放射性核素治療概論

1、放射性核素治療概論l1936：Lawrence用用32P治療白血病治療白血病l1942：Hertz & Roberts用用131I治療甲亢治療甲亢l分子生物學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，促使分子生物學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，促使靶向核素治療已成為核醫(yī)學(xué)治療的主要靶向核素治療已成為核醫(yī)學(xué)治療的主要特色特色l治療核醫(yī)學(xué)（治療核醫(yī)學(xué)（Therapy of Nuclear Medicine）是是核醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向之一，在某些的疾病的核醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向之一，在某些的疾病的治療方面正發(fā)揮重要作用甚至具有主導(dǎo)地位。治療方面正發(fā)揮重要作用甚至具有主導(dǎo)地位。l在腫瘤治療方面，核素治療主要用于較彌散分在腫瘤治療方

2、面，核素治療主要用于較彌散分布的實(shí)體瘤，或已有全身多部位轉(zhuǎn)移、不適合布的實(shí)體瘤，或已有全身多部位轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)或外照射治療的實(shí)體瘤及非實(shí)體腫瘤（如手術(shù)或外照射治療的實(shí)體瘤及非實(shí)體腫瘤（如白血病）患者。白血?。┗颊?。 l核素治療的原理：核素治療的原理：l利用載體或介入方法將放射性核素靶向運(yùn)送到利用載體或介入方法將放射性核素靶向運(yùn)送到病變組織或細(xì)胞，或病變組織與細(xì)胞能主動(dòng)攝病變組織或細(xì)胞，或病變組織與細(xì)胞能主動(dòng)攝取放射性藥物，使放射性核素與病變細(xì)胞緊密取放射性藥物，使放射性核素與病變細(xì)胞緊密結(jié)合，輻射劑量主要集中于病灶內(nèi)，結(jié)合，輻射劑量主要集中于病灶內(nèi)，通過輻射通過輻射能的直接和間接作用，使機(jī)體

3、生物活性大分子能的直接和間接作用，使機(jī)體生物活性大分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)遭到損害，導(dǎo)致細(xì)胞繁殖功能喪的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)遭到損害，導(dǎo)致細(xì)胞繁殖功能喪失、代謝紊亂失調(diào)、細(xì)胞衰老或凋亡，從而達(dá)失、代謝紊亂失調(diào)、細(xì)胞衰老或凋亡，從而達(dá)到治療的目的。到治療的目的。 l1. 利用器官組織的利用器官組織的生理功能生理功能主動(dòng)攝取：主動(dòng)攝?。?甲亢、甲癌的甲亢、甲癌的131I治療。治療。 l2.利用病變細(xì)胞或組織的某些利用病變細(xì)胞或組織的某些病理特性病理特性攝?。簲z?。恨D(zhuǎn)移性骨腫瘤組織具有骨質(zhì)代謝活躍的特性，因此能轉(zhuǎn)移性骨腫瘤組織具有骨質(zhì)代謝活躍的特性，因此能聚集于骨的放射性藥物聚集于骨的放射性藥物89SrCl、153S

4、m-EDTMP等用于等用于治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及其骨痛。治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及其骨痛。放射性核素受體靶向治療和基因治療是利用了病變細(xì)放射性核素受體靶向治療和基因治療是利用了病變細(xì)胞上某些受體或基因的高表達(dá)。胞上某些受體或基因的高表達(dá)。l1傳能線密度（傳能線密度（linear energy transfer, LET ）l 是最常用和最重要的指標(biāo)。是指直接電離粒子在其單是最常用和最重要的指標(biāo)。是指直接電離粒子在其單位長(zhǎng)度徑跡上消耗的平均能量。高位長(zhǎng)度徑跡上消耗的平均能量。高LET射線的電離能射線的電離能力強(qiáng)，能有效殺傷病變細(xì)胞。力強(qiáng)，能有效殺傷病變細(xì)胞。l粒子和俄歇電子都是高粒子和俄歇電子都是高LET射

