受體阻滯劑在冠心病的應(yīng)用李小鷹

1、2內(nèi)內(nèi) 容容 冠心病的分類及受體阻滯劑的機(jī)制 受體阻滯劑的應(yīng)用： 慢性穩(wěn)定性冠心病慢性穩(wěn)定性冠心病 ST段抬高的段抬高的MI 非非ST段抬高的急性冠脈綜合征段抬高的急性冠脈綜合征 受體阻滯劑在冠心病二級(jí)預(yù)防的應(yīng)用要點(diǎn)3冠心病的分類冠心病的分類 冠心病可分為穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征（ACS）兩大類型： 前者包括穩(wěn)定型勞力性心絞痛和有（或無）癥狀的陳舊性心梗（MI） 后者包括ST段抬高的心梗、ST段不抬高的心梗，以及不穩(wěn)定型心絞痛4受體阻滯劑治療冠心病的機(jī)制受體阻滯劑治療冠心病的機(jī)制 通過降低心肌收縮力、心率和血壓，使心肌耗氧量減少；同時(shí)延長(zhǎng)心臟舒張期而增加冠脈及其側(cè)支的血供和灌注，從而減少和

2、緩解日?；顒?dòng)或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的心肌缺血發(fā)作，提高生活質(zhì)量 可縮小梗死范圍，減少致命性心律失常，降低包括心臟性猝死在內(nèi)的急性期病死率和各種心血管事件發(fā)生率 長(zhǎng)期應(yīng)用可改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生存率，即有益于冠心病的二級(jí)預(yù)防6循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 受體阻滯劑是治療穩(wěn)定性冠心病的 臨床研究表明，受體阻滯劑控制運(yùn)動(dòng)引起的心絞痛極為有效，可改善運(yùn)動(dòng)耐受性，減少或抑制有癥狀和無癥狀的心肌缺血事件 受體阻滯劑和鈣拮抗劑控制心肌缺血的療效相仿 受體阻滯劑和硝酸酯類藥物聯(lián)用的效果優(yōu)于兩者單用 受體阻滯劑可以和二氫吡啶類藥物合用，但與維拉帕米或地爾硫卓合用會(huì)增加心動(dòng)過緩和房室阻滯的風(fēng)險(xiǎn)7循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 受

3、體阻滯劑資料匯總項(xiàng)目對(duì)有心絞痛病史的亞組所做的分析表明1，受體阻滯劑使死亡率明顯降低；一些隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果也肯定了受體阻滯劑對(duì)無心梗史或高血壓的穩(wěn)定型心絞痛患者的有益作用 因此有理由推論：該藥具有預(yù)防死亡、特別是預(yù)防心源性猝死和心梗的作用，既往無心梗情況下也是如此1、The beta-blocker pooling project research group. Eur Heart J 1988;9:816.8美托洛爾有效降低穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作美托洛爾有效降低穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作 Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17(12): 103-11

4、0.121086420穩(wěn)定性心絞痛：穩(wěn)定性心絞痛：緩釋片緩釋片100mg/天天n=52P0.001緩釋片緩釋片安慰劑安慰劑30天內(nèi)心絞痛發(fā)生次數(shù)天內(nèi)心絞痛發(fā)生次數(shù)102.149美托洛爾顯著改善不穩(wěn)定性心絞痛患美托洛爾顯著改善不穩(wěn)定性心絞痛患者的心肌缺血者的心肌缺血Kaul UA, Bhargava M, Singh PP, Bhat A, Jain P, Khalilullah M. Indian Heart J. 1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血發(fā)生次數(shù)445無癥狀心肌缺血發(fā)生次數(shù)149P0.001治療前4周治療后4周0100200300400500409

5、140100-200mg/天n=20P0.001治療前4周治療后4周10受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病1. 適應(yīng)證適應(yīng)證 受體阻滯劑是治療穩(wěn)定性冠心病的基石，所有的此類患者均應(yīng)長(zhǎng)期使用，以控制心肌缺血、預(yù)防心梗和改善生存率，不論既往有無心梗病史（類，B級(jí)） 慢性心絞痛或心肌缺血伴高血壓、既往有心?；蜃笮氖夜δ艿拖禄颊邞?yīng)首選受體阻滯劑（類，A級(jí)）11受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病2.種類和劑量種類和劑量 臨床首選1受體阻滯劑，常用、和 非1選擇性的受體阻滯劑副作用多，基本不用 受體阻滯劑宜從小劑量開始（如1/4目標(biāo)劑量），若能耐受可漸加

