動脈硬化藥課件

1、動脈硬化藥1 第第12 章章 調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥 (anti-atherosclerotic drugs)動脈硬化藥2第一節(jié)第一節(jié) 血脂異常與動脈粥樣硬化血脂異常與動脈粥樣硬化一、一、血漿中血漿中脂類脂類主要是：主要是：三酰甘油三酰甘油，含量最多，是機(jī)體儲存能量，含量最多，是機(jī)體儲存能量的形式。的形式。儲存部位：脂肪組織儲存部位：脂肪組織膽固醇膽固醇，機(jī)體合成類固醇激素的重要原，機(jī)體合成類固醇激素的重要原料。料。合成部位：肝臟合成部位：肝臟動脈硬化藥3 脂肪脂肪 乳化成細(xì)乳化成細(xì) 游離脂肪酸游離脂肪酸,小的微團(tuán)小的微團(tuán) 甘油甘油, 膽固醇膽固醇吸收入血吸收入血

2、各種消化酶各種消化酶膽汁酸鹽膽汁酸鹽小腸小腸二、血漿中血脂的來源：二、血漿中血脂的來源：動脈硬化藥4 乳糜顆粒乳糜顆粒(CM)：轉(zhuǎn)運外源性脂肪：轉(zhuǎn)運外源性脂肪(甘油三酯甘油三酯,TG)極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白(VLDL)：轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯：轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL)：將膽固醇從肝內(nèi)：將膽固醇從肝內(nèi)肝外肝外組織（組織（供細(xì)胞利用供細(xì)胞利用）高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL)：將肝外組織的膽固醇：將肝外組織的膽固醇肝內(nèi)。肝內(nèi)。故故HDL可降低血漿膽固醇的濃度?？山档脱獫{膽固醇的濃度。三、血脂蛋白的分類：三、血脂蛋白的分類：動脈硬化藥5動脈粥樣硬化發(fā)生的病理過程動脈粥

3、樣硬化發(fā)生的病理過程v動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）是心）是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化主要發(fā)生在大及中動脈，特別是主要發(fā)生在大及中動脈，特別是冠狀動脈、冠狀動脈、腦動脈和主動脈腦動脈和主動脈。近年來越來越多的資料證。近年來越來越多的資料證明動脈粥樣硬化是明動脈粥樣硬化是多種遺傳基因和環(huán)境危險多種遺傳基因和環(huán)境危險因子因子相互關(guān)聯(lián)的結(jié)果。相互關(guān)聯(lián)的結(jié)果。動脈硬化藥6v血管內(nèi)皮細(xì)胞受損血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是動脈粥樣硬化發(fā)生的始是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動機(jī)制，依次招致單核細(xì)胞為主的動機(jī)制，依次招致單核細(xì)胞為主的白細(xì)胞白

4、細(xì)胞沿沿血管壁滾動、黏附于血管內(nèi)皮、移向內(nèi)皮下血管壁滾動、黏附于血管內(nèi)皮、移向內(nèi)皮下間隙，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，間隙，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞無限無限制地攝取脂質(zhì)，特別是攝取修飾的氧化低密制地攝取脂質(zhì)，特別是攝取修飾的氧化低密度脂蛋白（度脂蛋白（ox-LDL），成為泡沫細(xì)胞；），成為泡沫細(xì)胞；動脈硬化藥7v同時在受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放某些活性因子的影同時在受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放某些活性因子的影響下，導(dǎo)致血管響下，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞增殖和向內(nèi)皮遷增殖和向內(nèi)皮遷移，亦攝取移，亦攝取ox-LDL成為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞成為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞的脂質(zhì)內(nèi)涵逐漸累積形成的脂質(zhì)內(nèi)涵逐漸累積形成脂質(zhì)條紋脂

5、質(zhì)條紋。這種反。這種反應(yīng)持續(xù)發(fā)生或反復(fù)發(fā)作終成應(yīng)持續(xù)發(fā)生或反復(fù)發(fā)作終成AS斑塊斑塊。如果斑。如果斑塊破裂和血栓形成，則呈現(xiàn)急性臨床事件。塊破裂和血栓形成，則呈現(xiàn)急性臨床事件。動脈硬化藥8動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素 v動脈粥樣硬化是一種多危險因素所致的慢性進(jìn)動脈粥樣硬化是一種多危險因素所致的慢性進(jìn)展性疾病。目前已知與展性疾病。目前已知與AS發(fā)生和發(fā)展密切相發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)的主要危險因素有關(guān)的主要危險因素有吸煙、高血壓、糖尿病和吸煙、高血壓、糖尿病和高血脂癥高血脂癥等。等。v數(shù)十年前，人們已經(jīng)認(rèn)識到數(shù)十年前，人們已經(jīng)認(rèn)識到防治防治脂質(zhì)代謝障礙脂質(zhì)代謝障礙是預(yù)防動脈粥樣硬