5、線，而射線，而粒子是低粒子是低LET射線。如使用射線。如使用射線，僅需射線，僅需12個(gè)個(gè)粒子穿過細(xì)胞核，就粒子穿過細(xì)胞核，就可致死細(xì)胞，如用可致死細(xì)胞，如用射線，則需射線，則需20003000個(gè)個(gè)粒子穿過粒子穿過細(xì)胞核才能致死細(xì)胞。細(xì)胞核才能致死細(xì)胞。l2相對(duì)生物效應(yīng)（相對(duì)生物效應(yīng)（relative biological effectiveness, RBE）l常用低常用低LET X射線或射線或射線外照射為參照，測(cè)射線外照射為參照，測(cè)定放射性核素的生物效應(yīng)，使不同核素或射定放射性核素的生物效應(yīng)，使不同核素或射線之間有可比性。線之間有可比性。RBE主要決定于主要決定于LET、腫瘤、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)狀

6、態(tài)和病灶大小等。細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)和病灶大小等。l3半衰期（半衰期（T1/2）l 放射性藥物在體內(nèi)的有效放射性藥物在體內(nèi)的有效T1/2必須足夠長(zhǎng)，必須足夠長(zhǎng)，使病灶能濃聚足夠的放射性藥物，也使盡可使病灶能濃聚足夠的放射性藥物，也使盡可能多的放射性核素在特定靶部位衰變。能多的放射性核素在特定靶部位衰變。lT1/2過短的核素不適用于內(nèi)照射治療。過短的核素不適用于內(nèi)照射治療。l4作用容積（作用容積（volume of interaction）l射線粒子所攜帶的能量是釋放在以最大射程為半徑射線粒子所攜帶的能量是釋放在以最大射程為半徑的球形空間內(nèi)（作用容積），以作用容積為指標(biāo)評(píng)的球形空間內(nèi)（作用容積），以作用

7、容積為指標(biāo)評(píng)價(jià)射線的作用，或進(jìn)行幾種射線間的比較，更能反價(jià)射線的作用，或進(jìn)行幾種射線間的比較，更能反映真實(shí)情況。映真實(shí)情況。l作用容積越小，射線殺傷病變細(xì)胞的效率越高。作用容積越小，射線殺傷病變細(xì)胞的效率越高。射射線的作用容積比線的作用容積比射線小。射線小。 l5腫瘤大小與核素的選擇腫瘤大小與核素的選擇l根據(jù)腫瘤的大小選擇不同的核素根據(jù)腫瘤的大小選擇不同的核素l根據(jù)腫瘤不同時(shí)期選擇不同的核素根據(jù)腫瘤不同時(shí)期選擇不同的核素lAlpha emitters l粒子射程粒子射程5090m，約為約為10個(gè)細(xì)胞直徑的距離。個(gè)細(xì)胞直徑的距離。粒子在短距離內(nèi)釋放出巨大能量，使其在內(nèi)粒子在短距離內(nèi)釋放出巨大能量

8、，使其在內(nèi)放射治療中有巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＦ浞派渲委熤杏芯薮蟮陌l(fā)展?jié)摿?。?LET 約為約為粒子的粒子的400倍倍l 211At（砹）和砹）和212Bi（鉍）作為鉍）作為射線發(fā)射體用于射線發(fā)射體用于治療已受到了極大的關(guān)注。治療已受到了極大的關(guān)注。lBeta emittersl如如131I、32P、89Sr、90Y等。碘是用于標(biāo)記有機(jī)物等。碘是用于標(biāo)記有機(jī)物和生物大分子物質(zhì)的首選核素，可通過體外顯和生物大分子物質(zhì)的首選核素，可通過體外顯像測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)和在病灶內(nèi)的滯留時(shí)間。像測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)和在病灶內(nèi)的滯留時(shí)間。 lAuger/Internal Conversion Electron Emitters

9、l射程多為射程多為10nm，只有當(dāng)衰變位置靠近只有當(dāng)衰變位置靠近DNA時(shí)，時(shí)，才產(chǎn)生治療作用。如才產(chǎn)生治療作用。如125I衰變位置在衰變位置在DNA附近比附近比在細(xì)胞膜上殺死細(xì)胞的效率要高在細(xì)胞膜上殺死細(xì)胞的效率要高300倍。倍。125I-IUdR（碘苷）可通過俄歇電子打斷碘苷）可通過俄歇電子打斷DNA鏈。鏈。 分子刀分子刀Auger/Internal conversion electron 10 nmAlpha50-90 mBetaShort range 200m1mm 123I 125I 67Ga 71Ge 77Br 131Cs211At212Bi223Ra225Ac33P121Sn177

