直徑小于10mm的GGO診斷與治療進展

1、? 綜述 ?直徑小于10m的GG診斷與治療進展于冬怡 陳曉峰GG發(fā)病情況與診療意義肺癌是最常見勺惡性腫瘤，自 2004年我國已經(jīng)成為世界第一肺癌大國1 ，自1 988年至2005年，我國肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢, 年平均增長 1.63%, 但年齡調(diào)整后每年降低0.55%2 ，研究說明今后 20年內(nèi)我國肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)還將持續(xù)上升，發(fā)病數(shù)超過死亡數(shù)3 。對于大多數(shù)肺癌患者由于缺乏早期病癥以及健康意識，就診時已屬于中晚期，失去了手 術(shù)時機，術(shù)后總體五年生存率只有15%4 。但隨著人們生活水平勺提高，人們勺健康意識也逐漸提高，同時胸部CT特別是胸部薄層高分辨率 CT勺廣泛應(yīng)用，使得越來越多早期肺

2、癌被篩 查出來，其中不乏很多10mn以下的微小病灶或磨玻璃樣病灶(ground-glass opacity , GGO。所謂磨玻璃病灶指計算機斷層掃描( computered tomography, CT )圖像上表現(xiàn)為密度 輕度增加， 呈局灶性云霧狀密度陰影， 其內(nèi)勺支氣管及血管紋理仍可顯示。 臨床上我們將肺 磨玻璃樣病灶分為兩類，一類為單純磨玻璃樣病灶( pure ground-glass opacity ， pGGO)， 一類為混合性磨玻璃樣病灶( mixed ground-glass opacity , mGGO。有報道稱，對于以 GGO 為表現(xiàn)的肺部結(jié)節(jié)，惡性率(34%高于實性結(jié)節(jié)(

3、7%，混合型GGQ局部實性結(jié)節(jié))和單 純GG(的 (非實性結(jié)節(jié))惡性率分別為 64強口 18%5。同時，以GG為表現(xiàn)的早期肺癌術(shù)后五年 生存率達100%6。高惡變率和早期治療后的高生存率使得GG的診治日益受到廣泛關(guān)注。GG(的診斷方法與開展方向GG作為一種非特異表現(xiàn)，可以是彌漫性的如非典型肺炎、肺挫傷、肺間質(zhì)纖維化等， 也可以是局限性的， 如局灶性肺出血、 肺曲菌病、 非典型腺瘤樣增生 (atypical adenomotous hyperplasia , AAH和支氣管肺泡癌(bro nchioto-alveolar carci noma , BAC)。pGGO大 多數(shù) 無外侵性生長，其病理

4、類型多為非典型腺瘤樣增生 (atypical adenomotous hyperplasia ， AAH)和支氣管肺泡癌(bronchioto-alveolar carcinoma, BAC),。AAH在 2004年世界衛(wèi)生組織肺癌組織學分類中被認為是肺腺癌的癌前病變， 病理學表現(xiàn)為單層立方肺泡上皮的灶性輕 至中度非典型增生，病灶通常不超過5mm且無間質(zhì)性炎癥反響和纖維化變，BAC勺病理特點是Clara細胞和n型肺泡細胞沿著肺泡壁生長，不侵犯肺泡間隔，故BAC是種原位癌，而AAH是BAC勺癌前病變7。mGG病理類型多為腺癌或者 BAC mGG直徑多大于pGGO和pGG相比， mGG惡性程度高，

5、生長速度快，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。局灶行肺部磨玻璃影(focal grou nd-glass opacity , fGGO)是早期肺癌，尤其是肺泡細胞癌的表現(xiàn)已根本達成共識，是胸外科醫(yī)生研究的重點。對于fGGO勺診斷，特別是直徑<10mm勺GG如何判斷其良惡性一直是胸外科的難題，盡管螺旋CT寸于篩查fGGO勺檢出率很高，但是目前尚無任何明確的術(shù)前診斷良惡性的方法。通常是結(jié)合患者的既往史和影像學特征進行綜合分析。目前廣泛認可的肺癌高危因素主要是年 齡>60歲，吸煙>20支/天、 >30年、戒煙 <10年，既往惡性疾病史等 8 。對于非吸煙人群來說， 二手煙、煤煙、非腫瘤肺

