GIST輔助治療

1、伊馬替尼輔助治療伊馬替尼輔助治療GIST更新更新諾華制藥（中國）腫瘤事業(yè)部諾華制藥（中國）腫瘤事業(yè)部張曉麗張曉麗1346-673-9906中國食品及藥品監(jiān)督管理局：2010年5月批準(zhǔn)格列衛(wèi)用于具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GIST術(shù)后輔助治療ACOSOG Z9001研究設(shè)計(jì)1,21. American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee. /studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.2. DeMatteo et al. Lancet. 2009;

2、373:1097-1104.伊馬替尼（伊馬替尼（400或或800 mg/d）隨訪隨訪OS安慰劑安慰劑（治療（治療1年）年）伊馬替尼伊馬替尼（400 mg/d，治療治療1年）年）疾病復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)R0切除后原發(fā)性切除后原發(fā)性GIST患者患者 (N=713)GIST 3cm注冊(cè)之前注冊(cè)之前14-70天天內(nèi)進(jìn)行手術(shù)內(nèi)進(jìn)行手術(shù)KIT-陽性陽性GIST未接受過伊馬替未接受過伊馬替尼治療尼治療既往未接受過輔既往未接受過輔助治療助治療疾病復(fù)發(fā)疾病復(fù)發(fā)主要終點(diǎn)：原發(fā)GIST切除后患者的RFS次要終點(diǎn)：OS、安全性患者特征參數(shù)參數(shù)安慰劑安慰劑（n=354）伊馬替尼伊馬替尼（n=359）中位年齡（范圍）58（189

3、1）59（1888）性別，n（%） 女163（46.0%）189（52.6%） 男191（54.0%）170（47.4%）體能狀態(tài)評(píng)分，n（%） 0265（74.9%）281（78.3%） 181（22.9%）74（20.6%） 28（2.3%）4（1.1%）自切除至隨機(jī)化分配的中位時(shí)間（天，范圍）59（1596）57（2074）DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.患者特征（續(xù)） 參數(shù)參數(shù)安慰劑安慰劑（n=354）伊馬替尼伊馬替尼（n=359）腫瘤大小，n（%） 36cm149（42.1%）143（39.8%） 610cm119（33.6

4、%）123（34.3%）10cm86（24.3%）93（25.9%）切除范圍，n（%） R0330（93.2%）325（90.5%）R123（6.5%）34（9.5%）未知 1（0.3%）0（0.0%）原發(fā)腫瘤部位，n（%）胃235（66.4%）209（58.2%）小腸102（28.8%）125（34.8%）直腸5（1.4%）5（1.4%）其它12（3.4%）18（5.0%）未知0（0.0%）2（0.6%）R0，顯微鏡下邊緣陰性；R1，顯微鏡下邊緣陽性。DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.中位隨訪時(shí)間：中位隨訪時(shí)間：19.719.7個(gè)月個(gè)

5、月1 1年年RFSRFS（95% CI95% CI）：）： 伊馬替尼：伊馬替尼：98%98%（9610096100）安慰劑：安慰劑：83%83%（78887888）HR = 0.35HR = 0.35（0.220.530.220.53）P P0.00010.0001事件發(fā)生率：事件發(fā)生率：伊馬替尼：伊馬替尼：8.4%8.4%（3030） 安慰劑：安慰劑：19.8%19.8%（7070）ACOSOG Z9001研究:顯著提高無復(fù)發(fā)生存率DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373

6、:1097-1104.ACOSOG Z9001研究：不同腫瘤大小的RFSn結(jié)果顯示，對(duì)于不同腫瘤大小的患者，與安慰劑相比，伊馬替尼輔助治療均能顯著延長RFS（p值均0.05）n2年時(shí)，腫瘤直徑10cm患者從伊馬替尼治療中獲得的生存獲益最大。ACOSOG Z9001研究：總生存n伊馬替尼輔助治療組和安慰劑組之間的OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異n安慰劑組的進(jìn)展后的交叉是導(dǎo)致安慰劑組患者生存明顯延長的原因。n更長期的隨訪可能顯示更長的OS不良事件不良事件安慰劑安慰劑（n=345）伊馬替尼伊馬替尼（n=337）3級(jí)級(jí)4級(jí)級(jí)3級(jí)級(jí)4級(jí)級(jí) 中性粒細(xì)胞減少3（1%）1（1%）7（2%）5（1%） 乏力4（1%）05（1%

7、）2（1%） 皮炎0011（3%）0 腹痛6（1%）012（3%）0 惡心4（1%）08（2%）0 嘔吐2（1%）08（2%）0 腹瀉5（1%）010（2%）0 ALT007（2%）2（1%） AST004（1%）3（1%） 水腫1（1%）07（2%）0 高血糖7（2%）02（1%）0 低鉀血癥3（1%）04（1%）0 暈厥004（1%）0 呼吸困難2（1%）04（1%）0ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶。ACOSOG Z9001研究：安全性/耐受性總結(jié)：Z9001研究 1年伊馬替尼組的無復(fù)發(fā)生存率為98%，明顯高于安慰劑組的83%(p0.0001)； 1年輔助治療明顯減少患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)