6、到目標(biāo)劑量：平片50100mg 每日2次或緩釋片200mg每日1次，2550mg每日2次，10mg 每日1次 原則上使靜息心率降至理想水平(5560次/min)為宜。給藥劑量應(yīng)個(gè)體化，可根據(jù)癥狀、心率及血壓隨時(shí)調(diào)整12受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病受體阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病3. 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 需特別注意的是，若用藥后出現(xiàn)有癥狀的嚴(yán)重的心動(dòng)過緩（心率低于50次/min），應(yīng)減量或暫時(shí)停用，而非完全停藥,否則易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心絞痛癥狀頻發(fā)的風(fēng)險(xiǎn).14循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 1. 急性期急性期 早期的兩項(xiàng)大樣本臨床試驗(yàn)（哥德堡研究和MIAMI研究），以及再灌注治療廣泛應(yīng)

7、用于AMI后的大型臨床研究如TIMI-、美國(guó)國(guó)家MI注冊(cè)登記2、GUSTO-I、PAM1和CADILLAC等均證實(shí)，受體阻滯劑口服或靜脈給予可降低AMI急性期病死率，改善長(zhǎng)期預(yù)后Jose Lopez-Sendon,et al. European Heart Journal.2004;25:13411362.15哥德堡美托洛爾研究：美托洛爾顯著哥德堡美托洛爾研究：美托洛爾顯著降低心梗急性期和長(zhǎng)期死亡率降低心梗急性期和長(zhǎng)期死亡率Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-14D.s哥德堡哥德堡研究：研究：安慰劑安慰劑（n=697）12010080604020

8、0累積死亡患者數(shù)累積死亡患者數(shù)（n=698）P=0.024P=0.017P=0.04331224時(shí)間（月）時(shí)間（月）16MIAMI研究：美托洛爾顯著減少急性期（研究：美托洛爾顯著減少急性期（15天）高危天）高危組的死亡率組的死亡率European Heart Journal 1985;6:199-226死亡率（死亡率（%）危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)3 4 5121086420P=0.0333安慰劑安慰劑高?；颊?7MIAMI研究：美托洛爾減少急性期室上速的發(fā)生研究：美托洛爾減少急性期室上速的發(fā)生European Heart Journal 1985;6:199-226累積室上速事件累積室上速事件

9、時(shí)間（天）時(shí)間（天）02468101214100806040200安慰劑安慰劑天天 安慰劑安慰劑 0-5 42 436-15 54 2418心梗心梗5項(xiàng)研究匯總分析：美托洛爾顯著降低心?；颊叩捻?xiàng)研究匯總分析：美托洛爾顯著降低心梗患者的猝死風(fēng)險(xiǎn)猝死風(fēng)險(xiǎn) Olsson G et al.Eur Heart J 1992; 13(1):28-32. MERIT-HF Study Group.Lancet 1999; 353(9169): 2001-7. 哥德堡研究、斯德哥爾摩研究、阿姆斯特丹研究、貝爾法斯特研究和Lopressor研究，5474例心?；颊叻謩e接受 200 mg/天或安慰劑治療相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性

10、下降42%安慰劑安慰劑（n=2721）（n=2753）P=0.002心肌梗死心肌梗死5項(xiàng)研究匯總分析：項(xiàng)研究匯總分析：0123隨訪（年）隨訪（年）120100806040200累計(jì)猝死病例數(shù)累計(jì)猝死病例數(shù)n=547419美托洛爾顯著降低急性心肌梗死的美托洛爾顯著降低急性心肌梗死的再梗風(fēng)險(xiǎn)再梗風(fēng)險(xiǎn)TIMI-研究：2.718.85.124.1051015202530再梗心絞痛再發(fā)發(fā)生率（%）組（n=720）對(duì)照組（n=714）P=0.02P0.02Circulation. 1991;83:422-437.20循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 2. 心梗后的二級(jí)心梗后的二級(jí)預(yù)防預(yù)防 長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)對(duì)3.5萬(wàn)例

11、以上的MI后存活患者隨訪表明，受體阻滯劑可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死發(fā)生率，從而提高患者生存率達(dá)20%25% 與安慰劑相比，、噻嗎洛爾、醋丁洛爾和的臨床試驗(yàn)均得到陽(yáng)性結(jié)果，而其他一些受體阻滯劑如阿普洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾等未獲有益的陽(yáng)性結(jié)果Jose Lopez-Sendon,et al. European Heart Journal.2004;25:13411362.21受體阻滯劑的長(zhǎng)期治療降低心梗后受體阻滯劑的長(zhǎng)期治療降低心梗后死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)多達(dá)（其中31項(xiàng)為長(zhǎng)期隨訪）所做的薈萃分析表明，長(zhǎng)期應(yīng)用受體阻滯劑的患者，盡管同時(shí)也用了阿司匹林、溶栓藥物或ACEI，AMI后的發(fā)病率和

