流行病學(xué)課件第十三章　循征醫(yī)學(xué)與Meta分析

1、流行病學(xué)課件第十三章循征醫(yī)學(xué)與流行病學(xué)課件第十三章循征醫(yī)學(xué)與MetaMeta分析分析劉繼永v循征醫(yī)學(xué)循征醫(yī)學(xué) （Evidence-based medicine） （EBM） 二十世紀(jì)八十年代興起對療效的評價應(yīng)二十世紀(jì)八十年代興起對療效的評價應(yīng)更加重視與臨床有關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)，憑直覺、更加重視與臨床有關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)，憑直覺、經(jīng)驗和病理生理推論并不一定可靠，臨床研經(jīng)驗和病理生理推論并不一定可靠，臨床研究研究結(jié)果特別是大樣本隨機(jī)對照的結(jié)果是究研究結(jié)果特別是大樣本隨機(jī)對照的結(jié)果是處理病人更為可靠的證據(jù)。處理病人更為可靠的證據(jù)。流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永 概概 述述循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué) 是是20世紀(jì)世紀(jì)90年代

2、以來醫(yī)學(xué)界最炙手可熱的年代以來醫(yī)學(xué)界最炙手可熱的話題。媒體稱之為一項震蕩世界的構(gòu)想，一場話題。媒體稱之為一項震蕩世界的構(gòu)想，一場發(fā)生在醫(yī)學(xué)實踐里的革命。發(fā)生在醫(yī)學(xué)實踐里的革命。 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永 從流行病學(xué)到循證醫(yī)學(xué)從流行病學(xué)到循證醫(yī)學(xué)一、早期流行病學(xué)探索一、早期流行病學(xué)探索1 1、流行病學(xué)產(chǎn)生和發(fā)展的背景、流行病學(xué)產(chǎn)生和發(fā)展的背景 2020世紀(jì)前，傳染病為主；鼠疫、天花、霍亂；世紀(jì)前，傳染病為主；鼠疫、天花、霍亂； 2020世紀(jì)以來，慢性非傳染性疾?。喊┌Y、心腦血管病、糖尿?。皇兰o(jì)以來，慢性非傳染性疾?。喊┌Y、心腦血管病、糖尿?。? 2、早期流行病學(xué)的特征、早期流行病學(xué)的特征3

3、3、早期流行病學(xué)的局限性、早期流行病學(xué)的局限性劉繼永二、現(xiàn)代流行病學(xué)的蓬勃發(fā)展二、現(xiàn)代流行病學(xué)的蓬勃發(fā)展1 1、現(xiàn)代流行病學(xué)的開端、現(xiàn)代流行病學(xué)的開端 病例對照研究、前瞻性研究、隨機(jī)對照實驗病例對照研究、前瞻性研究、隨機(jī)對照實驗2 2、現(xiàn)代流行病學(xué)的成熟、現(xiàn)代流行病學(xué)的成熟 2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代，以病因研究為主體的流行病學(xué)已趨于成熟；年代，以病因研究為主體的流行病學(xué)已趨于成熟；RothmanRothman的的現(xiàn)代流行病學(xué)現(xiàn)代流行病學(xué)； 3 3、觀察性因果關(guān)系研究的局限性、觀察性因果關(guān)系研究的局限性 致命缺陷：很容易受混雜和偏倚的影響！使結(jié)果偏致命缺陷：很容易受混雜和偏倚的影響！使結(jié)果偏

4、離真實，得出錯誤結(jié)論。離真實，得出錯誤結(jié)論。劉繼永三、臨床流行病學(xué)的異軍突起三、臨床流行病學(xué)的異軍突起v隨機(jī)對照臨床試驗v總結(jié)隨機(jī)對照試驗的研究結(jié)果v 表表 流行病學(xué)研究方法及其主要應(yīng)用領(lǐng)域流行病學(xué)研究方法及其主要應(yīng)用領(lǐng)域研究方法研究方法主要應(yīng)用領(lǐng)域主要應(yīng)用領(lǐng)域隨機(jī)對照試驗隨機(jī)對照試驗干預(yù)、篩查、診斷和管理革新的效果，副作用干預(yù)、篩查、診斷和管理革新的效果，副作用前瞻性研究前瞻性研究病因、副作用、疾病預(yù)后和轉(zhuǎn)歸、診斷、疾病的機(jī)理病因、副作用、疾病預(yù)后和轉(zhuǎn)歸、診斷、疾病的機(jī)理病例對照研究病例對照研究病因、副作用、診斷病因、副作用、診斷現(xiàn)況調(diào)查現(xiàn)況調(diào)查衛(wèi)生服務(wù)需求、診斷、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量等方面的評

5、估衛(wèi)生服務(wù)需求、診斷、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量等方面的評估系統(tǒng)綜述系統(tǒng)綜述各種研究結(jié)果的總結(jié)和整理各種研究結(jié)果的總結(jié)和整理劉繼永四、循證醫(yī)學(xué)的誕生四、循證醫(yī)學(xué)的誕生v 1992年，美國醫(yī)學(xué)會雜志年，美國醫(yī)學(xué)會雜志JAMA刊登了加刊登了加拿大拿大McMaster大學(xué)大學(xué)Gordon Guyatt領(lǐng)導(dǎo)的循領(lǐng)導(dǎo)的循證醫(yī)學(xué)工作組一篇題為證醫(yī)學(xué)工作組一篇題為循證醫(yī)學(xué)：醫(yī)學(xué)實循證醫(yī)學(xué)：醫(yī)學(xué)實踐教學(xué)新模式踐教學(xué)新模式的文章，的文章，“循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)”一詞一詞第一次在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中出現(xiàn)。第一次在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中出現(xiàn)。v 隨后，隨后，JAMA又刊登了該工作組又刊登了該工作組“解讀醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)指南解讀醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)指南”的的33篇系列文章

