隔離器在藥品生產中的應用

1、隔離技術為什么要使用隔離技術隔離器家族生產型隔離器的技術特點隔離器的生命周期 為什么要應用隔離技術？ 為什么要應用隔離技術？傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法及存在的問題毒性物質處理存在的問題 新版SFDA GMP、cGMPEU GMP認證的要求傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法建筑要求：彩鋼板墻壁、天花板，自流平地面，表面光滑，墻壁圓角 設備要求：光潔無死角，材料不得有脫屑空調系統(tǒng)：龐大的送風系統(tǒng)，空氣經過終端過濾，潔凈室保持大于10Pa的對外正壓清潔要求：定期進行清潔，地面、臺面、設備表面、墻面、天花板傳統(tǒng)潔凈室潔凈控制方法消毒要求：定期消毒劑擦拭，甲酚皂、新潔爾滅、酒精、84消毒液等；臭氧熏蒸、甲醛熏蒸 人員要

2、求：出入嚴格管理，要穿經滅菌的無菌衣、手部消毒 物料進出：表面清潔、紫外照射傳遞 層流保護：關鍵區(qū)域采用局部層流傳統(tǒng)潔凈室存在的問題人是最大的污染源但人無法與潔凈環(huán)境分離傳統(tǒng)潔凈室存在的問題無菌生產： 無法規(guī)避污染風險，尤其是非最終滅菌的無菌制劑 傳統(tǒng)潔凈室存在的問題 無菌檢驗：無法排除假陽性風險 傳統(tǒng)潔凈室存在的問題 解決方案 隔離技術毒性物質處理存在的問題藥品生產：高毒性、高致敏性、激素類藥物的生產需要嚴格的人員防護 毒性物質處理存在的問題毒性產品的設備維護存在極大風險毒性物質處理存在的問題 解決方案 隔離技術 隔離技術 為提高產品質量與改善操作安全性提供最佳解決方案新版SFDA GMP、

3、cGMPEU GMP認證的要求新版GMP附錄一 第九條 無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用單向流或較低的風速。潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5mA級(1)352020352020 B級3520293520002900C級352000290035200002

4、9000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定新版GMP附錄一 第四章 隔離操作技術第十四條 采用隔離操作技術能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產中環(huán)境對產品微生物污染的風險。高污染風險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應能保證相應區(qū)域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設計及應用。無菌生產的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應為D級。隔離器家族隔離器家族簡單隔離裝置 限制進入隔離系統(tǒng)（RABS）隔離器（isolator）隔離器家族隔離器家

5、族簡單隔離裝置簡單隔離裝置： 是最原始的隔離設備，是為加強傳統(tǒng)層流的無菌保護作用以及為減弱毒性物質危害而設置的簡單隔離裝置。是隔離技術的雛形。 包括傳統(tǒng)層流罩的軟簾、自動灌裝機的隔離罩等。限制進入隔離系統(tǒng)限制進入隔離系統(tǒng)（RABS，Restricted Access Barrier Systems ）： 是介于簡單隔離裝置和隔離器之間的一類隔離設備，可以實現(xiàn)人與物的隔離，在無菌生產領域應用廣泛，尤其適用于帶有聯(lián)動設備的無菌生產線。限制進入隔離系統(tǒng) 開放式限制進入隔離系統(tǒng)（RABS） 可封閉式限制進入隔離系統(tǒng)（CRABS，RABS+） 主動式限制進入隔離系統(tǒng) 被動式限制進入隔離系統(tǒng)限制進入隔離系

6、統(tǒng)限制進入隔離系統(tǒng)分類被動式可封閉式開放式 主動式開放式被動開放式限制進入隔離系統(tǒng)主動開放式限制進入隔離系統(tǒng)可封閉式限制進入隔離系統(tǒng)隔離器（IsolatorIsolator） 隔離器是密封的或者有微生物過濾系統(tǒng)（高效過濾系統(tǒng)HEPA）提供空氣并且可以生物去污。當密閉時，僅使用已生物去污的內部表面或使用快速傳遞通道進行物料傳遞。當打開時，僅允許物料通過特定的并經過設計和驗證的開口進行進出傳遞，以排除污染的傳遞。 PDA TR34無菌生產隔離器無菌生產隔離器 密閉性：工作壓力1.5倍下，每小時體積泄露率小于0.5% 生產過程中不得開啟無高效過濾器過濾的開口 生產前須進行經過驗證的生物去污過程 一般

7、采用層流模式 放置于D級以上的潔凈區(qū)毒性防護隔離器 為實現(xiàn)安全更換，采用袋進袋出或桶進桶出過濾器； 具備在線清洗（CIP）裝置，清洗未完成不得打開隔離器。 常采用負壓 （若同時需無菌保證則優(yōu)先采用正壓） 特殊隔離器特殊設計 （如放輻射要求等）隔離器家族總結 隔離器控制嚴格，最為安全，但很難實現(xiàn)大規(guī)模流水生產。適用于要求高、規(guī)模相對較小的半連續(xù)生產。嚴格毒性防護必須使用隔離器。 RABS，應用靈活，可嚴可松、收放自如，適用于低端要求到高端要求的各個層面，可滿足連續(xù)生產，最適用于聯(lián)動生產線。隔離器家族總結 尺有所短、寸有所長。RABS與Isolator沒有絕對意義上的優(yōu)劣之別。 沒有最好的，只有最

8、適合的。應根據(jù)生產規(guī)模、工藝、要求、成本預算等進行選擇。生產用隔離設備技術特點生產型隔離設備的技術特點一般采用硬艙體結構，材質以不銹鋼和PC、有機玻璃為主；由于工藝、布局、規(guī)模、配套設備等均有不同，故生產用隔離器均為定制產品；工藝要求和成本預算的不同，產品的檔次差異較大對文件、驗證、校準等要求較高，設備安全性更加要求嚴格。生產用隔離設備生命周期 用用戶戶溝溝通通URS分析分析 控控制制設設計計設設計計方方案案DQ 機機械械設設計計生產、安生產、安裝、程序裝、程序調試調試FATSAT運行運行維護維護及再及再驗證驗證IQ、OQ、PQ生產用隔離設備生命周期生產型隔離器技術溝通一般流程 用戶需求信息用

9、戶提出基本要求客戶發(fā)URS或我們協(xié)助做URSURS溝通設計方案方案溝通投標文件/合同生產用隔離設備生命周期生產型隔離器驗證流程與驗收設計確認（包括木模評價）工廠驗收測試FAT（客戶到現(xiàn)場，測試結果將決定是否可發(fā)貨）現(xiàn)場驗收測試SAT（客戶現(xiàn)場驗收測試，傾向于運輸過程完整性、FAT條件不具備無法測試的項目，可簡略）安裝確認IQ運行確認OQ（基本算驗收合格，尾款回籠）性能確認PQ（協(xié)助客戶實施）再驗證服務 傳統(tǒng)潔凈室存在的問題無菌生產： 無法規(guī)避污染風險，尤其是非最終滅菌的無菌制劑 傳統(tǒng)潔凈室存在的問題 解決方案 隔離技術毒性物質處理存在的問題毒性產品的設備維護存在極大風險新版SFDA GMP、cGMPEU GMP認證的要求新版GMP附錄一 第九條 無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。