中常規(guī)血栓抽吸的推薦級別降低為b（證據(jù)水平為a級），指南建議應(yīng)對患者進(jìn)行選擇性血栓抽吸治療，不再推薦常規(guī)進(jìn)行血栓抽吸7。因此，關(guān)于血栓抽吸在急性心肌梗死急診介入治療中的應(yīng)用價值仍需要繼續(xù)研究。2.1.2 直接支架植入 支架植入前的球囊預(yù)擴(kuò)張會導(dǎo)致動脈粥樣硬化碎片的脫落，形成遠(yuǎn)端栓塞，從而引發(fā)心肌無復(fù)流現(xiàn)象。因此，建議在沒有球囊預(yù)擴(kuò)張情況下直接進(jìn)行支架植入術(shù)，從而減少心

7、肌無復(fù)流的發(fā)生。然而，在沒有球囊預(yù)擴(kuò)張的情況下直接進(jìn)行支架植入往往很困難。關(guān)于直接支架植入的結(jié)果是有很大爭議的。沈衛(wèi)峰等8報道，對于stemi患者采用直接支架植入治療效果理想，能提高1個月及1年生存率。2.1.3 延遲支架植入 在特定的stemi高?；颊咧校舆t支架植入可降低心肌無復(fù)流的發(fā)生率。最近一項(xiàng)納入411名患者的隨機(jī)對照臨床研究9對延遲支架植入和直接支架植入的臨床結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，對于高危的stemi患者，延遲支架植入可以減少心肌無復(fù)流的發(fā)生。2.1.4 m-guard支架 m-guard支架是一種新型的網(wǎng)絡(luò)覆蓋支架，它設(shè)計(jì)是為了防止pci后遠(yuǎn)端栓塞和心肌無復(fù)流的發(fā)生。它由一個裸金屬支

8、架和鈷鉻支架組成，采用聚乙烯治療網(wǎng)（微孔）覆蓋在支柱的外部表面。目前，m-guard支架已經(jīng)進(jìn)行3次非隨機(jī)和10-122次隨機(jī)臨床試驗(yàn)13-14，研究結(jié)果初步證實(shí)m-guard支架對于高血栓負(fù)荷的患者尤其有益，能夠提高心肌有效灌注，減少心肌無復(fù)流發(fā)生。2.2 藥物治療 當(dāng)pci術(shù)中發(fā)生心肌無復(fù)流時，首要的任務(wù)是確保心外動脈得到最佳灌注。此時應(yīng)及早在冠脈內(nèi)注射各種血管擴(kuò)張藥物。通過導(dǎo)管注射會有顯著的系統(tǒng)性效果，2.2.1 腺苷 腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，它與腺苷受體結(jié)合并對心肌細(xì)胞和血管產(chǎn)生影響。它的主要作用機(jī)制為使冠狀動脈循環(huán)中平滑肌放松，降低小動脈阻力和激活心肌細(xì)胞內(nèi)保護(hù)信號通路。amist

9、ad 和amistad -ii試驗(yàn)顯示大劑量腺苷可降低顯著梗死面積（70mg/kg/min，注入3h）。amistad -ii試驗(yàn)15表明在腺苷組，早期再灌注的患者有更好的臨床預(yù)后。目前，在pci中腺苷并不是常規(guī)使用，但可用于治療心肌無復(fù)流。與對照組相比，靜脈注射腺苷能夠降低心肌無復(fù)流的發(fā)生，改善左心室功能。腺苷的局限性是它的半衰期很短，可能會導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。2.2.2 鈣離子通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑（包括維拉帕米，地爾硫卓和尼卡地平）已經(jīng)在防治心肌無復(fù)流的研究得到證實(shí)。最近一項(xiàng)薈萃分析表明，單獨(dú)使用維拉帕米、地爾硫卓或尼卡地平，對防治心肌無復(fù)流療效顯著16。特別值得注意的是，在心臟搭

10、橋術(shù)時發(fā)生的心肌無復(fù)流，尼卡地平是有效的，它對心肌組織的負(fù)性肌力作用最小。然而，目前臨床證據(jù)還不足對鈣通道阻滯劑防治心肌無復(fù)流的臨床療效做出明確結(jié)論，還需要進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。2.2.3 硝普鈉 在血管平滑肌中，硝普鈉激活鳥苷酸活化酶，導(dǎo)致強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張。冠脈內(nèi)注射50-300mg硝普鈉對防治無復(fù)流的療效明確。zhao17等研究硝普鈉對162名stemi患者臨床預(yù)后的影響，結(jié)果表明硝普鈉組的臨床結(jié)局更好，可以有效的降低主要不良心血管事件（mace）發(fā)生率和提高左心室射血分?jǐn)?shù)。雖然硝普鈉和尼卡地平都能夠改善冠脈血流，但前者在縮短無復(fù)流后的再灌注時間方面顯然更有優(yōu)勢。在治療心肌無復(fù)