6、。篇系列文章。劉繼永v 循征醫(yī)學(xué)概念循征醫(yī)學(xué)概念v v 首任牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心主任首任牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心主任David Sackett教授和牛教授和牛津大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)研究院創(chuàng)院院長津大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)研究院創(chuàng)院院長Muir Gray爵士于爵士于1996年給年給予解釋：予解釋：v “循證醫(yī)學(xué)是有意識地、明確地、審慎地利用現(xiàn)有最好循證醫(yī)學(xué)是有意識地、明確地、審慎地利用現(xiàn)有最好的證據(jù)制定關(guān)于病人的診治方案。實施循證醫(yī)學(xué)意味著醫(yī)生的證據(jù)制定關(guān)于病人的診治方案。實施循證醫(yī)學(xué)意味著醫(yī)生要參酌最好的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗和病人的意見。要參酌最好的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗和病人的意見?！笔窍到y(tǒng)地搜尋、評價和應(yīng)用當(dāng)前研究成果

7、的醫(yī)是系統(tǒng)地搜尋、評價和應(yīng)用當(dāng)前研究成果的醫(yī)學(xué)方法，并以此作為臨床決策的依據(jù)。學(xué)方法，并以此作為臨床決策的依據(jù)。v 是一門遵循科學(xué)依據(jù)的醫(yī)學(xué)，是一門遵循科學(xué)依據(jù)的醫(yī)學(xué)，核心核心是醫(yī)療決策是醫(yī)療決策應(yīng)在當(dāng)前最佳臨床研究依據(jù)的基礎(chǔ)上形成。應(yīng)在當(dāng)前最佳臨床研究依據(jù)的基礎(chǔ)上形成。劉繼永隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)綜述隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)綜述隨機(jī)對照試驗隨機(jī)對照試驗非隨機(jī)對照試驗非隨機(jī)對照試驗無病例對照系列無病例對照系列個人經(jīng)驗和觀點(diǎn)個人經(jīng)驗和觀點(diǎn)高質(zhì)量高質(zhì)量低質(zhì)量低質(zhì)量方法學(xué)質(zhì)量低到高方法學(xué)質(zhì)量低到高圖圖20-1 關(guān)于干預(yù)效果研究的質(zhì)量分級關(guān)于干預(yù)效果研究的質(zhì)量分級劉繼永價值取向價值取向研究證據(jù)研究證據(jù)決策者的知

8、識和經(jīng)驗決策者的知識和經(jīng)驗醫(yī)療條件醫(yī)療條件圖圖20-2 影響循證決策的因素及其相互關(guān)系影響循證決策的因素及其相互關(guān)系流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永臨床經(jīng)驗臨床經(jīng)驗病人價值病人價值最佳證據(jù)最佳證據(jù)圖圖20-3 循證臨床決策模型循證臨床決策模型劉繼永三、循證醫(yī)學(xué)實踐的步驟三、循證醫(yī)學(xué)實踐的步驟v1 1、提出須解決的臨床問題（診斷、治療、預(yù)防、提出須解決的臨床問題（診斷、治療、預(yù)防、轉(zhuǎn)歸、病因、副作用、服務(wù)質(zhì)量和效益轉(zhuǎn)歸、病因、副作用、服務(wù)質(zhì)量和效益）；）；v2 2、檢索和收集最好（、檢索和收集最好（質(zhì)量的高低排列見圖質(zhì)量的高低排列見圖20-120-1）的相關(guān)證據(jù)；的相關(guān)證據(jù)；v3 3、評估文獻(xiàn)的方法

9、學(xué)質(zhì)量、效果大小和結(jié)論的外、評估文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量、效果大小和結(jié)論的外推性；推性；v4 4、綜合證據(jù)和其他相關(guān)因素，制訂病人的處理方、綜合證據(jù)和其他相關(guān)因素，制訂病人的處理方案；案；v5 5、評價、評價1414項的效果和效率，不斷改進(jìn)。項的效果和效率，不斷改進(jìn)。劉繼永vI ： 按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對照試驗（）所作的系統(tǒng)評價靠的隨機(jī)對照試驗（）所作的系統(tǒng)評價（systematic review,SR）或）或eta分析。分析。vII ： 至少一個設(shè)計嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗至少一個設(shè)計嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(RCT)vIII-1： RCT研究（交叉設(shè)

