綠色布洛芬合成方法

1、綠色布洛芬合成方法分析1.布洛芬介紹布洛芬（Ibuprofen ）是新一代重要的非笛體消炎鎮(zhèn)癰藥物。傳統(tǒng)的消炎止癰藥 阿司匹林已沿用了近白年，但它存在療效低、用藥量大（通常以克為單位）、有一定副作用等缺點。布洛芬作為阿司匹林的替代品，其解熱、鎮(zhèn)癰、消炎作用大丁 阿司匹林，而副作用卻比阿司匹林小得多2。2.經(jīng)典的布洛芬合成路線（Boots法）早期的布洛芬合成路線足以異丁基苯（1）為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成對異丁基苯 乙酮（2）,再經(jīng)達村縮合（Darzens condensation成1-（4-異丁基苯基）丙醛（3）,最 后或經(jīng)氧化得布洛芬（4）,或是通過3的腭化反應(yīng)，再經(jīng)水解制得。合成反應(yīng)式如 圖l

2、所示。我國常州藥廠和新華藥廠分別用上述路線生產(chǎn)過布洛芬。傅克反成）A頊）常州藥廠AcCl Boots藥廠-新華我NHnOH HCI常州藥廠Boors藥廠（氧化）NaCrA新華藥廠圖1 Boots法合成布洛芬常州藥廠，新華藥廠 ClCHjCOOCHfCH Boots藥廠 CICILCOaC2H5達村斯縮合反應(yīng) （Darzens Condensation Reaction醛或酮與a-鹵代埃酸酯在強堿作用下發(fā)生類似丁羥醛縮合的反應(yīng)后，失去 鹵離子而得到a，-都氧埃酸酯。它經(jīng)水解后容易失埃而生成高一級的醛或酮。3H - CCCHCH，一C1CH: COGCH(CH理CC 電CH3 EkoCHjCH O

3、N aCH34異丁基苯乙酮CHCHHCOONaCH,中和脫演HC1CH3水解CH| NaOHCH,ch33一（4-異丁苯基）-&3環(huán)氧丁酸異丙酯3-（4-異丁苯基）-2,3環(huán)氧丁酸鈉圖2達村斯縮合反應(yīng)該合成路線是目前國內(nèi)較為成熟的適合工業(yè)生產(chǎn)的方法，但是存在著以下幾個問題：3合成步驟繁瑣，分6步進行；反應(yīng)過程中需要異丙醇鈉，若用 金屆鈉，存在安全隱患；若用NaOH反應(yīng)周期長，需要16 h;用原子的經(jīng)濟 性原則來衡量，原子利用率為40.03 %;這條合成路線原料利用率低、耗能 大，另外有大量無機鹽產(chǎn)生，成品的精制也很繁雜，生產(chǎn)成本高，污染較嚴重, 不能體現(xiàn)綠色化學(xué)的宗旨。3. 1-（4-

4、異丁基苯基）乙醇簌化法（BHC法）合成布洛芬近十余年來，對化學(xué)工業(yè)的“活潔生產(chǎn)”呼聲日益高漲，期望不論是原料、助 劑、合成路線的選擇還是生產(chǎn)工藝的確定，盡可能滿足原子經(jīng)濟性高、零排放的要求，以確保減少或消除對人類健康或環(huán)境的危害。1992年，美國Hoechst-Celanes公司與Boots公司聯(lián)合開發(fā)實現(xiàn)了通過1-（4-異丁 基苯基）乙醇（IBPE）的球化反應(yīng)合成布洛芬的工業(yè)化生產(chǎn)（稱作BHC法）,并建成 一套年產(chǎn)布洛芬3500噸的裝置4，因此而獲得1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn) 獎”的變更合成路線獎。合成路線見圖3。其中能化反應(yīng)步采用PdCl2（PPh3）2作催化劑，在 舊PE/ Pd

5、Cl2（PPh3）2=1500,反 應(yīng)溫度130C ,C。壓力16.5MPa,舊PE本身為溶劑或以甲乙酮（MEK）為溶荊的反應(yīng) 條件下，在10%26%的鹽酸介質(zhì)中反應(yīng)4 h,轉(zhuǎn)化率高達99%,布洛芬的選擇 性為96與經(jīng)典的BootsX藝相比，BHC工藝是一個典型的原子經(jīng)濟性反應(yīng)，不但合成簡單，原料利用率高，而且無需使用大量溶劑和避免產(chǎn)生大量廢物，對環(huán)境造成的污染小。Boots工藝腭化法從原料到產(chǎn)物要經(jīng)過六步反應(yīng)，每步反應(yīng)中的底物只 有一部分進入產(chǎn)物，所用原料中的原子只有 40.03%進入最后產(chǎn)品中。而BHC工 藝只需三步反應(yīng)即可得到產(chǎn)品布洛芬，其原子經(jīng)濟性達到77.44% ,也就是說新方法可少