6、化和冠心病的重要措施是預(yù)防動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。動脈硬化藥9三、高脂血癥與動脈硬化三、高脂血癥與動脈硬化臨床上臨床上:空腹血漿空腹血漿膽固醇膽固醇或或甘油三酯甘油三酯持續(xù)超過持續(xù)超過正常上限正常上限高脂血癥高脂血癥動脈硬化藥10正常正常情況下情況下,膽固醇或甘油三酯與血漿球蛋白結(jié)合膽固醇或甘油三酯與血漿球蛋白結(jié)合水溶水溶性蛋白性蛋白,不易沉積。不易沉積。病理病理情況下情況下, 血漿膽固醇含量高血漿膽固醇含量高動脈血管壁有損傷動脈血管壁有損傷 動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化動脈硬化藥11臨床發(fā)現(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn),uLDL含量多含量多動脈粥樣硬化發(fā)生動脈粥樣硬化發(fā)生uHDL含量多含量多動脈粥樣硬化消退

7、動脈粥樣硬化消退臨床檢測血脂時臨床檢測血脂時,uLDL越低越好越低越好uHDL越高越好越高越好動脈硬化藥12第二節(jié)第二節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥一、一、HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）還原酶抑制劑（他汀類藥物）二、膽汁酸結(jié)合樹脂二、膽汁酸結(jié)合樹脂三、貝特類三、貝特類四、煙酸四、煙酸動脈硬化藥洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀一、一、HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）還原酶抑制劑（他汀類藥物）動脈硬化藥14作用機(jī)制作用機(jī)制mechanisms： 羥甲基戊二酸單酰輔酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶還原酶HMG-CoA (限速酶限速酶) 甲羥戊酸甲羥戊酸 (肝臟內(nèi)肝臟內(nèi)) 他汀類藥物（他汀類藥物

8、（） 內(nèi)源性膽固醇內(nèi)源性膽固醇他汀類藥物他汀類藥物結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似相似, 與與(HMG-CoA)還原酶親和力極高還原酶親和力極高, 抑制內(nèi)源性膽固醇合成。抑制內(nèi)源性膽固醇合成。動脈硬化藥羥甲基戊二酸單酰羥甲基戊二酸單酰輔酶輔酶A (HMG-CoA)洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀動脈硬化藥16洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀(HMG-CoA)膽固醇膽固醇他汀類藥物作用機(jī)制他汀類藥物作用機(jī)制動脈硬化藥17由于膽固醇合成由于膽固醇合成，肝臟產(chǎn)生代償性變化，肝臟產(chǎn)生代償性變化肝肝細(xì)胞表面細(xì)胞表面LDL受體活性受體活性 血漿血漿LDL 因此，因此，(HMG-CoA)還原酶抑制劑還原酶抑制

9、劑(他汀類藥物他汀類藥物)血漿膽固醇血漿膽固醇血漿血漿LDL 動脈硬化藥18藥理作用：藥理作用：Pharmacological effects調(diào)血脂作用調(diào)血脂作用l抑制膽固醇合成抑制膽固醇合成l降低血漿降低血漿LDL,VLDL,TG.l升高升高HDL動脈硬化藥19非調(diào)血脂作用（抗動脈硬化作用）非調(diào)血脂作用（抗動脈硬化作用）l改善血管內(nèi)皮功能改善血管內(nèi)皮功能l抑制血管平滑肌的增殖和遷移抑制血管平滑肌的增殖和遷移l減少動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞形成減少動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞形成 l抑制血小板聚集和提高纖溶蛋白活性抑制血小板聚集和提高纖溶蛋白活性動脈硬化藥20臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：Clinical u

10、sesu非家族性高脂血癥非家族性高脂血癥u2-型糖尿病和腎病綜合癥引起的高膽型糖尿病和腎病綜合癥引起的高膽固醇血癥固醇血癥u器官移植后的排異反應(yīng)器官移植后的排異反應(yīng)u骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥動脈硬化藥不良反應(yīng)及注意事項不良反應(yīng)及注意事項v不良反應(yīng)較輕；大劑量可見胃腸道反應(yīng)不良反應(yīng)較輕；大劑量可見胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高等。、轉(zhuǎn)氨酶升高等。v用藥期間應(yīng)定期檢測肝功能。用藥期間應(yīng)定期檢測肝功能。v患有肝病史者慎用?；加懈尾∈氛呱饔?。v有活動性肝病者禁用。有活動性肝病者禁用。動脈硬化藥22二、膽汁酸結(jié)合樹脂二、膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺考來烯胺（消膽胺，（消膽胺，cholestyramine）考來烯胺考來烯胺