10、Lu191Os199Au131I186Re153Sm105Rh47Sc67Cu32P89Sr90Y114mIn188Rel1. 由于核素載體的特異性和結(jié)合力等問題，由于核素載體的特異性和結(jié)合力等問題，造成靶組織造成靶組織/非靶組織的比值低，如放免治療，非靶組織的比值低，如放免治療，僅低于僅低于1%ID能達(dá)到靶組織。能達(dá)到靶組織。l2. 常用核素多是常用核素多是射線發(fā)射體，射線發(fā)射體，射線是低射線是低LET，對(duì)細(xì)胞的殺傷力弱。對(duì)細(xì)胞的殺傷力弱。l3.射線在生物組織內(nèi)的射程為射線在生物組織內(nèi)的射程為110 mm，對(duì)微，對(duì)微小病灶和非實(shí)體瘤，其病灶或細(xì)胞的直徑遠(yuǎn)遠(yuǎn)小病灶和非實(shí)體瘤，其病灶或細(xì)胞的直徑

11、遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于小于射線的射程，射線的射程，粒子的大量能量釋放到周粒子的大量能量釋放到周圍正常組織，毒副作用明顯，限制了核素治療圍正常組織，毒副作用明顯，限制了核素治療的發(fā)展和應(yīng)用。的發(fā)展和應(yīng)用。l4.腫瘤組織中的乏氧細(xì)胞對(duì)射線敏感性低，細(xì)腫瘤組織中的乏氧細(xì)胞對(duì)射線敏感性低，細(xì)胞周期不同階段的細(xì)胞對(duì)射線的敏感性不同。胞周期不同階段的細(xì)胞對(duì)射線的敏感性不同。l1. 改進(jìn)載體的生物學(xué)性能，或研制新的載體，改進(jìn)載體的生物學(xué)性能，或研制新的載體，使其具備更理想的特異性、結(jié)合力、穿透力和使其具備更理想的特異性、結(jié)合力、穿透力和運(yùn)載能力。（運(yùn)載能力。（liposome, 納米技術(shù)）納米技術(shù)）l2. 改進(jìn)標(biāo)記方法，

12、使核素改進(jìn)標(biāo)記方法，使核素-載體復(fù)合物在體內(nèi)載體復(fù)合物在體內(nèi)外均有高的穩(wěn)定性。外均有高的穩(wěn)定性。l3. 選擇射程短、高選擇射程短、高LET的核素用于治療，可提的核素用于治療，可提高治療效率，降低毒副作用，如發(fā)射俄歇電子高治療效率，降低毒副作用，如發(fā)射俄歇電子或或射線的核素。射線的核素。l4. 使用藥物提高腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，如使用藥物提高腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性，如對(duì)放射增敏劑甲硝唑類藥物的研究和應(yīng)用均已對(duì)放射增敏劑甲硝唑類藥物的研究和應(yīng)用均已取得進(jìn)展。取得進(jìn)展。l一、腫瘤放射免疫治療l二、受體介導(dǎo)放射性核素治療 l三、基因介導(dǎo)的核素治療l原理：用放射性核素標(biāo)記腫瘤相關(guān)抗原的特異原理：用放射

13、性核素標(biāo)記腫瘤相關(guān)抗原的特異性抗體，以抗體作為核素載體，與腫瘤相應(yīng)抗性抗體，以抗體作為核素載體，與腫瘤相應(yīng)抗原結(jié)合，使腫瘤組織內(nèi)濃聚大量的放射性核素，原結(jié)合，使腫瘤組織內(nèi)濃聚大量的放射性核素，并滯留較長(zhǎng)時(shí)間。通過射線的輻射作用，起到并滯留較長(zhǎng)時(shí)間。通過射線的輻射作用，起到抑制、殺傷或殺死腫瘤細(xì)胞的治療作用。抑制、殺傷或殺死腫瘤細(xì)胞的治療作用。lMcAb用于用于RIT，有望獲得突破性進(jìn)展。有望獲得突破性進(jìn)展。 l適應(yīng)證適應(yīng)證l非實(shí)體腫瘤（如白血?。?、術(shù)后殘留的較小病非實(shí)體腫瘤（如白血?。?、術(shù)后殘留的較小病灶、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移形成的亞臨床微小病灶、全身灶、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移形成的亞臨床微小病灶、全身較廣泛轉(zhuǎn)移的