10、計或其他方法）研究（交叉設(shè)計或其他方法）vIII-2 : 具有同時期對照的隊列研究、病例對照研具有同時期對照的隊列研究、病例對照研 究，有對照組的時間序列研究究，有對照組的時間序列研究vIII-3 : 具有歷史對照比較研究具有歷史對照比較研究vIV ：病例系列研究：病例系列研究可可靠靠性性降降低低劉繼永循征醫(yī)學(xué)的臨床實踐循征醫(yī)學(xué)的臨床實踐指醫(yī)生在確定診療方法時，應(yīng)將個人的指醫(yī)生在確定診療方法時，應(yīng)將個人的臨床專業(yè)知識與當(dāng)前可獲得的最佳系統(tǒng)臨床臨床專業(yè)知識與當(dāng)前可獲得的最佳系統(tǒng)臨床研究依據(jù)有機(jī)地結(jié)合起來，即以臨床專業(yè)知研究依據(jù)有機(jī)地結(jié)合起來，即以臨床專業(yè)知識來確定研究依據(jù)是否適用于面對的具體病識

11、來確定研究依據(jù)是否適用于面對的具體病人，兩者缺一均不成為循征醫(yī)學(xué)。人，兩者缺一均不成為循征醫(yī)學(xué)。劉繼永循征醫(yī)學(xué)研究過程及其意義循征醫(yī)學(xué)研究過程及其意義提出疑問提出疑問檢索相關(guān)檢索相關(guān)文獻(xiàn)資料文獻(xiàn)資料定量合成定量合成統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析系統(tǒng)評價系統(tǒng)評價促進(jìn)推廣有效治療方法，棄除促進(jìn)推廣有效治療方法，棄除無效甚至有害方法無效甚至有害方法劉繼永循征醫(yī)學(xué)的應(yīng)用循征醫(yī)學(xué)的應(yīng)用v藥物研究系統(tǒng)評價研究對象了解藥物研究趨勢，確定開發(fā)方向使臨床醫(yī)師用藥科學(xué)化v政府決策v臨床實踐v循征醫(yī)學(xué)管理醫(yī)療Managed care：對同類病人的治療方法進(jìn)行規(guī)范化的管理。v衛(wèi)生技術(shù)評價流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永循證宏觀醫(yī)療衛(wèi)生

12、決策循證宏觀醫(yī)療衛(wèi)生決策 Muir Gray循證醫(yī)療衛(wèi)生決策理論與實踐循證醫(yī)療衛(wèi)生決策理論與實踐一、循證宏觀醫(yī)療衛(wèi)生決策的必要性一、循證宏觀醫(yī)療衛(wèi)生決策的必要性1、減低服務(wù)成本，提高工作效率、減低服務(wù)成本，提高工作效率2、21世紀(jì)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)管理總原則：以最低的成本，最高的世紀(jì)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)管理總原則：以最低的成本，最高的工作效率，做應(yīng)該做的事。工作效率，做應(yīng)該做的事。3、循證醫(yī)學(xué)是一個推動醫(yī)學(xué)研究結(jié)果轉(zhuǎn)換成新的健康價值的、循證醫(yī)學(xué)是一個推動醫(yī)學(xué)研究結(jié)果轉(zhuǎn)換成新的健康價值的運(yùn)動。運(yùn)動。流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永二、循證宏觀醫(yī)療衛(wèi)生決策的概念和范疇二、循證宏觀醫(yī)療衛(wèi)生決策的概念和范疇 循證宏觀醫(yī)

13、療衛(wèi)生決策是遵循現(xiàn)有最好的證循證宏觀醫(yī)療衛(wèi)生決策是遵循現(xiàn)有最好的證據(jù)制訂關(guān)于一組病人、一個醫(yī)院、一個社區(qū)或一據(jù)制訂關(guān)于一組病人、一個醫(yī)院、一個社區(qū)或一個國家的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)管理、公共衛(wèi)生措施和宏個國家的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)管理、公共衛(wèi)生措施和宏觀醫(yī)療衛(wèi)生政策的決策模式。觀醫(yī)療衛(wèi)生政策的決策模式。流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永三、營造循證醫(yī)學(xué)的大環(huán)境三、營造循證醫(yī)學(xué)的大環(huán)境 1、促進(jìn)決策需要的證據(jù)的產(chǎn)生、促進(jìn)決策需要的證據(jù)的產(chǎn)生 2、促進(jìn)證據(jù)的收集、整理和傳播、促進(jìn)證據(jù)的收集、整理和傳播 3、營造遵循證據(jù)實施醫(yī)學(xué)實踐文化、營造遵循證據(jù)實施醫(yī)學(xué)實踐文化 4、制定推行和監(jiān)督循證實踐的機(jī)制、制定推行和監(jiān)督循證實踐

14、的機(jī)制 表表3 循證醫(yī)學(xué)需要的大環(huán)境循證醫(yī)學(xué)需要的大環(huán)境流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永 實施循證醫(yī)學(xué)的困難及出路實施循證醫(yī)學(xué)的困難及出路一、收集、總結(jié)、傳播和正確利用研究證據(jù)的困難一、收集、總結(jié)、傳播和正確利用研究證據(jù)的困難 文獻(xiàn)檢索！文獻(xiàn)檢索！是從大量的文獻(xiàn)集合中查找出符合特定需要的相關(guān)文是從大量的文獻(xiàn)集合中查找出符合特定需要的相關(guān)文獻(xiàn)的獻(xiàn)的 過程。過程。 1、查全率、查全率 (Recall Ratio) 2、 查準(zhǔn)率查準(zhǔn)率 (Precision Ratio)(在通常的檢索過程中，查全率在在通常的檢索過程中，查全率在60-79%，查準(zhǔn)率在，查準(zhǔn)率在40-50%，檢索

