乳鐵蛋白在腫瘤治療中的作用機(jī)制

1、乳鐵蛋白在腫瘤治療中的作用機(jī)制陳曉泓張博恒a（綜述）（復(fù)旦大學(xué)肝®硏究所復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科上海200032）【摘要】乳鐵蛋白具有抗腫瘤活性。乳鐵蛋白可通過增強(qiáng)宿主防御、抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡，阻斷細(xì)胞周期、抗 血管生成，調(diào)控致癌物代謝酶以及涓除鐵等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。乳鐵蛋白的安全無毒性為人類腫瘤的治療提 供了新的選擇?！娟P(guān)鍵詞】乳鐵蛋白；腫瘤；機(jī)制【中圖分類號(hào)】k 730.2【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】bmechanism of lactofemn in cancer treatmentchen xiao-hong, zhang bo-henga(liver cancer institu

2、te and department of liver oncology medicine , zhongshan hospital zfudan unviersity a shanghai 200032, china)abstract】 lactofemn has antitumoral activity. lactoferrin exert.s anti-carcinogenic effects via its ability to modulate host immunity, suppress proliferation, induce apoptosis, block cell cyc

3、le, inhibit angiogenesis * regulate carcinogen-metabolizing enzymes and sequester iron, etc. safety and no toxicity of lactofemn provide a new selection for cancer treatment.(key words lactoferrin ； cancer? mechanism乳鐵蛋白是一種相對(duì)分子質(zhì)為80000的鐵結(jié)合糖蛋白，屬 于轉(zhuǎn)鐵蛋白家族，因與鐵結(jié)合后形成的復(fù)合物呈紅色，故又稱 “紅蛋白”它主要存在于哺乳動(dòng)物（人、牛、羊、馬、狗、豬

4、和一些嚙齒類）的乳汁中，消化、呼吸和生殖系統(tǒng)等分泌液中也 含有一定貴的乳鐵蛋白，如胃腸液、膽汁、胰液、唾液、鼻腔分 泌液、支氣管黏液、宮頸黏液、精液、羊水、淚液、關(guān)節(jié)液等. 但其含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于乳汁。乳鐵蛋自還存在于中性粒細(xì)胞的次級(jí)顆 粒中（15 pg/10°中性粒細(xì)胞）。乳鐵蛋白的廣泛分布說明其在 宿主防御中具有承耍作用。乳鐵蛋白的含貴在不同動(dòng)物之間存在著明顯的種屬特異性，其中人（主要是乳汁）中最高，而大鼠、兔和狗是幾種幾乎未發(fā) 現(xiàn)有乳鐵蛋白存在的哺乳動(dòng)物血液中的乳鐵蛋白主要來自中性 粒細(xì)胞的次級(jí)顆粒，骨髓、子宮內(nèi)膜及胎盤等也能分泌少量乳鐵 蛋由進(jìn)人血液；此外，乳鐵蛋白的濃度還 可受炎

5、癥、激索及環(huán) 境的影響。乳鐵蛋白是宿主防御的第一線，能對(duì)各種生理和環(huán)塊變化作出應(yīng)答。乳鐵蛋白結(jié)合鐵的能力、獨(dú)特的n端結(jié)構(gòu)、酶活性及 其受體的特性在調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)、抗微生物感染、抗氧化、抗炎、 免疫調(diào)節(jié)、調(diào)控細(xì)胞增殖、分化以及抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移等方面起重 要作用。dna等，從而干擾相關(guān)的信號(hào)通路和生物學(xué)應(yīng)答。乳鐵蛋白 這種廣泛的結(jié)合能力是其多樣化生物學(xué)功能的基礎(chǔ).抗腫痛活性許多體內(nèi)、外研究證實(shí)了乳鐵蛋白具有抗腫瘤 活性。而且，母乳喂養(yǎng)的嬰兒惡性腫瘤的發(fā)生率也較低從理論 上看，乳鐵蛋白具有抗腫瘤的潛能。首先，一些腫瘤細(xì)胞可過度 表達(dá)凈帶負(fù)電荷的磷脂酰絲氨酸，這就增加了與乳鐵蛋由的靜電 吸引；其次，某些腫瘤