14、患者。腫瘤越小，其攝取率越高。較廣泛轉(zhuǎn)移的患者。腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶（微小病灶（1mm ）的攝取率比較大病灶高出）的攝取率比較大病灶高出幾個(gè)數(shù)量級(jí)。幾個(gè)數(shù)量級(jí)。 l適應(yīng)證適應(yīng)證l腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶(1mm)的攝取率的攝取率比較大病灶高出幾個(gè)數(shù)量級(jí)。比較大病灶高出幾個(gè)數(shù)量級(jí)。 1.較小腫瘤的細(xì)胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表達(dá)的較小腫瘤的細(xì)胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表達(dá)的一致性都明顯優(yōu)于體積較大的腫瘤。一致性都明顯優(yōu)于體積較大的腫瘤。2.微小病灶血供的均勻與豐富有利于攝取微小病灶血供的均勻與豐富有利于攝取McAb；較大病灶

15、中心；較大病灶中心部分的缺血與缺氧，不但使攝取部分的缺血與缺氧，不但使攝取McAb降低和降低和McAb在瘤內(nèi)分布不在瘤內(nèi)分布不均勻，而且乏氧瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性下降。均勻，而且乏氧瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性下降。l評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)：RIT是近是近20多年腫瘤治療學(xué)最主要的進(jìn)多年腫瘤治療學(xué)最主要的進(jìn)展之一，是分子核醫(yī)學(xué)最主要內(nèi)容之一。展之一，是分子核醫(yī)學(xué)最主要內(nèi)容之一。l問題：腫瘤病灶濃聚問題：腫瘤病灶濃聚McAb量低量低。腫瘤腫瘤/非非腫瘤（腫瘤（T/NT）比值低，正常組織攝取的放射性比值低，正常組織攝取的放射性高，毒副作用大，限制給藥劑量。高，毒副作用大，限制給藥劑量。HAMA的的產(chǎn)生將影響產(chǎn)生將影響M

16、cAb在體內(nèi)的分布和代謝。在體內(nèi)的分布和代謝。 l解決措施：解決措施：l McAb的的Fab片段片段 l合成特異的多肽片段合成特異的多肽片段 l利用生物素利用生物素-親和素系統(tǒng)的預(yù)定位技術(shù)，可明顯提高腫親和素系統(tǒng)的預(yù)定位技術(shù)，可明顯提高腫瘤病灶攝取瘤病灶攝取McAb率，降低正常組織放射性，提高率，降低正常組織放射性，提高T/NT比值。比值。 l二、受體介導(dǎo)放射性核素治療二、受體介導(dǎo)放射性核素治療 l原理：腫瘤細(xì)胞的變異分化過程中，細(xì)胞膜某原理：腫瘤細(xì)胞的變異分化過程中，細(xì)胞膜某些受體的表達(dá)可明顯增高，利用放射性核素標(biāo)些受體的表達(dá)可明顯增高，利用放射性核素標(biāo)記的特異配體，通過配體與受體之間的特異

17、結(jié)記的特異配體，通過配體與受體之間的特異結(jié)合，使大量放射性濃聚于病灶、達(dá)到內(nèi)照射治合，使大量放射性濃聚于病灶、達(dá)到內(nèi)照射治療的目的。療的目的。 如肝細(xì)胞癌胰島素受體密度為正常肝細(xì)胞的如肝細(xì)胞癌胰島素受體密度為正常肝細(xì)胞的1000倍以上，受體與胰島素的親和力是正常倍以上，受體與胰島素的親和力是正常肝細(xì)胞的肝細(xì)胞的1.4倍。倍。l三、基因介導(dǎo)的核素治療三、基因介導(dǎo)的核素治療 l利用放射性核素標(biāo)記與腫瘤細(xì)胞利用放射性核素標(biāo)記與腫瘤細(xì)胞DNA或或mRNA中中某些序列互補(bǔ)的某些序列互補(bǔ)的ASON，通過通過ASON與靶序列形與靶序列形成特異結(jié)合抑制癌基因的過度表達(dá)，又利用核成特異結(jié)合抑制癌基因的過度表達(dá)，