8、達(dá)65%（HR=0.35 p10cm size 3 and 6cm and 3 and 10 cm,P=0.00016 and 3 and 6 and 10cm組伊馬替尼治療伊馬替尼治療12個(gè)月個(gè)月一項(xiàng)開放性一項(xiàng)開放性III期研究期研究伊馬替尼治療伊馬替尼治療36個(gè)月個(gè)月隨訪隨訪隨訪隨訪隨機(jī)化分配隨機(jī)化分配 1:1分層： 1）R0切除，無腫瘤破裂 2）R1切除或腫瘤破裂Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.N=400SSGXVIII研究設(shè)計(jì)HPF = 高倍顯微鏡下的一個(gè)視野。1. Joensuu H et al

9、. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65 . 目的目的1主要研究終點(diǎn)nRFS次要研究終點(diǎn)n總生存（OS）nGIST-特異性生存n治療安全性治療治療1n伊馬替尼n400mg/d（12 vs 36個(gè)月）關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)1n組織學(xué)檢查證實(shí)為GIST，KIT-陽性n高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（根據(jù)修訂后的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)）2-腫瘤大小10cm或 -腫瘤有絲分裂數(shù)10/50HPF或-腫瘤大小5cm且有絲分裂數(shù)5/50HPF或 -腫瘤自發(fā)性或手術(shù)時(shí)破裂SSGXVIII研究：

10、目的、治療*3例患者因撤銷知情同意書而被排除。分類分類 12個(gè)月個(gè)月 36個(gè)月個(gè)月 No.（%） No.（%）隨機(jī)化（隨機(jī)化（2004年年2月月2009年年9月）月） 200 200ITT人群包括人群包括* 199 198 - 病理學(xué)審查無GIST 5（3） 10（5） - 入選時(shí)GIST轉(zhuǎn)移 13（7） 11（6）療效分析人群療效分析人群 181 177安全性分析人群（安全性分析人群（SP） 194 198 - 數(shù)據(jù)截止時(shí)仍接受治療的患者（2010年12月31日） 0（0） 19（10）中斷治療（SP） 29（15） 63（32） - 治療時(shí)GIST復(fù)發(fā) 4（2） 12（6) - 不良事件

11、15（8） 27（14） - 其他原因 10（5） 24（12）Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.患者一般情況特征特征 12個(gè)月（個(gè)月（N=199） 36個(gè)月（個(gè)月（N=198）中位年齡（范圍），歲 62（2384） 60（2281）男，% 52 49ECOG體能狀態(tài)評(píng)分0分，% 85 86胃原發(fā)腫瘤，% 49 53中位腫瘤大?。ǚ秶?，cm 9（235） 10（240）中位有絲分裂數(shù)，/50HPF 10（0-25） 8（0-165）腫瘤破裂，%18 22GIST基因突變位點(diǎn) ，%*KIT外顯子9 6 7K

12、IT外顯子11 69 71KIT外顯子13 2 1PDGFRA（PDGFRA D842V）13（10） 12（8）野生型10 8患者基線特征*397例腫瘤中366例可評(píng)估（92%）Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)（n=397）伊馬替尼治療36個(gè)月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊馬替尼治療12個(gè)月 199 177 137 88 49 27 10 0（年）60.1%47.9% 86.6%65.6%36個(gè)月12個(gè)月HR，0.46（95% CI 0.320.65）P0.00010

13、1234567020406080100百分比主要終點(diǎn)：無復(fù)發(fā)生存Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)（n=397）伊馬替尼治療36個(gè)月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊馬替尼治療12個(gè)月 199 188 176 140 87 46 20 0 HR，0.45（95% CI, 0.22-0.89）P =0.01996.3%92.0%94.0%81.7%36個(gè)月12個(gè)月01234567020406080100年Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011

14、;29(suppl). Abstract LBA1.百分比次要終點(diǎn)：總生存情況伊馬替尼3年和1年治療的安全性分類12個(gè)月（n=194）No.（%）36個(gè)月（n=198）No.（%）P任何不良事件192（99）198（100）0.243/4級(jí)事件39（20）65（33）0.006心臟事件8（4）4（2）0.26第二腫瘤14（7）13（7）0.84死亡，可能與伊馬替尼相關(guān)1*（1）0（0）0.49中斷伊馬替尼治療，無GIST復(fù)發(fā)25（13）51（26）0.001*肺損傷。Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.最常見

15、不良反應(yīng)不良事件任何級(jí)別P3/4級(jí) P12個(gè)月% 36個(gè)月%12個(gè)月% 36個(gè)月%貧血72800.08111.00眶周水腫59740.002111.00LDH升高*43600.00100-乏力48481.00110.62惡心45510.23210.37腹瀉44540.044120.37白細(xì)胞減少35470.014230.75肌痙攣31490.001111.00*LDH，乳酸脫氫酶。Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.總 結(jié)n與伊馬替尼輔助治療1年相比，伊馬替尼治療3年可改善患者的無復(fù)發(fā)生存 總生存n伊馬替尼輔助治療耐受性相對(duì)較好；嚴(yán)重不良事件少見n對(duì)于高危患者，伊馬替尼3年輔助治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.p根據(jù)ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究結(jié)果，目前推薦伊馬替尼輔助治療劑量為400mg/dp治療時(shí)限：對(duì)于中?；颊撸瑧?yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年p高?；颊撸狠o助治療時(shí)間3年 ASCOGZ9000與Z9001研究中患者接受伊馬替尼輔助治療1年停藥后，GIST