6、產(chǎn)廢物37%。如果考慮副產(chǎn)物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工藝的原子 有效利用率則高達99%,表1和表2分別列出了兩種方法的原子經(jīng)濟性對比情況。表1 Boots法合成布洛芬的原子經(jīng)濟性反應(yīng)物分子式相對分于質(zhì)景產(chǎn)物中被利用的分子式相對分于質(zhì)量|產(chǎn)物中未被利用的分子式 :;相對分子質(zhì)量【34CiqHb133H11022775CiHjQOj122.5CH13GRQQz109.5680QHfONa68用0190H)019毗0330眥033昭36333合計布洛芬分子式廢物514.5206308,5表2法合成布洛芬的原子經(jīng)濟性反廢物分子式相對分字產(chǎn)物中徵利用的分子式相對分子質(zhì)*產(chǎn)物中未被利用的分子式相對分f

7、質(zhì)量%如134Ck)Hq133H）102馳。2759比22co281co28合升布格芬分子式廢物|CijHzjNQt266CuHe20660BHC合成布洛芬工藝盡管具有很多的優(yōu)點，但也存在著一個尚待進一步解決的 問題，即關(guān)鍵步球化反應(yīng)的貴金屆Pd崔化劑的分離回收和循環(huán)利用問題。為此， 以尋找簡便、經(jīng)濟的催化劑回收為核心，人們做了大量的研究工作。研究表明5，催化球基化反應(yīng)一步的活性和選擇性受 co壓力影響很大，只是在 高壓（1634 MPa）下，布洛芬的擇性才可達到96%以上。在6.8MPa以下時，布洛 芬的選擇性不足68% ,并且TOF值很低（50100 h-1）6。Jang在原來PdCl2（

8、PPh3）2 催化體系中加人CuCl2,使反應(yīng)在低壓下進行也可獲得高的選擇性 （98%）,但催 化活性仍較低。4. 合成布洛芬的其它方法William等口報道了利用對異丁基苯乙烯袱化再水解的方法合成布洛芬，如圖4所示。這條路線要使用新蒸僻的蠹性物 HCN,易放熱低聚，另外產(chǎn)率也不高。 COOH64圖4異丁基苯乙烯袱化法合成布洛芬Joh誥8發(fā)現(xiàn)丙二酸類衍生物（7）和三醋酸芳基鉛（8）可迅速發(fā)生芳基取代應(yīng)，并 有很高的產(chǎn)率。他們把這一反應(yīng)應(yīng)用到合成布洛芬中，上述芳基取代產(chǎn)物（9）經(jīng)水解、脫埃后即得布洛芬，合成路線如圖 5所示。所需三醋酸芳基鉛的制備已有 報道9,但需多步反應(yīng)，并且，這條布洛芬合成路

9、線使用到對人體有害和對環(huán)境 有污染的鉛化物，不利丁工業(yè)生產(chǎn)。脫酸從對異丁基苯乙烯 （p-isobutylstylrene,舊S）出發(fā)10,可通過（1）氫甲酰化和氧 化；（2）氫酯化和水解；（3）氫毯化反應(yīng)制得布洛芬，合成路線見圖6所示。該法具有原料易得，原子經(jīng)濟性高等特點，符合綠色化工要求，頗受人們關(guān)注rooHCOOR圖6對異丁基苯乙烯叛基化合成布洛分5. 結(jié)束語布洛芬的合成有多種方法但目前已實現(xiàn)工業(yè)化的僅有 Boots法和BHC法。BHC 工藝是迄今布洛芬生產(chǎn)中最為先進的技術(shù)，這一方法具有合成簡單、原子經(jīng)濟性 高、污染小的特點，是典型的環(huán)境友好活潔生產(chǎn)工藝。如果能進一步解決BHC工藝中貴金屆

10、催化劑的分離回收問題，BHC工藝將更加完美。6. 參考文獻1. Jang E J;Lee K H;Lee J S;Kim, Y. G Hydrocarboxylation of 1-(4-isobutylphenyl) ethanol catalyzed by heterogeneous palladium catalystsTetrahedron 1986, 42, 4095.2. Jayasree S;Seayad A;Chaudhari R V Highly active supported palladium catalyst for the regioselective synthe

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