12、死亡率均顯著降低。Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.0-5-10-15-20-25長(zhǎng)期治療長(zhǎng)期治療短期治療短期治療死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)-4%-23%82項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究meta回歸分析22 受體阻滯劑降低心肌梗死后死亡風(fēng)受體阻滯劑降低心肌梗死后死亡風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)不受其他因素影響不受其他因素影響 在心血管合作項(xiàng)目中對(duì)超過20萬(wàn)例MI患者的回顧性分析表明，受體阻滯劑的應(yīng)用與死亡率降低有關(guān)，并與其他因素如年齡、種族、伴肺部疾病、糖尿病、血壓、射血分?jǐn)?shù)、心率、腎功能以及冠脈血運(yùn)重建術(shù)等無關(guān)Gottlieb SS, et al. New Engl J Med.

13、1998; 339(8):489-97. 年齡（歲）年齡（歲）收縮壓（收縮壓（mmHg）美國(guó)心血管合作項(xiàng)目：05101520253035 7070-79 80 100100-139 140隨訪2年中的死亡危險(xiǎn)（%）用受體阻滯劑不用受體阻滯劑23薈萃分析顯示：美托洛爾用于心肌梗薈萃分析顯示：美托洛爾用于心肌梗死二級(jí)預(yù)防，降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)死二級(jí)預(yù)防，降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%Freemantle N, et al. BMJ. 1999;318(7200):1730-1737.未接受未接受受體阻滯劑治療受體阻滯劑治療接受接受治療治療00.20.40.60.81.0優(yōu)勢(shì)比相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20%24MERIT-

14、HF心肌梗死亞組心肌梗死亞組: 美托洛爾美托洛爾作為心肌梗死二級(jí)預(yù)防，全面改善預(yù)作為心肌梗死二級(jí)預(yù)防，全面改善預(yù)后后Jnosi A, et al. Am Heart J. 2003;146(4):721-728.安慰劑安慰劑n=976緩釋片緩釋片初始劑量初始劑量12.5/25mg目標(biāo)劑量目標(biāo)劑量200mgn=950020406080100120140事件數(shù)總死亡P=0.0004心血管死亡P=0.0001猝死P=0.0004因心衰惡化死亡P=0.021MERIT-HF心肌梗死亞組：40%45%50%49%25循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 3. 安全性安全性 有證據(jù)顯示，受體阻滯劑長(zhǎng)期應(yīng)用降低死亡率和

15、再梗死的益處顯著大于風(fēng)險(xiǎn)。 即使對(duì)于伴2型糖尿病、慢性阻塞性肺?。–OPD）、嚴(yán)重外周血管疾病、P-R間期達(dá)0.24秒，以及中度心室功能障礙的患者，益處也顯著大于風(fēng)險(xiǎn)。26受體阻滯劑治療受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗段抬高的心梗1. 適應(yīng)證適應(yīng)證 ST段抬高的心梗急性期口服受體阻滯劑適用于無禁忌證的所有患者（I類，A級(jí)） 靜脈應(yīng)用受體阻滯劑適用于較緊急或嚴(yán)重的情況如急性前壁心梗伴劇烈缺血性胸痛或顯著的高血壓，且其他處理未能緩解的患者（I類，B級(jí)） 所有的患者急性期后仍應(yīng)長(zhǎng)期口服受體阻滯劑（I類，A級(jí)）；早期因禁忌未能使用者，出院前應(yīng)進(jìn)行再評(píng)估，以便應(yīng)用受體阻滯劑進(jìn)行二級(jí)預(yù)防（I類，C級(jí)）27受

16、體阻滯劑治療受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗段抬高的心梗2. 應(yīng)用方法（應(yīng)用方法（1） 口服：從小劑量開始，逐漸遞增，可達(dá)到下列劑量并維持應(yīng)用：2550mg, 每日2次； 50100mg, 每日1次；2550mg, 每日2次；1080mg, 每日23次；510mg, 每日1次28受體阻滯劑治療受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗段抬高的心梗2. 應(yīng)用方法（應(yīng)用方法（2） 靜脈給藥：針劑首劑2.5mg緩慢靜注（510分鐘），如需要，30分鐘后可重復(fù)一次 其他靜脈制劑亦可應(yīng)用，但經(jīng)驗(yàn)較少：首劑0.25mg/kg緩慢靜注（510分鐘），必要時(shí)以0.0250.15mg/kg/min維持510mg靜注（35分鐘