6、部疾病(主要指結(jié)核、肺炎、COPD及腫瘤家族史是主要的危險因素9。根據(jù)一項長期的隨訪研究顯示，以GG為表現(xiàn)的危險因素主要為：初始大小>10mm男性、年齡大于65歲、GG含有實性成分10。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)支氣管肺泡癌常見于不吸煙 女性，且常表現(xiàn)為多發(fā) pGGO日本一項研究發(fā)現(xiàn)雌激素水平過高或過低都將增加BACg至腺癌發(fā)生的危險，初潮的年齡、絕經(jīng)過早和過晚都具有相關(guān)性 11。而pGG無毛刺和分葉等邊緣 征象、支氣管充氣征、含氣腔隙等其他影像學特征診斷價值有限，具備一定經(jīng)驗的醫(yī)師在進行經(jīng)皮肺穿刺活檢中，效果還是令人滿意的，診斷的準確率可到達87.1%病灶直徑 =10毫米、90.0%病灶直徑

7、10毫米， =20毫米和100.0%病變 20毫米12。目前研究提出 CYFRA21-對于表現(xiàn)為GG的肺癌具有診斷意義問。有人提出以GG為表現(xiàn)的早期肺癌其CEA 可能升高，其診斷價值有待進一步驗證 14。另外，盡管PET已應(yīng)用于肺癌的診斷， 但GG是PET 檢查的盲區(qū)，存在著明顯的假陽性， 對于其良惡性的鑒別價值有限，定期動態(tài)CT觀察有助于鑒別癌性GGO對于急性炎癥反響導(dǎo)致的 GGO經(jīng)過2-4周的隨訪后病灶可消散或明顯縮?。?假設(shè)隨訪觀察過程中GG內(nèi)出現(xiàn)高密度實性成分，我們認為此過程可能或為腫瘤侵犯致腫瘤內(nèi) 中心細胞支架結(jié)構(gòu)破壞、肺泡腔實變，或為癌結(jié)節(jié)堆聚致軟組織成分增多，需首先疑診早期肺癌，

8、并進行肺癌相關(guān)的化驗檢測。目前較為統(tǒng)一的意見是，mGG患者應(yīng)積極接受肺組織活檢，假設(shè)病灶周圍出現(xiàn)血管聚攏集中，支氣管充氣征消失，含氣腔隙減少，那么高度提示惡性可能，應(yīng)爭取利用各種手段獲得病理診斷，進行有創(chuàng)診斷包括支氣管鏡組織活檢，經(jīng)胸壁細針穿刺活檢、胸腔鏡或開胸手術(shù)肺活檢。對pGGQ可定期隨診，隨診時間 3個月以上，不能排除肺泡癌或AAH考慮手術(shù)探查。GG的治療及隨訪研究發(fā)現(xiàn)在 MDCTMulti-detector spiral computed tomography上表現(xiàn)為 GG的結(jié)節(jié)的平均倍增時間為 486.4± 368.6天89.0-1583.0 天，AAHBAC和AC分別是8

9、59.2 ± 428.9，421.2 ± 228.4 和202.1 ± 84.3 天，pGG和 mGG的倍增時間分別為 628.5 ± 404.2 和 276.9 ± 155.9天15。根據(jù)最新的美國胸外科醫(yī)師協(xié)會 ACCP制定的肺部孤立性小結(jié)節(jié)的診療指 南，對臨床上無明顯病癥、無高危因素的患者，如無明確的良性指證，根據(jù)其結(jié)節(jié)大小，我 們建議：對于小于5mm勺pGGQ不進行進一步評估；對于大于 5mr的 pGGQ隨訪至少三年，每 年進行1次胸部薄層CT僉查。對于實性成分大于 50%的GGN如果直徑小于8mm于前大約3、 12、24個月時進行CT

10、僉查，之后CT隨訪1到3年；如果直徑大于8mm建議于3月后復(fù)查CT,之 后進一步行PET,非手術(shù)方法活檢或手術(shù)切除16。監(jiān)測中GG中生長出實行成分的經(jīng)常是惡性 的，需進一步評估或考慮手術(shù)切除。雖然pGG惡性程度低、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但因pGG或為BA與AAH!以鑒別、存在高危因素、 隨訪過程中實性成分增加增大或隨著人們健康意識的提高強烈要求等原因，基于防止其進展為癌的可能的考慮，亦有手術(shù)。對于mGG患者因其多為腺癌或者腺癌合并有肺泡癌成分宜早 期手術(shù)，對于實性成分少于 50%勺mGGQ少見有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯，預(yù)后較好，對于實 性成分超過50%那么可能已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯17。因此，對于表現(xiàn)