15、效果較好。，檢索效果較好。)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永 常用的文摘索引型數(shù)據(jù)庫內(nèi)容及網(wǎng)址常用的文摘索引型數(shù)據(jù)庫內(nèi)容及網(wǎng)址MEDLINE / /entrez/query.fegiPubMed / / PubMed/中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc） / / Library of Medicine 美國國立醫(yī)學(xué)圖書館。）美國國立醫(yī)學(xué)圖書館。）流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永劉繼永流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永二、世界考科藍(lán)協(xié)作：總結(jié)和傳播醫(yī)學(xué)證據(jù)的工程二、世界考科

16、藍(lán)協(xié)作：總結(jié)和傳播醫(yī)學(xué)證據(jù)的工程1、1992年，年，Iain Chalmers 在牛津成立了一個機(jī)構(gòu)在牛津成立了一個機(jī)構(gòu)Cochrane Center.2、1993年世界考科藍(lán)協(xié)作（年世界考科藍(lán)協(xié)作（World Cochrane Collaboration）宣布成立。宣布成立。（其中的（其中的Cochrane 譯成考科藍(lán)：世界考科藍(lán)協(xié)作為世界描譯成考科藍(lán)：世界考科藍(lán)協(xié)作為世界描繪了一幅考證醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的藍(lán)圖。）繪了一幅考證醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的藍(lán)圖。）3、目前全世界有、目前全世界有15個國家級考科藍(lán)中心。個國家級考科藍(lán)中心。4、考科藍(lán)協(xié)作提供、考科藍(lán)協(xié)作提供 的主要是整合證據(jù)。的主要是整合證據(jù)。劉繼永

17、劉繼永流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永三、中國發(fā)展循證醫(yī)學(xué)的特殊性三、中國發(fā)展循證醫(yī)學(xué)的特殊性Problems:1、絕大多數(shù)的臨床試驗是在非華人群體中完成的，其結(jié)果、絕大多數(shù)的臨床試驗是在非華人群體中完成的，其結(jié)果能否直接搬到中國來用？能否直接搬到中國來用？2、中國大多數(shù)臨床醫(yī)生檢索、評估和利用證據(jù)的意識和能、中國大多數(shù)臨床醫(yī)生檢索、評估和利用證據(jù)的意識和能力處于較低水平；力處于較低水平；3、絕大多數(shù)重要的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)是用英文發(fā)表的；、絕大多數(shù)重要的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)是用英文發(fā)表的；4、計算機(jī)和互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展的總體水平較低且十分不平衡；、計算機(jī)和互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展的總體水平較低且十分不平衡；5、國家和地區(qū)現(xiàn)行的醫(yī)療衛(wèi)生體系

18、在許多方面不具備發(fā)展、國家和地區(qū)現(xiàn)行的醫(yī)療衛(wèi)生體系在許多方面不具備發(fā)展循證醫(yī)學(xué)的條件。循證醫(yī)學(xué)的條件。流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永四、循證醫(yī)學(xué)的局限性四、循證醫(yī)學(xué)的局限性1、不能解決所有與人類健康有關(guān)的問題，如社會、不能解決所有與人類健康有關(guān)的問題，如社會環(huán)境、自然環(huán)境和遺傳因素；環(huán)境、自然環(huán)境和遺傳因素；2、需要花費(fèi)一定資源；、需要花費(fèi)一定資源；3、會遇到障礙，不能達(dá)到預(yù)期的效果；、會遇到障礙，不能達(dá)到預(yù)期的效果；4、不僅是科學(xué)問題，還是一個經(jīng)濟(jì)和倫理問題。、不僅是科學(xué)問題，還是一個經(jīng)濟(jì)和倫理問題。5、目前只有極少數(shù)的證據(jù)證明循證醫(yī)學(xué)的作用。、目前只有極少數(shù)的證據(jù)證明循證醫(yī)學(xué)的作用。流行病與

19、衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永 “在十年之內(nèi)，你們目前作為醫(yī)學(xué)生在十年之內(nèi)，你們目前作為醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)的一半知識都會被證明是錯誤的，學(xué)習(xí)的一半知識都會被證明是錯誤的，而且麻煩的是，沒有老師能夠告訴你們而且麻煩的是，沒有老師能夠告訴你們是哪一半。是哪一半?！?哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長 Dr Sydney Burwell劉繼永五五 誤誤 解解v1、循證醫(yī)學(xué)詆毀臨床經(jīng)驗、循證醫(yī)學(xué)詆毀臨床經(jīng)驗v2、忽略病人的價值取向和選擇、忽略病人的價值取向和選擇v3、把醫(yī)學(xué)的精妙變成簡單的食譜醫(yī)學(xué)、把醫(yī)學(xué)的精妙變成簡單的食譜醫(yī)學(xué)v4、只是一個簡單的消減成本的工具、只是一個簡單的消減成本的工具v5、是一個不切實際的概念