6、細(xì)胞上存在有乳鐵蛋白受體，因此，乳鐵 蛋白可通過與腫瘤細(xì)胞的相互作用而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng).與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的抗腫瘤作用免疫調(diào)節(jié)是乳鐵蛋由發(fā) 揮抗腫瘤作用的重要機(jī)制。乳鐵蛋白具有刺激抗腫瘤免疫的 功能，可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、増加免疫細(xì)胞的數(shù)量以 及增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性而提高宿主防御腫瘤的能力。乳鐵蛋 白能增強(qiáng)細(xì)胞免疫及thl型應(yīng)答；活化自然殺傷（nk） 細(xì)胞，并增加腫瘤細(xì)胞對(duì)nk細(xì)胞溶胞作用的敏感性;細(xì)胞寡性 t淋巴細(xì)胞（ctl）也是乳鐵蛋白發(fā)揮抗腫瘤功能的效應(yīng)細(xì)胞。 乳鐵蛋白還可經(jīng)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路而調(diào)控細(xì)胞因子的生成; 乳鐵蛋白通過抑制促炎性和促轉(zhuǎn)移性細(xì)胞因子的產(chǎn)生而改變 腫瘤的細(xì)胞因子環(huán)境，從

7、而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。抑制血管生成 乳鐵蛋白可直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的功能而發(fā) 揮抗血管生成的作用；還可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子乳鐵蛋白可與許多物質(zhì)以特異性或非特異性的方式結(jié)合, 包括金屬離子、可溶性分子、細(xì)胞及其表面受體以及acorresponding author e-mail: zhang bohengzs-hospital, sh. cn120復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版2010年1月，37（vegf）以及腫瘤介導(dǎo)的血管生成。硏究顯示，乳鐵蛋白可呈劑量依賴性抑制成纖維細(xì)胞生 長(zhǎng)因子（如bfgf和vegf誘導(dǎo)的小鼠內(nèi)皮kop2 . 16細(xì)胞的 增殖；其機(jī)制可能是：鈍化循環(huán)中的血管生成分子；封閉內(nèi) 皮細(xì)胞表面捕獲生

8、物活性物質(zhì)的肝素樣分子（當(dāng)乳鐵蛋白結(jié)合 bfgf和vegf或細(xì)胞表面捕獲bfgf和vegf的肝索樣分子后, 便可抑制bfgf和vegf誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。此外，乳鐵 蛋白還可抑制體外小鼠內(nèi)皮kop2. 16細(xì)胞形成管樣結(jié)構(gòu)。另外,乳鐵蛋白也可通過誘導(dǎo)抗血管生成性細(xì)胞因子（如 白介素18、干擾索丫的產(chǎn)生，以及抑制促血管生成性細(xì)胞 因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗血管生成的作用。調(diào)控致癌物代謝酶以及清除鐵乳鐵蛋白具有對(duì)抗 化學(xué)致癌劑所誘導(dǎo)的許多器管（包括食管、月市、舌、膀胱、肝、 結(jié)腸等）腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)。當(dāng)乳鐵蛋白與致癌劑同時(shí)使用時(shí),可作為阻斷劑發(fā)揮作 用，乳鐵蛋白通過抑制i相酶（如細(xì)胞色素p450 1a2

9、）和/或 增強(qiáng)阻礙ii相酶（如谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶等）的活性，而滅少一 些致癌劑的活化及其誘導(dǎo)的基因毒性，并促進(jìn)致癌劑的解毒及 排泄。乳鐵蛋白還可在始發(fā)后階段使用，作為抑制劑而發(fā)揮作 用。硏究發(fā)現(xiàn)，始發(fā)后階段予以2%或0. 2%的乳鐵蛋白飲食 可抑制結(jié)腸、食管.肺、膀胱和舌腫瘤的發(fā)生并減少腫瘤的多樣 性。此外，乳鐵蛋白還可通過消除環(huán)境中的鐵離子而減少氧 化誘導(dǎo)的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 乳鐵蛋白對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)具有 雙重性作用,但其對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)則是抑制而非刺激。乳鐵 蛋白在許多腫描細(xì)胞系及實(shí)驗(yàn)性腫瘤中下調(diào)或缺失，提示乳鐵 蛋白可調(diào)控細(xì)胞的增殖，具有直接抑制腫痛細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。 如人宮頸內(nèi)膜的致

10、瘤性轉(zhuǎn)化與乳鐵蛋白表達(dá)的下調(diào)有關(guān)，并伴 隨蓍明顯的細(xì)胞增殖。同樣，rado等發(fā)現(xiàn)一些早幼粒性白血病 和原始粒細(xì)胞性白血病的細(xì)胞株沒有產(chǎn)生乳鐵蛋白信使核糖核 酸（mrna）的能力，推測(cè)中性粒細(xì)胞中乳鐵蛋白的缺乏是一些 白血病患者白細(xì)胞異常增生的重要原因。此外，乳鐵蛋白還能 通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化而抑制其生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。乳鐵蛋白也可通過影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，阻斷細(xì)胞周 期進(jìn)程而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。硏究顯示，乳鐵蛋白可阻礙體 外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞由脫氧核糖核酸（dma）合成前期（g1期） 向dna合成期（s期）轉(zhuǎn)化，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用這 主要是因?yàn)槿殍F蛋白能改變細(xì)胞周期中一些重要調(diào)節(jié)蛋白 的表達(dá)水平