18、又利用核素衰變發(fā)射的射線產(chǎn)生電離輻射生物效應(yīng)殺傷素衰變發(fā)射的射線產(chǎn)生電離輻射生物效應(yīng)殺傷癌細(xì)胞，發(fā)揮反義治療和內(nèi)照射治療的癌細(xì)胞，發(fā)揮反義治療和內(nèi)照射治療的雙重作雙重作用用。 放射性核素反義治療放射性核素反義治療基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)核素治療基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)核素治療轉(zhuǎn)錄抑制：轉(zhuǎn)錄抑制：ASON在轉(zhuǎn)錄水平與在轉(zhuǎn)錄水平與DNA序列結(jié)合，阻斷基因的轉(zhuǎn)錄序列結(jié)合，阻斷基因的轉(zhuǎn)錄 翻譯抑制：翻譯抑制：ASON在翻譯水平與在翻譯水平與mRNA結(jié)合，阻斷翻譯結(jié)合，阻斷翻譯 l轉(zhuǎn)錄水平反義治療問題：轉(zhuǎn)錄水平反義治療問題：ASON須跨越胞膜、核膜才能到達(dá)靶須跨越胞膜、核膜才能到達(dá)靶DNA，所以真，所以真正能進(jìn)入細(xì)胞核與靶序列

19、結(jié)合的正能進(jìn)入細(xì)胞核與靶序列結(jié)合的ASON很少很少三螺旋形成機(jī)理還未闡明，要選擇較理想的能與三螺旋形成機(jī)理還未闡明，要選擇較理想的能與DNA序列形成三螺旋結(jié)構(gòu)的序列形成三螺旋結(jié)構(gòu)的ASON很困難很困難擔(dān)心擔(dān)心ASON有遺傳毒性有遺傳毒性l基本條件基本條件 l靶基因必須是腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的基因。靶基因必須是腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的基因。l靶序列不能在靶序列不能在mRNA的發(fā)夾結(jié)構(gòu)區(qū)內(nèi)，靶序列應(yīng)在能的發(fā)夾結(jié)構(gòu)區(qū)內(nèi)，靶序列應(yīng)在能被被ASON接近并能形成雙螺旋的部位。接近并能形成雙螺旋的部位。lDNA/ mRNA形成的雙螺旋結(jié)構(gòu)融解溫度要足夠高，形成的雙螺旋結(jié)構(gòu)融解溫度要足夠高，防止在防止在37發(fā)生堿基對(duì)的

20、解離。含發(fā)生堿基對(duì)的解離。含G-C越多的雙螺旋結(jié)越多的雙螺旋結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。構(gòu)越穩(wěn)定。l放射性核素標(biāo)記不應(yīng)影響或盡量小的影響放射性核素標(biāo)記不應(yīng)影響或盡量小的影響ASON與靶與靶序列的結(jié)合。序列的結(jié)合。 l存在問題：存在問題：1.細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；2.ASON的體內(nèi)穩(wěn)定性；的體內(nèi)穩(wěn)定性；3.結(jié)合親和力；結(jié)合親和力；4.蛋白結(jié)合；蛋白結(jié)合；5.藥物動(dòng)力學(xué)；藥物動(dòng)力學(xué)；6.毒性；毒性；7.放射性核素標(biāo)記放射性核素標(biāo)記l三、基因介導(dǎo)的核素治療三、基因介導(dǎo)的核素治療l基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)核素治療基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)核素治療 ：基因轉(zhuǎn)染可使腫瘤細(xì)基因轉(zhuǎn)染可使腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)某種抗原、受體或酶，利用放射性胞過度表達(dá)某種抗原、受體或酶，利用放射性核素標(biāo)記的相應(yīng)單克隆抗體、配體或底物，可核素標(biāo)記的相應(yīng)單克隆抗體、配體或底物，可進(jìn)行放射性核素的靶向治療。進(jìn)行放射性核素的靶向治療。 lNIS基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)131