11、為fGGQt徑10mm高度疑心惡性的患者，我們主張在盡量獲取病理及影像學證據(jù)的前提下特別是高齡患者，宜早期手術(shù)切除，對于長期隨訪無法獲得病理的mGG Q手術(shù)更是一種確證手段。通過積極有效的治療，減少進入II期可能。隨著VATS勺開展日益成熟，早期行胸腔鏡手術(shù)探查已成為處理fGGQ勺共識，輔助小切口或胸腔鏡輔助切口應(yīng)用手術(shù)觸摸病灶位置，文獻中報道的術(shù)中定位還包括CT引導(dǎo)穿刺留置Hook Wire定位針、亞甲藍注射、放射性示蹤劑注射、影像輔助導(dǎo)航定位、術(shù)中B超定位和胸內(nèi)超聲定位等。但目前還是以手指探查為主，依靠術(shù)者豐富的經(jīng)驗定位。對于經(jīng)驗缺乏者， 術(shù)前CT引導(dǎo)下的鋼絲定位技術(shù)具有較高的準確率，日本

12、一項研究說明，對于VAT戒開胸手術(shù)中因結(jié)節(jié)太小術(shù)中很難發(fā)現(xiàn)的GG患者，術(shù)前CT引導(dǎo)下定位+術(shù)中CT引導(dǎo)下注射美蘭或鋼絲引導(dǎo)輔助定位，術(shù)中找不到或遺漏病灶的可能性為05% 18。這尤其對于直徑小于10mr距臟層胸膜超過10mr的肺部小結(jié)節(jié)大有裨益。國內(nèi)有單位報道應(yīng)用鋼絲定位成功率達100%9。假設(shè)能捫及病灶即行胸腔鏡下切除，假設(shè)術(shù)前評估腔鏡切除困難，那么選擇直接開胸手術(shù)。對于10mm以下、侵襲程度較低的pGGO行楔形切除或肺段切除無需淋巴結(jié)清掃是可行的20，且因其術(shù)后5年存活率高，臨床上不采用化療和放療。術(shù)后隨訪以兩年以上21。對于10mn以下mGG。手術(shù)方式存在較大爭議， 盡管許多研究顯示局部

13、切除擁有其可行性， 但因其樣本含量因素以 及病人復(fù)發(fā)時間可以超過 10年以上等因素，目前尚無統(tǒng)一治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)曾患有 BAC 的復(fù)發(fā)患者， 76%-95%復(fù)發(fā)于初始的肺葉，遠遠超過其他種類的非小細胞肺癌 20。存在的問題及展望如何第一時間明確診斷其良惡性，并給與科學的治療仍舊是未來最重要的課題。對于高風險人群如長期吸煙者應(yīng)定期進行低劑量螺旋CT檢查，有助于早期肺癌的發(fā)現(xiàn)， 但吸煙者多發(fā)生鱗癌且常為中心型，篩查陽性率不高同時值得注意的是，對于以GG為表現(xiàn)的周邊型肺癌以女性、不吸煙者和 BAC占多數(shù)，同樣不可忽略22。對于較小GG手術(shù)切除方式肺段切除能否代替標準肺葉切除的爭議，直徑小于10m

14、mGGO患者行肺段切除和肺葉切除可取得一樣的遠期生存率且均無復(fù)發(fā)20，但基于樣本含量等因素考慮此爭議一直存在， 目前美國國立癌癥中心對于此項研究的結(jié)果還沒有報道。日本臨床腫瘤學組織也在方案進行一項對于2cm以下早期腺癌局部切除的研究。術(shù)中冰凍技術(shù)日益成熟，其對于 1.11.5cm 的結(jié)節(jié)靈敏度達 94.1%，但報道稱其對于 5mm 以下的結(jié)節(jié)的準確率并不十分令人滿意 23。對于GG表現(xiàn)的早期肺癌患者，淋巴結(jié)的清掃術(shù)后是否輔助治療尚無定論，需要大量樣 本及前瞻性研究作為客觀證據(jù)。盡管目前GG(的認識及診斷有了很大提高，并取得了很大的臨床效果，但因各地技術(shù)水 平、醫(yī)療條件和國民健康意識的參差， 我

15、們與國際先進水平還有一定差距。 因此我們需要深 化醫(yī)療體制改革，提升醫(yī)療人員及國民素質(zhì)， 普及醫(yī)學知識， 落實詢證醫(yī)學及轉(zhuǎn)化醫(yī)學。相 信未來我們對于GG的認識將進一步提高，早期肺癌患者的生存率將進一步提高。參考文獻1 . 周脈耕， 王曉風， 胡建平 ， 李光琳， 陳萬青， 張思維 ， et al. 2004-2005年中國主要惡性腫瘤死亡的地理分布特點 J. 中華預(yù)防醫(yī)學雜志 . 2021，44(4):303-8.2 . 陳萬青， 張思維， 鄒小農(nóng) . 中國肺癌發(fā)病死亡的估計和流行趨勢研究 J. 中國肺癌雜志 . 2021，13(5):488-93.3 . 興盛， 代敏， 任建松 ， 陳玉恒

