論文資料-新知識拓展

1、.蒁裊羈蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄襖膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁螞肁膈蚃袇羇芇莃蝕袃芆蒅袆芁芆蚈蠆膇芅螀羄肅芄蒀螇罿芃薂羂裊節(jié)蚄螅膄莁莄羈肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈蒞蒞袈襖蒅蕆蟻膃蒄蕿袇聿蒃螞蠆羅蒂蒁裊羈蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄襖膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁螞肁膈蚃袇羇芇莃蝕袃芆蒅袆芁芆蚈蠆膇芅螀羄肅芄蒀螇罿芃薂羂裊節(jié)蚄螅膄莁莄羈肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈蒞蒞袈襖蒅蕆蟻膃蒄蕿袇聿蒃螞蠆羅蒂蒁裊羈蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄襖膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿

2、膀葿衿膅腿薁螞肁膈蚃袇羇芇莃蝕袃芆蒅袆芁芆蚈蠆膇芅螀羄肅芄蒀螇罿芃薂羂裊節(jié)蚄螅膄莁莄羈肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈蒞蒞袈襖蒅蕆蟻膃蒄蕿袇聿蒃螞蠆羅蒂蒁裊羈蒁薄螈芀蒀蚆羃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈肅薀螄襖膄蚃羀膂膃莂螃肈膂薅羈肄膂蚇袁羀膁蝿蚄艿膀葿衿膅腿薁螞肁膈蚃袇羇芇莃蝕袃芆蒅袆芁芆蚈蠆膇芅螀羄肅芄蒀螇罿芃薂羂裊節(jié)蚄螅膄莁莄羈肀莀蒆螃羆莀蕿罿袂荿螁螂芀莈蒁蚅膆莇薃袀肂莆蚅蚃羈蒞蒞袈襖 新知識拓展：糖原合成酶激酶-及其抑制劑研究進(jìn)展糖原合成酶激酶-3B(GSK-313)是一種多功能的絲氨酸蘇氨酸激酶，存在于所有的真核細(xì)胞中，最早于世紀(jì)70年代寒被發(fā)現(xiàn)和鑒定，起初人們認(rèn)為其功能只是磷

3、酸化肝糖原合成酶以調(diào)控該酶催化糖酵解的活性，但現(xiàn)在的研究表明，GSK-313參與胰島素、Wntg一連環(huán)蛋白、Hedgehog以及Notch等信號傳導(dǎo)通路，在調(diào)控細(xì)胞的分化、代謝、燙亡以及基醫(yī)表達(dá)等方面都起著蘸要作用。越來越多的證據(jù)表鱗，這些信號傳導(dǎo)途徑的失調(diào)與2型糖尿病、阿爾茨海默病、癌癥等疾病密切相關(guān)，而GSK-3 13作為信號傳導(dǎo)途徑的主要調(diào)控酶，已經(jīng)成為受到廣泛關(guān)注的藥物靶點(diǎn)。糖原合成酶激酶-小分子抑制劑GSK3 B小分子抑制劑可分為ATP競爭性和非ATP競爭性兩大類，其中屬前一類的化合物目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有PauIIon、靛玉紅、馬來酰胺、嘧啶、吡嚎等，國內(nèi)已有較多文獻(xiàn)對其進(jìn)行了綜述，而后一

4、類化合物目前發(fā)現(xiàn)的較少。但由于GSK-313在wht信號通路中起重要作用，目前普遍認(rèn)為，其被長期抑制可能致癌；同時(shí)由于GSK-313與其他絲氨酸蘇氨酸激酶(如PKA等)在致氨基酸殘基磷酸化的活性部位，即與氨基酸殘基和ATP結(jié)合的區(qū)域具有一定的保守性，那些與ATP競爭活性位點(diǎn)的抑制劑也可能會對其他激酶有一定的抑制活性。所以，人們在開發(fā)GSK-313抑制劑作為治療糖尿病和AD的藥物時(shí)，則希望其具有選擇性而不影響wnt信號通路及其他絲氨酸蘇氨酸激酶，以減少可能的副作用。大多數(shù)GSK-313的底物具有需要預(yù)磷酸化的特點(diǎn)，預(yù)磷酸化的絲氨酸蘇氨酸可與GSK-313上Ar6、Argl80和Lrs205三個(gè)帶