11、流的各種藥物中，硝普鈉有更持久的效果。2014年一項(xiàng)大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)明確指出18，在stemi患者pci術(shù)后心肌無復(fù)流的治療中，硝普鈉的作用越來越重要。2.2.4 糖蛋白iib/iiia血小板受體拮抗劑 阿昔單抗和替羅非班（血小板膜糖蛋白b和a受體拮抗劑）是一種有效的防治心肌無復(fù)流的輔助治療藥物。研究證實(shí)，對于stemi行pci術(shù)后發(fā)生心肌無復(fù)流的患者，聯(lián)合冠脈內(nèi)注入替羅非班，可明顯改善timi血流分級，降低住院期間的主要不良事件發(fā)生率19。2.2.5 尼可地爾 尼可地爾是一種混合atp依賴性k離子通道和類硝酸鹽作用的藥物。它主要在亞洲和歐洲國家使用。一項(xiàng)關(guān)于急性心肌梗死臨床研究指出，與對照

12、組 。2.2.6 環(huán)孢霉素a 環(huán)孢霉素a可以有效的阻止線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的釋放，減輕再灌注損傷，被證明對預(yù)防心肌無復(fù)流的發(fā)生具有益處。然而，在最近發(fā)表的一篇關(guān)于環(huán)孢霉素a治療急性心肌梗塞的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)21，與對照組相比，試驗(yàn)組沒有明顯降低死亡率。今后還需要更多的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。2.2.7 正在研究的新藥和未來展望 目前正在研究的新藥包括：（抗免疫抑制藥物：環(huán)絲氨酸能夠抑制線粒體通透性，影響毛孔開放，提高左室射血分?jǐn)?shù)，減少梗死面積22；（bendavia：一種線粒體細(xì)胞旋轉(zhuǎn)肽，可能減少缺血再灌注損傷。embrace stemi23研究是一項(xiàng)2a期隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，評估了

13、接受標(biāo)準(zhǔn)治療的stemi患者中，靜脈應(yīng)用bendavia的安全性、耐受性和療效。bendavia通過改善線粒體功能障礙，從而減少再灌注損傷。但與對照組相比，它并不能減小前降支近-中段閉塞stemi患者的梗死面積。（艾塞那肽：作為首個glp-1受體激動劑，屬于新一類降糖藥物。行pci術(shù)前15min或pci術(shù)后6h給予艾塞那肽可改善病情24。目前在小鼠心梗模型中已證實(shí)，glp-1受體激動劑可防止心梗小鼠心臟破裂，降低心臟破裂后死亡率，而且能夠縮小心梗后28天的梗死面積。 fx06（fire study）：來自于人類纖維蛋白的一種縮氨酸，盡管fx06減少了壞死的核心區(qū)，卻不能減少缺血再灌注損傷和微血

14、管阻塞25；依尼泊胺：是一種鈉氫通道抑制劑（nhei），在escami26試驗(yàn)中作為急性心肌梗塞早期再灌注治療的輔助手段。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在心肌缺血及再灌注前給予nhei可以對缺血再灌注的心肌起到明顯的保護(hù)作用。然而，在臨床試驗(yàn)和對一些缺血性心肌病的治療中，nhei未能獲得與動物實(shí)驗(yàn)相似的效果。其他藥物；抗氧化劑、他汀類藥物、內(nèi)皮素受體抑制劑和凝血素受體抑制劑可能具有預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的作用，目前正在研究當(dāng)中。3 展望心肌無復(fù)流是stemi 患者行pci 術(shù)后常見的不良事件之一。心肌無復(fù)流往往是不可逆的，甚至是致命性的，很大程度上影響stemi患者的臨床預(yù)后。目前關(guān)于心肌無復(fù)流現(xiàn)象形成機(jī)制的研究仍

15、在進(jìn)行，尚無針對無復(fù)流現(xiàn)象的特效治療。因此，心肌無復(fù)流重在預(yù)防，本文就近年來國內(nèi)外針對無復(fù)流現(xiàn)象的防治措施進(jìn)行總結(jié)，旨在及早預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生，從而提高stemi患者pci術(shù)的成功救治率。參考文獻(xiàn)1 stephanwindecker， kolh p， alfonso f， et al. 2014 esc/eacts guidelines on myocardial revascularization j. rev esp cardiol（engl ed），2015， 68（2）： 144.2 harrison rw， aggarwal a， ou fs， et al. incidence and

16、 outcomes of no-reflow phenomenon during percutaneous coronary intervention among patients with acute myocardial infarction. am j cardiol， 2013， 111： 178-184.3 galasso g，schiekofer s，d anna c，et al.no-reflow phenomenon：pathophysiology，diagnosis，prevention，and treatment.a review of the current litera