16、， 郭蘭偉 . 中國 2021年肺癌發(fā)病、死亡和患病情況的估計及 預(yù)測 J. 中華流行病學雜志 . 2021，33(4):391-4.4 . Hocking WG， Hu P， (ken MM， Winslow SD， Kvale PA， Prorok PC， et al. Lung CancerScreening in the Randomized Prostate， Lung， Colorectal， and (varian (PLC() CancerScreening TrialJ. J Natl Cancer Inst. 2021，102(10):722-31.5 . Goo JM，

17、Park CM， Lee HJ. Ground-glass nodules on chest CT as imaging biomarkers in the management of lung adenocarcinomaJ. AJR American journal of roentgenology. 2021，196(3):533-43.6 . Duann CW， Hung JJ， Hsu PK， Huang CS， Hsieh CC， Hsu HS， et al. Surgical outcomesin lung cancer presenting as ground-glass op

18、acities of 3 cm or less: A review of 5 years' experienceJ. Journal of the Chinese Medical Association : JCMA. 2021.7 . Kitamura H， (kudela K. Bronchioloalveolar neoplasiaJ. International journal ofclinical and experimental pathology. 2021,4(1):97-9.王濤，陳?？?肺部w 1.0cm亞厘米結(jié)節(jié)的臨床診療策略J.中華胸心血管外科雜志.2021,2

19、8(7):387-9.9 . Sisti J, Boffetta P. What proportion of lung cancer in never-smokers can be attributed to known risk factors?J. International journal of cancer Journal international du cancer. 2021,131(2):265-75.10 .Lee SW, Leem CS, Kim TJ, Lee KW, Chung JH, Jheon S, et al. The long-term courseof gro

20、und-glass opacities detected on thin-section computed tomographyJ. Respiratory medicine. 2021,107(6):904-10.11 .Kohno T, Kakinuma R, Iwasaki M, Yamaji T, Kunitoh H, Suzuki K, et al. Associationof CYP19A1 polymorphisms with risks for atypical adenomatous hyperplasia and bronchioloalveolar carcinoma i

21、n the lungsJ. Carcinogenesis. 2021,31(10):1794-9.12 .Yamagami T, Yoshimatsu R, Miura H, Yamada K, Takahata A, Matsumoto T, et al.Diagnostic performance of percutaneous lung biopsy using automated biopsy needles under CT-fluoroscopic guidance for ground-glass opacity lesionsJ. The British journal ofr

22、adiology. 2021,86(1022):20210447.13 .Kim GR, Hur J, Lee HJ, NamJE, Kim YJ, Hong YJ, et al. Analysis of tumor markersin cytological fluid obtained from computed tomography-guided needle aspirationbiopsies for the diagnosis of ground-glass opacity pulmonary lesionsJ. Cancer cytopathology. 2021,121(4):

23、214-22.14 .Zou Y, Wang L, Zhao C, Hu Y, Xu S, Ying K, et al. CEA, SCC and NSE levels inexhaled breath condensate-possible markers for early detection of lung cancerJ.Journal of breath research. 2021,7(4):047101.15 .Oda S, Awai K, Murao K, Ozawa A, Utsunomiya D, Yanaga Y, et al. Volume-doublingtime o

24、f pulmonary nodules with ground glass opacity at multidetector CT: Assessment with computer-aided three-dimensional volumetryJ. Academic radiology. 2021,18(1):63-9.16 .Gould MK, Donington J, Lynch WR, Mazzone PJ, Midthun DE, Naidich DP, et al.Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is

25、 it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelinesJ. Chest. 2021,143(5 Suppl):e93S-120S.17 .H M, R N, MA, T K, Y T, Y K, et al. Objective definition and measurement methodof ground-glass opacity for plann

26、ing limited resection in patients with clinical stage IA adenocarcinoma of the lungJ. European journal of cardio-thoracic surgery.2004,25(6):1102-6.18 .Kodama K, Higashiyama M, Takami K, Oda K, Okami J, Maeda J, et al. Treatmentstrategy for patients with small peripheral lung lesion(s): intermediate-term resultsof prospective studyJ. European journal of cardio-tho