5、正電的氨基酸組成的口袋結(jié)構(gòu)相結(jié)合，如在胰島素通路中的底物Gs和AD病理變化中的tau蛋白；而在Wnt通路中，GSK-313將B一連環(huán)蛋白磷酸化時(shí)，則是由Axin蛋白與另一個(gè)Axin蛋白結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，與預(yù)磷酸化結(jié)合位點(diǎn)無關(guān)。所以，那些結(jié)合于該預(yù)磷酸化結(jié)合位點(diǎn)的非ATP競爭性GSK-313抑制劑作為治療2型糖尿病及AD的藥物因不影響Wnt通路，可能具有較少的副作用。近年來，非ATP競爭性GSK-313抑制劑的研究與開發(fā)備受關(guān)注。展望除了2型糖尿病、AD和癌癥以外，GSK-3B還與其縫神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如帕金森病嘴】、亨懲頓病洶1等)、精神類疾病(如抑郁癥、躁狂癥等1)以及心臟糙大等細(xì)胞分裂紊亂疾病洶

6、3相關(guān)，但與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚不明確。所以，相關(guān)生物學(xué)研究還將探稿更多GSK-3p參與的信號傳導(dǎo)通路、GSK-3f3調(diào)控的酶以及GSK-3B棚關(guān)的生物學(xué)功能。照然目前發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)GSK-313抑制荊均為ATP競爭性的，但因非ATP競爭性GSK-313抑制劑更具優(yōu)勢，其研究與開發(fā)也在積極進(jìn)行之中。筆者所在課題組目前通過小分子化會物癢與GSK-3貉對接的方法找型一類非ATP競爭性GSK-33小分子抑制劑，并正在對其迸牙衍生化及結(jié)構(gòu)改造研究。相信今后隧著藥物化學(xué)工作者們研究的深入，會有更多的GSK-3p小分子牽制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。22】King T D，Bijur G N，Jope R SCasp

7、ase-3 activationinduced by inhibition of mitochondrial complex I is facillratedby glycogen synthase kinase-313 and attenuated bylithiumJBrain Res，200l，919(1)：106-114【233 Carmichael J，Sugars KL，Bao Y P，et a。GSK-3IB inhibitomprevent cellular polyglutamine toxicity caused by theHuntingtons disease muta

8、tionJJ Biol Chern，2002，277(37)：337910379s。24Serrettl A，Benedetti F，Mandelli L，et aAssociationbetween GSK-3§-50TC polymorphism and personalityand psychotic symptoms in mood disordersJ】PsychiatryRes，2008，158(2)：132140二、尿酮體的檢查及其意義1 酮體包括乙酰乙酸、丙酮和B-羥丁酸，后者雖然不屬于酮類，但經(jīng)常與前兩者同時(shí)出現(xiàn)因此也稱為酮體。酮體是脂肪酸分解代謝過程中的產(chǎn)物，正常

9、人血中濃度較低，約2O40mgL，其相對組成為：乙酰乙酸約占2O，丙酮約占2，B-羥丁酸約占78。尿中酮體量(以丙酮計(jì))約為50mg24小時(shí)。2 正常情況下，由肝臟產(chǎn)生的酮體，經(jīng)血液運(yùn)送至其他組織被氧化成二氧化碳和水，并產(chǎn)生能量。當(dāng)糖類代謝發(fā)生障礙時(shí)，其提供的生理需要能量不足，脂肪的分解代謝加速，不能充分分解氧化，亦產(chǎn)生大量的中間產(chǎn)物酮體，過多的酮體從尿中排出，稱酮尿。糖尿病酸中毒早期尿中的酮體主要是B-羥丁酸，癥狀緩解后尿中乙酰乙酸含量開始增高。3 目前臨床檢驗(yàn)用尿8A或10A、11A試帶的酮體模塊中含有亞硝基鐵氰化納及堿性緩沖物，尿液中的酮體與其反應(yīng)后顏色變化從淺黃色到紫色。該法對乙酰乙酸

10、的敏感性較好(敏感度為80mgL)，對丙酮的敏感性較差(敏感度為1000mgL)，與羥丁酸幾乎不發(fā)生反應(yīng)。所以患者早期尿酮體陰性率比較高。4 為了提高尿液酮體檢驗(yàn)的陽性率，首先對于直接檢驗(yàn)為陰性的標(biāo)本必須將尿液進(jìn)行處理，然后再檢驗(yàn)，即檢驗(yàn)B-羥丁酸(將尿液中的 羥丁酸氧化成乙酰乙酸，再使之分解成丙酮)。特別對于懷疑糖尿病或糖尿病酸中毒的病人，一定要慎重，根據(jù)病人癥狀采取分項(xiàng)檢查的方法。丙酮和乙酰乙酸都有揮發(fā)性，且乙酰乙酸容易分解成丙酮，因此檢查時(shí)要盡量用新鮮尿(至少在排尿后兩小時(shí)內(nèi))以提高檢出率。5 正常人尿液用上述方法檢驗(yàn)均為陰性。尿酮體陽性見于重癥糖尿病、饑餓、高脂飲食、嘔吐、腹瀉、脫水、