20、、是一個不切實際的概念v6、只限于臨床研究、只限于臨床研究v7、缺乏隨機(jī)試驗的證據(jù)時可能導(dǎo)致臨床治療、缺乏隨機(jī)試驗的證據(jù)時可能導(dǎo)致臨床治療上的猶豫不決上的猶豫不決流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系 劉繼永 循證醫(yī)學(xué)時代流行病學(xué)循證醫(yī)學(xué)時代流行病學(xué) 的地位和作用的地位和作用1 1、流行病學(xué)是產(chǎn)生循證決策所需證據(jù)的研究方法論、流行病學(xué)是產(chǎn)生循證決策所需證據(jù)的研究方法論2 2、流行病學(xué)又是決策者正確理解和利用證據(jù)所需要的、流行病學(xué)又是決策者正確理解和利用證據(jù)所需要的基本知識基本知識劉繼永二、Meta分析 Meta Analysis（一）Meta分析的概念 Meta分析是對已發(fā)表和未發(fā)表的具有相同目的的多個獨(dú)立研究

21、結(jié)果進(jìn)行綜合統(tǒng)計分析和評價，是一種對已有的資料進(jìn)行利用的綜合和評價方法。劉繼永產(chǎn)生：1955年：Beecher發(fā)表的“安慰劑的功效”一文。1971年：Light和Smith提出可以從不同研究結(jié)果匯總原始數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。1976年：英國教育心理學(xué)家Glass首次將這種合并統(tǒng)計量的文獻(xiàn)綜合研究方法稱為“Meta-analysis”，并將Meta一詞從詞義上定義為進(jìn)一步的綜合（more comprehensive）。 Glass對Meta分析的定義為：The statistics analysis of large collection of analysis results from indiv

22、idual studies for the purpose of intergrating the findings。 劉繼永 近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)的興起和發(fā)展，越來越多的臨床流行病學(xué)家和統(tǒng)計學(xué)家不再將Meta分析簡單地局限為一種統(tǒng)計學(xué)方法，而是匯總多個同類研究結(jié)果，并對研究效應(yīng)進(jìn)行定量合并的分析研究過程，包括提出問題、搜集相關(guān)文獻(xiàn)、制定文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)、提取資料信息、統(tǒng)計學(xué)處理、報告結(jié)果等，是一種定量的系統(tǒng)評價（systematic review，SR）。 劉繼永 （二）Meta分析意義及其應(yīng)用 1、意義 （1）在臨床結(jié)果發(fā)生率較低的情況下，為發(fā)現(xiàn)兩種結(jié)果之 間的差別，采用此方法增加統(tǒng)計學(xué)

23、上的把握度，即提 高統(tǒng)計功效； （2）試圖解決或調(diào)和各研究結(jié)果的不一致性或矛盾，定量 綜合評價效應(yīng)大小； （3）發(fā)現(xiàn)某些單個研究未闡明的問題； （4）具有處理大量文獻(xiàn)的能力而不受研究樣本的限制； （5）增加對治療作用大小估計的正確性； （6）估計成本效果分析中的結(jié)果； （7） 確定新的研究問題，并為進(jìn)一步的研究指明方向。劉繼永2、應(yīng)用 近年來，Meta分析在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域雖然受到日益廣泛的重視，但對其應(yīng)用范圍還存在爭議，目前認(rèn)為Meta分析主要適用于隨機(jī)化對照試驗（RCT）結(jié)果的綜合，尤其存在以下指征：（1）需要做一項緊急決定，而又缺乏時間進(jìn)行一項新的試 驗；（2）目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗；

24、（3）有關(guān)藥物和其它治療，特別是副作用評價的研究；（4）研究結(jié)果矛盾時。劉繼永觀察性研究結(jié)果的Meta分析也開展了很多，幾乎占發(fā)表的Meta分析的一半，主要是隊列研究和病例對照研究在病因假設(shè)的檢驗或醫(yī)學(xué)干預(yù)中的應(yīng)用。但由于觀察性研究很難證明排除一切偏倚，也不可能完全完全除去混雜效應(yīng)，如果研究過程中確實存在相同的系統(tǒng)誤差，Meta分析只會加大這些偏倚，產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上的假象。因此觀察性研究資料的Meta分析應(yīng)慎重使用，對Meta分析的結(jié)果亦應(yīng)采取科學(xué)的態(tài)度進(jìn)行解釋，重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)放在檢查研究結(jié)果異質(zhì)性的可能來源上。劉繼永（三）Meta分析的步驟和方法劉繼永目的和任務(wù)文獻(xiàn)搜尋 確立查找方案 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的

25、建立研究質(zhì)量的評價設(shè)計特征的實質(zhì)性總結(jié)研究質(zhì)量的計分組間變異的測量研究特征的記錄文獻(xiàn)類型及發(fā)表年度 研究設(shè)計 處理的類型 對照設(shè)計 樣本量研究結(jié)果的記錄 死亡、主要合并癥、 后果嚴(yán)重的合并癥統(tǒng)計合并方法圖示、一致性檢驗、各項之間系統(tǒng)差異的檢驗、M-H分層技術(shù)、Logistic回歸、方差分析敏感分析（全部研究）Meta分析以前確定的重要變量（如納入及排除標(biāo)準(zhǔn)等）Meta分析當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的變量（如在各項研究之間發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)差異）結(jié)論及建議劉繼永1、擬定研究計劃 Meta分析是對已有的研究結(jié)果的綜合，可以視為證據(jù)的觀察性研究，因此與開展其它研究一樣，首先擬定一個詳細(xì)的課題計劃書。計劃書中應(yīng)闡明本次Meta