11、或活性，如依賴細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶抑制劑 （ckis）p21和p27以及g1/s轉(zhuǎn)化點(diǎn)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子一一視網(wǎng) 膜母細(xì)胞瘤（rb）蛋白等，而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯。在乳腺上皮癌細(xì)胞中，乳鐵蛋白可通過p53非依賴性機(jī) 制增加p21蛋白的水平而抑制細(xì)胞由g1期向s期轉(zhuǎn)變；而在 頭頸那腫癇細(xì)胞中,乳鐵蛋白可通過akt/p27/cycline/ rb的 途徑以及p19/ cydindl的途徑而誘導(dǎo)細(xì)胞go/ g1期生 長(zhǎng)停止誘導(dǎo)凋亡腫瘤的發(fā)生主要是由于控制細(xì)胞增殖、分化 及凋亡的通路失衡而造成的，lee等報(bào)道乳鐵蛋白可呈劑量時(shí)間依賴性方式，通過jnk/bcl-2途徑導(dǎo)致半胱氨酸蛋白酶（caspase ）

12、9和 呻加 活化，多聚腺苜二磷酸核糖酶（parp）裂解，從而誘導(dǎo)p53 缺陷的jurkatt淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡此外.在氧化偶氮甲烷（aom）誘導(dǎo)的結(jié)腸腫瘤模型中， 乳鐵蛋白還可增加結(jié)腸黏膠fas mrna和fas蛋白的表達(dá)水平而活化caspase*8和caspase-3 ,同時(shí)上調(diào)凋亡相關(guān)基因bid和bax的表達(dá)而誘導(dǎo)凋亡其他 乳鐵蛋白對(duì)某些腫瘤細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒作用。硏究顯示，乳鐵蛋白可通過活化腫瘤細(xì)胞的胞內(nèi)酶，造成 胞膜水解而導(dǎo)致口腔鱗癌細(xì)胞（oscc）死亡此外，kanyshkova等發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白的異構(gòu)體具有dna 酶、rna酶、三磷酸腺苜（atp）酶、磷酸酶和淀粉酶的活性； 體內(nèi)硏究認(rèn)為

13、，乳鐵蛋白異構(gòu)體所具有的醜活性具有細(xì)胞毒性 和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡的作用。乳鐵蛋白抗腫痼作用的優(yōu)勢(shì) 乳鐵蛋白經(jīng)美國(guó)食品藥品 管理局（fda）證實(shí)認(rèn)為是安全的。在迄今所有的各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 及臨床試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白相關(guān)性嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。 因此，乳鐵蛋白是一種極具吸引力的抗腫瘤笏紉乳鐵蛋白具有維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作甩 在荷瘤動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中, 經(jīng)乳鐵蛋白喂養(yǎng)可改善其生活質(zhì)量，乳鐵蛋白與化療藥聯(lián)合使 用還可減少后者的用量，降低化療藥的肝腎毒性，同時(shí)增強(qiáng)機(jī) 體對(duì)藥物的敏感性，并減少耐藥的發(fā)生，另有硏究發(fā)現(xiàn)，鐵飽和型乳鐵蛋白可增強(qiáng)化療藥的療效； 而且，在腫瘤消失后停用乳鐵蛋白，未觀察到腫瘤重新生長(zhǎng)， 此外

14、，鐵飽和型乳鐵蛋白還可恢復(fù)因接受化療的而受損的血液 系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的功能。間樣，經(jīng)環(huán)磷酰胺及甲氨喋吟 誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠，經(jīng)口服乳鐵蛋白治療后，也可加速淋巴 細(xì)胞、髄細(xì)胞的生成以及體液免疫的重建。結(jié)語(yǔ)乳鐵蛋白可通過多種途徑發(fā)揮抗腫描作用，達(dá)到預(yù)防和 治療腫瘤的目的.乳鐵蛋白既能作為抗腫瘤藥，用于多種腫瘤 （如消化道腫瘤、頭頸部腫瘤等）的治療：也能作為免疫調(diào)節(jié) 劑.應(yīng)用于腫痛的輔助治療。雖然有許多體內(nèi)、外研究都證實(shí)了乳鐵蛋白的確具有抗 腫瘤活性，但也有一些硏究認(rèn)為乳鐵蛋白對(duì)于某些腫瘤的發(fā)生 無明顯抑制作用有時(shí)甚至有促癌傾向、而且體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，乳 鐵蛋白不易達(dá)到靶位，無法快速發(fā)揮藥理作用等，因此，對(duì)于 乳鐵蛋白的抗腫瘤機(jī)制及其臨床應(yīng)用尚需進(jìn)一步的研究。參考文獻(xiàn)1 3 farnaud s evans rw. 1-actofenina multi