11、妊娠中毒血癥、甲狀腺中毒癥、消化吸收障礙等。參考文獻(xiàn)1李 真臨床常見革蘭陰性菌產(chǎn)超廣譜p-內(nèi)酰胺酶的耐藥性分析及意義。國抗生素雜志，2002，27(3)：1702宗志勇新抗銅綠假單胞菌藥的研究開發(fā)進(jìn)展國外醫(yī)藥(抗生素分冊)。2002，23(1)：173谷氨酰胺(Glutamine，Gin)是體液中最豐富的氨基酸之一，占總游離氨基酸的61 ，人體內(nèi)的GlIl主要儲存于腦、骨骼肌和血液中，在骨骼肌和能合成并儲存Gin的器官中的濃度是血液中可循環(huán)濃度的3O倍。雖然Gin在體內(nèi)組織中的含量很大，但其缺乏會引發(fā)很多疾病，補(bǔ)充Gin對機(jī)體各機(jī)能有廣泛而重要的作用?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為Gin是一種“條件性必需氨基酸

12、”。所以，Gin不僅是一種重要的生化試劑，也是一種極有發(fā)展前景的新藥【1】。1 Gin的結(jié)構(gòu)及其代謝Gin的分子結(jié)構(gòu)顯示其含有一個(gè)Ot一氨基和一個(gè)酰胺基，是L一谷氨酸的y一羧基酰胺化物，在機(jī)體中能有選擇地“釋放”或“吸收”氮源，被認(rèn)為是氮源的運(yùn)載工具。通過組織問氮源的轉(zhuǎn)運(yùn)，Gin在生命活動中起著重要的作用。它在細(xì)胞的氮代謝中作為構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸參與蛋白質(zhì)的合成，又可作為氮源參與核酸和糖蛋白等合成。其在腎臟是腎小管泌氨作用的主要氮源，在肝臟是糖異生和尿素合成的原料，在神經(jīng)組織又是神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)，在血液中有暫時(shí)解除氨毒的作用【2】 。11 Gin的氧化功能 研究表明， 大約有23GlIl的碳

13、被氧化為C0 ，約占腸道所產(chǎn)C02總量的40。其次，Gin代謝中轉(zhuǎn)氨基作用占先導(dǎo)。同樣有實(shí)驗(yàn)證明，腸粘膜主要的能量來源不是葡萄糖而是Gln。12 Gin轉(zhuǎn)化為其它的氨基酸腸道中GlIl代謝的一個(gè)重要途徑就是合成瓜氨酸，瓜氨酸可進(jìn)一步合成為精氨酸。腸道中的瓜氨酸具有重要的生理作用。腸道中Gin代謝的另一個(gè)重要途徑就是合成鳥氨酸，鳥氨酸可經(jīng)過一系列的酶促反應(yīng)生成對腸道十分重要的一種生物活性物質(zhì) 多胺。13 Gin轉(zhuǎn)化為尿素 研究發(fā)現(xiàn)。斷奶后的仔豬可利用氨、Gin和精氨酸產(chǎn)生尿素。最近的研究表明。腸道除了對氨基酸進(jìn)行代謝，將氨通過門脈循環(huán)送至肝臟合成尿素之外，還可自身合成尿素。1 Van Der H

14、ulst R，Van Kreel B，Meyenfeldt M，et a1Gluta一mine and the preservation of gut integrityLancet,1993，341，13632 Rennie MJGlutamine metabolism and transport in skeletal muscle GIn and thei linical releVance·J Nutr，1996，126，142 芀節(jié)蒆羈艿蒞螞襖羋薇蒅袀芇芇螀螆芆荿薃肅芆蒁蝿羈芅薄薁袇莄芃螇螃羀莆薀蠆罿蒈螅肇罿羋薈羃羈莀袃衿羇蒂蚆螅羆薄葿肄羅芄蚅羀羄莆蕆袆肅葿蚃螂肅膈蒆蚈肂莁蟻肇肁蒃薄羃肀薅蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蟻膈蒀薀罿膇腿螆裊膆節(jié)蕿螁膅蒄螄螇膄薆蚇肆膃芆蒀羂膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蝕芀節(jié)蒆羈艿蒞螞襖羋薇蒅袀芇芇螀螆芆荿薃肅芆蒁蝿羈芅薄薁袇莄芃螇螃羀莆薀蠆罿蒈螅肇罿羋薈羃羈莀袃衿羇蒂蚆螅羆薄葿肄羅芄蚅羀羄莆蕆袆肅葿蚃螂肅膈蒆蚈肂莁蟻肇肁蒃薄羃肀薅蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蟻膈蒀薀罿膇腿螆裊膆節(jié)蕿螁膅蒄螄螇膄薆蚇肆膃芆蒀羂膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蝕芀節(jié)蒆羈艿蒞螞襖羋薇蒅袀芇