26、分析的目的，檢驗假設(shè)，特殊注意的亞組，確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)，提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)等。首先目的應(yīng)當(dāng)簡單明確；其次要根據(jù)研究目的確定文獻(xiàn)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；擬定一個標(biāo)準(zhǔn)的資料摘錄表，從每篇入選的文獻(xiàn)中提取相關(guān)信息。劉繼永2、收集資料資料收集的原則是多途徑、多渠道、最大限度地收集相關(guān)文獻(xiàn)。即使最好的Medline系統(tǒng)進(jìn)行檢索也只能獲得五分之二的相關(guān)文獻(xiàn)。因此，必須同時利用其它途徑廣泛收集資料，如參考文獻(xiàn)的追溯、手工檢索等，特別要注意那些灰色文獻(xiàn)（grey literature），如會議專題論文、未發(fā)表的學(xué)位論文、專著內(nèi)的章節(jié)、制藥工業(yè)的報告等很難檢索到的文獻(xiàn)，請教相關(guān)領(lǐng)域的專家以獲得文獻(xiàn)信息

27、也是一個有效的途徑。此外，通過近年來國外發(fā)展的兩種新途徑也可以獲得相關(guān)文獻(xiàn)。一種是再版雜志；另一種是由醫(yī)師、方法學(xué)家和用戶組成的國際組織（Cochrane Collaboration）建立的隨機(jī)化對照試驗登記系統(tǒng)。（http/www.update-software. com/cochrane-frame.htm）劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永3、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究通過各種途徑，尤其是計算機(jī)檢索查到的文獻(xiàn)可能很多，必須根據(jù)本次研究的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選，挑出合格的研究進(jìn)行Meta分析。例如：對高血壓社區(qū)綜合防治效果進(jìn)行評價的一項Meta分析，研究對 象及入選標(biāo)準(zhǔn)如下：研究對象：自197

28、0年至1997年符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的各國高血壓社區(qū)綜合防治資料。資料選擇標(biāo)準(zhǔn)：（1）是以社區(qū)為基礎(chǔ)的；（2）樣本人群是全人群的；（3）須設(shè)有平行對照或以同期全人群為平行對照；（4）干預(yù)時間4年及以上；（5）措施為多危險因素干預(yù)；（6）結(jié)局指標(biāo)須有高血壓發(fā)（患）病率和（或）心血管病發(fā)病率、死亡率；（7）排除原文為非英文、非中文文章，排除兒童和青少年高血壓試驗研究及二 級預(yù)防試驗研究。劉繼永4、復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估 Meta分析是對原有研究結(jié)果的再分析，因此，Meta分析結(jié)果的真實性與原各研究的質(zhì)量密切相關(guān)，即只有從高質(zhì)量的獨(dú)立研究中才能獲得高質(zhì)量的綜合結(jié)論。復(fù)習(xí)每個研究并進(jìn)行質(zhì)量評估就是不可或缺

29、的步驟之一。 Guyatt1993年提出一種簡便有效的評價一篇論著真實性和用途的方法。 Elwood也擬定5類20條標(biāo)準(zhǔn)來評價一個流行病學(xué)研究確定因果關(guān)聯(lián)的能力。一般來說，至少應(yīng)從以下三方面來評估一個研究的質(zhì)量：（1）方法學(xué)質(zhì)量：研究設(shè)計和實施過程中避免或減小偏倚的程度；（2）精確度：即隨機(jī)誤差的程度；（3）外部真實性：研究結(jié)果外推的程度。劉繼永表1 臨床試驗評價內(nèi)容、研究結(jié)果正確嗎？（1）研究對象是否隨機(jī)分配到治療組和對照組？（2）進(jìn)入實驗的病人對結(jié)論有貢獻(xiàn)嗎？ 隨訪完成情況？ 不依從者仍在原來的組中被分析嗎？（3）使用盲法了嗎？（病人、醫(yī)生、研究者）（4）實驗開始時組間可比嗎？（5）除了干

30、預(yù)方法，對各組的處理相同嗎？劉繼永、結(jié)果是多少？（1）療效是多少？根據(jù)資料性質(zhì)計算療效大小。 計數(shù)資料：設(shè)對照組的率為X，治療組的率為Y，則相對 危險的減少量為XY，相對危險的減少值為： RRR（XY）/X100 計量資料：設(shè)對照組實驗前后某指標(biāo)的改變量X2X1； 實驗組實驗前后某指標(biāo)的改變量為Y2Y1；則絕對改變 量為（Y2Y1）（X2X1）（2）療效的精確度是多少？參考P值大小和95%CI劉繼永、這個結(jié)果對治療自己的病人有幫助嗎？（1）結(jié)果可以用于自己的病人嗎？ （參照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)）（2）所有重要的臨床結(jié)局均被考慮了嗎？（3）治療收益與潛在的危險和費(fèi)用的比較。By Guyatt，1993

31、劉繼永表2 評估因果關(guān)聯(lián)證據(jù)的20個問題A.描述證據(jù) 1、什么是暴露或干預(yù)？ 2、結(jié)局是什么？ 3、研究設(shè)計？ 4、研究人群？ 5、主要結(jié)果有哪些？B.內(nèi)部真實性考慮非因果的解釋 6、結(jié)果受觀察偏倚的影響嗎？ 7、結(jié)果受混雜的影響嗎？ 8、結(jié)果受機(jī)會的影響嗎？劉繼永C.內(nèi)部真實性考慮病因的陽性特征 9、有正確的時間關(guān)系嗎？ 10、關(guān)聯(lián)強(qiáng)嗎？ 11、有劑量反應(yīng)關(guān)系嗎？ 12、普遍性好嗎？ 13、有特異性嗎？D.外部真實性結(jié)果外推 14、研究結(jié)果能夠用到實際人群嗎？ 15、研究結(jié)果能夠用到目標(biāo)人群嗎？ 16、研究結(jié)果能夠用到其它有關(guān)的人群嗎？ 劉繼永 E.研究結(jié)果與其它證據(jù)的比較 17、研究結(jié)果與