17、），必要時(shí)以13mg/min維持 靜脈給藥后均應(yīng)口服受體阻滯劑維持29受體阻滯劑治療受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗段抬高的心梗3. 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 2007年美國(guó)ACC/AHA主要根據(jù)COMMIT/CCS-2研究的結(jié)果，對(duì)此前頒布的ST段抬高的心梗指南作了修改，首先強(qiáng)調(diào)了應(yīng)用受體阻滯劑的禁忌證，具有禁忌證的患者不得靜脈應(yīng)用受體阻滯劑30受體阻滯劑治療受體阻滯劑治療ST段抬高的心梗段抬高的心梗 4.禁忌證禁忌證 有急性心衰臨床表現(xiàn)（如Killip級(jí)） 伴低心排出量狀態(tài)如末稍循環(huán)灌注不良 伴較高的心源性休克風(fēng)險(xiǎn)（包括年齡70歲、基礎(chǔ)收縮壓110mmHg、心率110次/min等） 、度房室阻滯 對(duì)

18、于伴嚴(yán)重的慢性阻塞性肺?。–OPD）或哮喘、基礎(chǔ)心率60次/min的患者, 受體阻滯劑亦須慎用。31ST段抬高的心梗應(yīng)用段抬高的心梗應(yīng)用受體阻滯劑的受體阻滯劑的基本原則基本原則 對(duì)患者有益，也有風(fēng)險(xiǎn)，但利顯著大于弊 既積極又慎重 積極：無禁忌證的患者均可應(yīng)用 慎重： 主要應(yīng)用口服制劑，只有少數(shù)急重患者伴難以控制的劇烈胸痛和高血壓才適用靜脈制劑 應(yīng)用前必須評(píng)估是否有上述禁忌證 受體阻滯劑不得應(yīng)用于有禁忌證的患者，應(yīng)用靜脈制劑尤其須掌握適應(yīng)證和禁忌證.33循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 非ST段抬高的急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高的心梗 早期的薈萃分析表明，受體阻滯劑可將進(jìn)展為心梗的風(fēng)險(xiǎn)

19、降低13% 1 ，另一項(xiàng)早期的回顧性研究顯示非Q波心梗患者接受受體阻滯劑死亡風(fēng)險(xiǎn)較低2 Ellis等匯總了5項(xiàng)在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)時(shí)應(yīng)用阿昔單抗的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù),包括2894例急性冠脈綜合征患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受體阻滯劑可以降低30天、60天，以及6個(gè)月的死亡率3 COMMIT/CCS2研究的患者有3%是非ST段抬高的心梗，故其結(jié)果在某種程度上也適用41、Yusuf S, et al. JAMA, 1988, 260(15): 2259-22632、Gottlieb SS, et al. N Engl J Med, 1998, 339(8): 489-497. 3、Ellis K,et al. J In

20、terv Cardiol, 2003, 16(4): 299-3054、Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366:162232.34 受體阻滯劑降低非受體阻滯劑降低非Q波心?；颊叩牟ㄐ墓；颊叩乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)Gottlieb SS, et al. New Engl J Med.1998; 339(8):489-97. 生存概率無受體阻滯劑，非Q波心梗無受體阻滯劑，Q波心梗使用受體阻滯劑，非Q波心梗使用受體阻滯劑，Q波心梗1.00.80.60.40.200 6 12 18 24時(shí)間（月）35受體阻滯劑治療非受體阻滯劑治療非ST段抬高的急性段抬高的急性冠脈綜合征冠脈綜合征 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 非ST段抬高的急性冠脈綜合征在無禁忌證的情況下，受體阻滯劑應(yīng)及早口服應(yīng)用(類，B級(jí)) 急性期后所有患者均應(yīng)給予受體阻滯劑長(zhǎng)期治療作為二級(jí)預(yù)防（類，A級(jí)） 急性期一般不靜脈應(yīng)用受體阻滯劑，但如患者有劇烈的缺血性胸痛，或伴血壓顯著升高，其他處理未能緩解且無禁忌證的患者可靜脈應(yīng)用受體阻滯劑(a類，B級(jí)) 受體阻滯劑應(yīng)用的方法和注意事項(xiàng)參見ST段抬高的心梗.37應(yīng)用的要點(diǎn)應(yīng)用的要點(diǎn) 所有的穩(wěn)定型冠心病尤其勞力性心絞痛患者需應(yīng)用受體阻滯劑；伴陳舊性心梗、心衰或高血壓