17、ture and future perspectives.angiology，2014，65：180-1894 durante a，camici pg.novel insight into an“old”phenomenon：the no-reflowj.inter j cardiol，2015，187（1）：273-2805 zhao jlz，fan cm，yang yj，et al.chronic pretreatment of metforminis associatied with the reduction of the no-reflow phenomenon in patient

18、s with diabetes mellitus after primary angioplasty for acute myocardial infarction j.cardiovascular therapeutics，2013，31（1）：60-646 jolly ss，cairns ja，yusuf s，et al.outcomes after thrombus aspiration for st elevation myocardial infarction：1-year follow-up of the prospective randomized total trialj.la

19、ncet，2016，387（10014）；127-135，doi：10.1016/so140-6736（15）00448-1.7 windecker s，kolh p，alfonso f.et al.2014 esc，eacts guidelines on myocardial revascularization：the task force on myocardial revascularization of the european society of cardiology（esc）and the european association for cardiothoracic surge

20、ry（eacts） developed with the special contribution of the european association of percutaneous cardiovascular interventions（eapci）j.eur heart j，2014，35（37）：2541-2619.doi：10.1093/eurheart/ehu278.8 沈衛(wèi)峰，張奇，張瑞巖.2015年急性st段抬高型心肌梗死診斷和治療指南解析j.國際心血管雜志，2015，42（4）：217-2199 elgendy iy， huo t， bhatt dl， et al. is

21、 aspiration thrombectomy beneficial in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention？ meta-analysis of randomized trials. circ cardiovasc interv. 2015；8：e002258.10 piscione f，danzi gb，cassese s，et al.multicentre experience with mguard net protective stent in st-elevation myocardial

22、infarction：safety，feasibility and impact on myocardial infarction.catheter cardiovasc interv.2010；75（5）：715-721.11 dudek d，dziewierz a，rzeszutko l，et al.mesh covered stent in st-segment elevation myocardial infarction.eurointervention.2010；6（5）：682-589.12 fernandez-cisnal a，cid-alvarez b，alvarez-alv

23、arez b，et al.real world comparison of the mguard stent versus the bare metal stent for st elevation myocardial infarction（the reward-mi study）.catheter cardiovasc interv.2015；85（1）：e1-e9.13 costa ra， abizaid a， lotan c， et al. impact of thrombus burden on outcomes after standard versus mesh-covered

24、stents in acute myocardial infarction （from the mguard for acute st elevation reperfusion trial）. am j cardiol. 2015；115（2）：161166.14 gracida m， ramaguera r， jacobi f， gomez-hospital ja， cequier a. the mguard coronary stent： safety， efficacy and clinical utility. vasc health risk manag. 2015；11：5335

25、39.15 kloner ra， forman mb， gibbons rj， ross am， alexander rw， stone gw. impact of time to therapy and reperfusion modality on the efficacy of adenosine in acute myocardial infarction： the amistad-2 trial. eur heart j 2006；27：24005.16 wang l， cheng z， gu y， peng d. short-term effects of verapamil an

26、d diltiazem in the treatment of no reflow phenomenon： a meta-analysis of randomized controlled trials. biomed res int 2015；2015：382086.17 zhao yj， fu xh， ma xx， et al. intracoronary fixed dose nitroprusside via thrombus aspiration catheter for the prevention of the no-reflow phenomenon following pri

27、mary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction.exp ther med 2013；6：47984.18 nazir sa， khan jn， mahmoud iz， et al. the reflo-stemi trial comparing intracoronary adenosine， sodium nitroprusside and standard therapy for the attenuation of infarct size and microvascular obstructi

28、on during primary percutaneous coronary intervention： study protocol for a randomised controlled trial. trials 2014；15：371.19 akpek m，sahin o，sarli b，et al.acute effects of intracoronary tirofiban on no-reflow phenomena in patients with st-segment elevated myocardial infarctionundergoing primary per

29、cutaneous coronary interventionj.angiology，2015，66（6）：560-56720 iwakura j， ito h， okamura a， et al. nicorandil treatment in patients with acute myocardial infarction： a meta-analysis. circ j 2009；73：92531.21 cung tt， morel o， cayla g， et al. cyclosporine before pci in patients with acute myocardial

30、infarction. n engl j med 2015；373：102131.22 piot c， croisille p， staat p， et al. effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. n engl j med. 2008；359：473481.23 chakrabarti ak， feeney k， abueg g， et al. rational and design of the embrace stemi study： a phase 2a， randomized， double-blind， placebo-controlled trial to evaluate the safety， tolerability and efficacy of intravenous bendavia on reperfu-sion injury in patients tr