32、其它證據(jù)，特別是與那些相似的或檢驗因 果關(guān)系能力更強(qiáng)的設(shè)計所獲的證據(jù)一致嗎？ 18、全部的證據(jù)提示有特異性嗎？ 19、研究結(jié)果可以用生物學(xué)機(jī)制解釋嗎？ 20、如果有一個主要效應(yīng)，它與暴露或結(jié)局分布一致嗎？By Elwood，1998劉繼永5、提取變量，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫每一個研究都按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表，進(jìn)一步使用專用的Meta分析軟件如MetaView或其它軟件如SAS、SPSS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫。需要注意的是：計量資料必須注明單位；比較的兩組除了有均數(shù)還要有標(biāo)準(zhǔn)差；計數(shù)資料也要使用相同的比率來表示。6、計算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小數(shù)據(jù)錄入后可以采用相應(yīng)的公式計算

33、各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小。通常兩組間比較時，連續(xù)性變量用平均差值表示效應(yīng)的大??；兩分變量用率差（rate diffenence）、比值比（OR）、相對危險度（RR）等來表示效應(yīng)的大小。 劉繼永7、異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗（heterogeneity），即統(tǒng)計量的齊性檢驗是Meta分析重要的一環(huán)，目的是檢驗各個獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有一致性。一致性也稱為可合并性，是進(jìn)行Meta分析常涉及到的問題。由于各獨(dú)立研究的設(shè)計不同、進(jìn)行試驗的條件不同、試驗所定義的暴露及測量方法不同，以及協(xié)變量的存在均可能產(chǎn)生異質(zhì)性。異質(zhì)性的出現(xiàn)應(yīng)被看做是件有利的事情，不應(yīng)當(dāng)回避它，因為通過尋找異質(zhì)性的來源有助于發(fā)現(xiàn)問題、提出問題，

34、有利于開展新的研究。因此，在進(jìn)行Meta分析時要特別注意資料的“可合并性”，如果原來各個獨(dú)立研究的結(jié)果缺乏一致性，那么，調(diào)查者必須謹(jǐn)慎從事，效應(yīng)的概括也非常有限。 劉繼永當(dāng)異質(zhì)性作用存在時，是否及怎樣進(jìn)行Meta分析，還存在爭論：一種觀點(diǎn)認(rèn)為剔除結(jié)果方向不一致的研究是不恰當(dāng)?shù)?，?yīng)進(jìn)一步核實資料的可靠性與處理方式，找出異質(zhì)性的來源。另一種觀點(diǎn)是，應(yīng)對各個獨(dú)立研究的質(zhì)量進(jìn)行評價，如果存在嚴(yán)重問題，要剔除低質(zhì)量的研究，否則，將不同研究背景的研究結(jié)果合并不但無意義，反而容易導(dǎo)致錯誤的結(jié)論；如果沒有嚴(yán)重問題，則可按相同變量進(jìn)行分層合并分析或是利用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。劉繼永8、計算合并后綜合效應(yīng)的大

35、小經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，如果各獨(dú)立研究的結(jié)果是同質(zhì)的，可以采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）計算合并后的綜合效應(yīng)；如果各研究的結(jié)果不同質(zhì)，還要計算合并后的統(tǒng)計量，可以采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。劉繼永9、敏感性分析敏感性分析是檢查一定假設(shè)條件下所獲得結(jié)果穩(wěn)定性的方法，其目的是發(fā)現(xiàn)影響Meta分析研究結(jié)果的主要因素，解決不同研究結(jié)果的矛盾性，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因。敏感性分析最常用的方法是分層分析，即按不同研究特征，如不同統(tǒng)計方法、研究方法學(xué)質(zhì)量高低、樣本量大小、是否包括未發(fā)表的研究等，將各獨(dú)立研究分為不同組后，按Mental-Haenszel法進(jìn)

36、行合并分析，再比較各組及其與效應(yīng)間有無顯著性差異。劉繼永10、總結(jié)報告最終，要按論文寫作的格式要求寫出Meta分析的總結(jié)報告?？偨Y(jié)包括三部分：（1）材料與方法：此部分要寫明文獻(xiàn)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、資料來源、統(tǒng)計分析方法等。（2）結(jié)果：此部分一般先要對入選文獻(xiàn)的基本情況加以描述，在進(jìn)行各研究結(jié)果的合并和徹底的敏感性分析?？梢允褂弥庇^的圖示方法表示Meta分析結(jié)果。（3）討論：此部分應(yīng)對Meta分析中可能存在的偏倚進(jìn)行詳細(xì)的討論。在進(jìn)行結(jié)果的解釋時要小心謹(jǐn)慎，不能脫離專業(yè)背景。 Meta分析的報告應(yīng)當(dāng)詳細(xì)闡述結(jié)果的真實性，以幫助臨床醫(yī)生對“療效”作出正確的判斷，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實踐。另一方面，好的Met