11、為苯乙烯型為苯乙烯型強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂陰離子交換樹脂,不溶于水，不易被消化酶破壞不溶于水，不易被消化酶破壞考來烯胺考來烯胺進(jìn)入腸道后與進(jìn)入腸道后與膽汁酸膽汁酸牢固結(jié)合成絡(luò)牢固結(jié)合成絡(luò)合物合物排出體外排出體外動脈硬化藥23藥理機(jī)制：Mechanisms考來烯胺考來烯胺與與膽汁酸膽汁酸結(jié)合結(jié)合u食物中脂類吸收減少食物中脂類吸收減少u阻滯膽汁酸的腸肝循環(huán)阻滯膽汁酸的腸肝循環(huán),使較多膽汁酸排出體外使較多膽汁酸排出體外u肝內(nèi)更多膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸肝內(nèi)更多膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸膽固醇膽固醇u由于肝內(nèi)膽固醇由于肝內(nèi)膽固醇血漿血漿LDLLDL總的結(jié)果總的結(jié)果: 血漿膽固醇血漿膽固醇，血漿，血漿LDL動脈硬

12、化藥24膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂與與他汀類藥物他汀類藥物合用藥效增強(qiáng)合用藥效增強(qiáng)由于肝內(nèi)膽固醇由于肝內(nèi)膽固醇，肝臟產(chǎn)生代償性變化：，肝臟產(chǎn)生代償性變化：u肝細(xì)胞表面肝細(xì)胞表面LDL R活性活性 LDL-膽固醇進(jìn)入肝膽固醇進(jìn)入肝細(xì)胞增多細(xì)胞增多u(HMG-CoA)還原酶繼發(fā)性活性還原酶繼發(fā)性活性少量膽固醇少量膽固醇合成合成故本類藥物若與他汀類藥物合用，降脂作用增強(qiáng)故本類藥物若與他汀類藥物合用，降脂作用增強(qiáng)動脈硬化藥25第三節(jié)第三節(jié) 抗氧化劑抗氧化劑氧自由基氧自由基在在動脈硬化動脈硬化發(fā)生發(fā)展中起重要作用發(fā)生發(fā)展中起重要作用損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮黏附促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮黏附促

13、進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞促進(jìn)血管平滑肌增殖和遷移促進(jìn)血管平滑肌增殖和遷移損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成 動脈硬化動脈硬化動脈硬化藥26抗氧化劑抗氧化劑普羅布考普羅布考l口服吸收低于口服吸收低于10%，飯后服用可增加，飯后服用可增加吸收吸收l疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)l血清中的普羅布考血清中的普羅布考95%分布于脂蛋白分布于脂蛋白的疏水核上的疏水核上動脈硬化藥藥理作用用：藥理作用用：Pharmacological effectsl抗氧化作用抗氧化作用l阻斷脂質(zhì)過氧化阻斷脂質(zhì)過氧化,減少脂質(zhì)過

14、氧化物產(chǎn)生減少脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生l調(diào)血脂作用調(diào)血脂作用l抑制抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成還原酶，減少膽固醇合成l降低血漿降低血漿LDL，提高，提高HDL數(shù)量和活性數(shù)量和活性l對動脈硬化的影響對動脈硬化的影響l長期應(yīng)用有利于動脈硬化的消退，降低冠長期應(yīng)用有利于動脈硬化的消退，降低冠心病發(fā)病率心病發(fā)病率動脈硬化藥臨床用藥案例臨床用藥案例v某人某人62歲，不抽煙，無糖尿病、甲狀腺功能減退、歲，不抽煙，無糖尿病、甲狀腺功能減退、肝腎疾病等病史。在過去兩個月連續(xù)兩次的血脂檢肝腎疾病等病史。在過去兩個月連續(xù)兩次的血脂檢查報告顯示，查報告顯示，LDL和膽固醇濃度都偏高：和膽固醇濃度都偏高：v總膽固醇總膽固醇=280mg/dl,vLDL=170 mg/dl,vHDL=75 mg/dl,v甘油三酯甘油三酯=175 mg/dl,動脈硬化藥v病人服用卡托普利以控制其高血壓。最病人服用卡托普利以控制其高血壓。最近她又患了心絞痛，醫(yī)生每天給她服用近她又患了心絞痛，醫(yī)生每天給她服用硝酸甘油。她堅持低鹽、低脂