37、a分析還應(yīng)詳細(xì)分析研究的異質(zhì)性，為醫(yī)學(xué)研究者提供進(jìn)一步研究的方向。劉繼永（四）Meta分析常用的統(tǒng)計方法 Meta分析常用的統(tǒng)計方法主要涉及兩點(diǎn)：一是對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗；二是根據(jù)檢驗結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對各研究的統(tǒng)計量進(jìn)行加權(quán)合并。 1、模型的選擇統(tǒng)計處理的基本過程是參數(shù)估計和假設(shè)檢驗。 Meta分析的參數(shù)估計就是得到效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計和區(qū)間估計。參數(shù)估計的方法有多種，與方差分析一樣，分析變異的來源對參數(shù)估計時選用何種模型至關(guān)重要。因此，首先應(yīng)對Meta分析效應(yīng)合并時的變異進(jìn)行考察。劉繼永Meta分析效應(yīng)合并時的變異至少來自兩個部分。一是研究內(nèi)變異（inner-study

38、 variation）。納入Meta分析的各個單獨(dú)研究的樣本含量不同，抽樣誤差也不同。一般認(rèn)為樣本含量大的研究，抽樣誤差相對較小，研究的精度較高，效應(yīng)合并時權(quán)重也大。二是各個單獨(dú)研究在研究設(shè)計、研究對象、偏倚控制等諸多方面存在差異，研究質(zhì)量有高有低，這種變異稱之為研究間變異（inter-study variation）。如果研究間變異很小，即認(rèn)為研究間的差別只是抽樣引起，納入Meta分析的各個獨(dú)立研究來自一個相同的總體，各個獨(dú)立研究的效應(yīng)只是效應(yīng)合并值這一總體參數(shù)的估計值，可以用固定效應(yīng)模型。如果研究間變異較大，即這些變異不僅僅是抽樣引起的，納入Meta分析的各個獨(dú)立研究分別來自不同、但互有關(guān)

39、聯(lián)的一些總體，每個研究有其相應(yīng)的總體參數(shù)，Meta分析的效應(yīng)合并值是多個不同總體參數(shù)的加權(quán)平均，應(yīng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型。 劉繼永劉繼永劉繼永 必須注意的是，Q統(tǒng)計量實際上是效應(yīng)值的加權(quán)離均差平方和。Q檢驗的功效較低，不拒絕H0只能說明研究間變異較小。Hardy等模擬研究結(jié)果表明，影響Q檢驗功效的因素為納入研究的數(shù)量、總的信息量（即總的權(quán)重或方差的倒數(shù)），不同研究權(quán)重的分布（即效應(yīng)值的離散程度）等。事實上，在效應(yīng)合并時，固定模型只考慮研究內(nèi)變異，隨機(jī)效應(yīng)模型則同時考慮了研究內(nèi)變異和研究間變異。反映在對同一批數(shù)據(jù)的Meta分析時，隨機(jī)效應(yīng)模型比固定效應(yīng)模型保守，而且通常有更寬的95%CI和較少的機(jī)會出

40、現(xiàn)“具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異”。實際應(yīng)用中，如果Q值在界值附件，應(yīng)同時采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型，比較參數(shù)估計是否有差異，使Meta分析的結(jié)論更可靠。 劉繼永3、Meta分析的常用統(tǒng)計方法（1）離散型變量資料的Meta分析方法對離散型變量資料的Meta分析，以四格表資料的Meta分析為例。四格表形式資料包括了最常見的臨床試驗研究、病例對照研究和隊列研究。假定數(shù)據(jù)的基本格式入表3所示：劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永例1：表4給出了20世紀(jì)70年代到80年代完成的有關(guān)阿斯匹林預(yù)防心肌梗死后死亡的7個臨床試驗的研究結(jié)果。試用Peto法進(jìn)行Meta分析。 劉繼永劉繼永劉繼永 、Fleiss法：如果納入

41、Meta分析的研究未提供完整的四格表資料或OR值及其95%CI，只提供了病例組（處理組）和對照組的暴露率（發(fā)病率或死亡率），可用Fleiss進(jìn)行計算。、廣義的基于方差法：上述Mantel-Haenszel法、Peto法和Fleiss法主要適用于結(jié)局變量是比值比的情形。當(dāng)結(jié)局變量為危險度差值（RD）或相對危險度（RR）時，可采用廣義的基于方差法（general variance-based method）。 劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永例2：有13個有關(guān)氨茶堿治療嚴(yán)重哮喘的臨床試驗，由于各個納入研究所采用的反映治療前后肺功能改變的指標(biāo)不同，用標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)之差作為效應(yīng)尺度。表5給出了每個研究的效應(yīng)尺度及標(biāo)準(zhǔn)差，試用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永劉繼永（五）Meta分析的偏倚及其檢查 1、偏倚的來源和控制Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，在Meta分析的各個步驟中，均有可能出生偏倚。所謂偏倚是指在資料收集、分析解釋、發(fā)表和綜述時任何可能導(dǎo)致結(jié)論系統(tǒng)地偏離真實結(jié)果的情況。Felson認(rèn)為，Meta分析的偏倚可分為抽樣偏倚（sampling bias）、選擇偏倚（selection bias）和