抗栓中個(gè)體化出血管理先從正確選擇抗血小板藥物做起

1、預(yù)則立-抗抗栓中個(gè)體化出血管理栓中個(gè)體化出血管理 先先從正確選擇抗血小板藥物做起從正確選擇抗血小板藥物做起常用抗血小板藥物常用抗血小板藥物 環(huán)加氧酶抑制劑阿司匹林（Aspirin） 二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑氯吡格雷（Clopidogrel）普拉格雷（Prasugrel）替格瑞洛（Ticagrelor） 磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑（ Cilostazol ）抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著抗血小板藥物在抗栓治療中療效顯著 Aspirin可降低心梗（MI）和冠心病（CHD）等嚴(yán)重心血管疾病的發(fā)生率 氯吡格雷治療組在短/長期內(nèi)心血管死亡、心梗及卒中發(fā)生率均顯著降低Yusuf S，N Engl J

2、 Med，2001 ;345: 494-502ATT Collaboration，Lancet，2009 May；373（9678）: 1849-600.28%0.34%0.00%0.10%0.20%0.30%0.40%0.50%AspirinPlaceboP =0.00002主要冠心病發(fā)生率（%/年）抗血小板藥物在抗栓治療中抗血小板藥物在抗栓治療中療效療效顯著顯著 TRITON-TIMI 38：普拉格雷治療組在心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械乃劳雎曙@著低于氯吡格雷治療組 PLATO： 替格瑞洛治療組在心血管死亡、心?；蜃渲械乃劳雎曙@著低于氯吡格雷治療組抗血小板藥物在降低血栓事件同時(shí)出

3、血風(fēng)險(xiǎn)增加抗血小板藥物在降低血栓事件同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加11.27.73.82.20.0111.67.94.52.80.102468101214PLATOTIMI大出血非CABG相關(guān)非CABG相關(guān)致命性顱內(nèi)出血氯吡格雷替格瑞洛事件率（%）NSP=0.03NSP=0.03P=0.021.80%0.90%2.40%1.40%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%非CABG相關(guān)TIMI大出血危及生命出血氯吡格雷普拉格雷事件率（%）P=0.03P=0.01 TRITON-TIMI 38：普拉格雷治療組非CABG大出血和危及生命的出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷治療組PLATO：替格瑞洛組非

4、CABG相關(guān)大出血及致命性顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，但兩組間總體大出血發(fā)生率沒有顯著差異抗栓治療的關(guān)鍵抗栓治療的關(guān)鍵平衡缺血風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)平衡缺血風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn) 抗血小板治療在減少血栓事件發(fā)生，帶來巨大臨床獲益的同時(shí)，出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也在增加Ferreiro JL. Thromb Haemost. 2010 Jun;103(6):1128-35. ACS患者常合并多種疾病，如房顫、卒中、腎功能不全等，在進(jìn)行抗血小板治療時(shí)需綜合考慮患者病情，遵循循證證據(jù)，在降低缺血事件的同時(shí)避免出血事件的增加，以取得臨床獲益最大化；缺血缺血出血出血個(gè)體化治個(gè)體化治療策略療策略正確選擇抗正確選擇抗血小板

5、藥物血小板藥物如何平衡缺血與出血的風(fēng)險(xiǎn)如何平衡缺血與出血的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化治療策略個(gè)體化治療策略ACS患者抗血小板治療的個(gè)體化管理患者抗血小板治療的個(gè)體化管理312房顫（房顫（AF）合并）合并ACS/PCI患者面臨多重臨床風(fēng)險(xiǎn)患者面臨多重臨床風(fēng)險(xiǎn)血漿因素為主(如凝血因子)AFACS/PCI細(xì)胞因素為主(如血小板)血栓栓塞并發(fā)癥 卒中 其他系統(tǒng)栓塞動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成 再發(fā)缺血事件 支架內(nèi)血栓形成出血風(fēng)險(xiǎn)長期抗凝治療長期抗血小板治療約約5%10%接受冠脈支架植入的患者接受冠脈支架植入的患者需長期口服抗凝藥需長期口服抗凝藥( (OACOAC)+ASA+P2Y12)+ASA+P2Y12受體受體拮抗劑的三聯(lián)

6、抗栓治療拮抗劑的三聯(lián)抗栓治療; ; J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 21. pii: S0735-1097(13)01114-5. 丹麥全國性登記研究：丹麥全國性登記研究：三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高共納入房顫因MI或PCI住院患者11480例，結(jié)果提示： 三聯(lián)抗栓組的高出血風(fēng)險(xiǎn)從治療初始即以出現(xiàn)，30天出血事件率高達(dá)22.6% 比較不同組的早期及晚期出血風(fēng)險(xiǎn)，三聯(lián)抗栓組呈持續(xù)增高，提示無安全治療窗Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH, et al. Circulation. 2012;12

7、6(10):1185-93. VKA+單個(gè)抗血小板治療(參考)三聯(lián)抗栓治療 (VKA+ASA+氯吡格雷)三聯(lián)抗栓治療 (VKA+ASA+氯吡格雷)ASA+氯吡格雷雙抗治療(參考)通過優(yōu)化通過優(yōu)化PCI相關(guān)技術(shù)，可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)技術(shù)，可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)Marso SP, Amin AP, House JA, et al. JAMA. 2010;303(21):2156-64.Jolly SS, Amlani S, Hamon M, et al. Am Heart J. 2009;157(1):132-40. 薈萃分析：橈動(dòng)脈 vs. 股動(dòng)脈通路，可顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)73%NCDR注冊研究

8、：按PCI前出血風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行分層，出血高危患者選擇有效的治療策略（比伐盧定+血管閉合裝置）可降低出血風(fēng)險(xiǎn)WOEST研究：研究： OAC+氯吡格雷雙聯(lián)治療氯吡格雷雙聯(lián)治療vs.三聯(lián)抗栓療法三聯(lián)抗栓療法的的出血出血風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.出血事件累積發(fā)生率三聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷+ASA）二聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷） WOEST研究：納入573例口服OAC并行PCI支架植入的患者，多中心、開放、隨機(jī)、對照研究與三聯(lián)療法組（OAC+氯吡格雷 75mg/日+ASA 80mg/日）比較，OAC+氯吡格雷75mg/日出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降

9、低主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：一年隨訪期內(nèi)出血事件（TIMI/GUSTO/BARC標(biāo)準(zhǔn)）的發(fā)生率WOEST研究：研究： 各患者最嚴(yán)重出血事件的出血部位各患者最嚴(yán)重出血事件的出血部位31687203202530480102030405060顱內(nèi)穿刺部位胃腸道皮膚其他二聯(lián)療法組三聯(lián)療法組患者例數(shù)(n)其他部位出血包括：眼、泌尿生殖器、呼吸道、腹膜后、口腔、起搏器囊袋Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.WOEST研究：研究： 雙聯(lián)治療雙聯(lián)治療組相比三聯(lián)治療組未組相比三聯(lián)治療組未引起更高的血栓事件引起更高的血栓事件次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)：腦卒中、死亡、心肌梗死、支

10、架血栓形成和靶血管血運(yùn)重建術(shù)的復(fù)合終點(diǎn)；主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的各個(gè)單項(xiàng)組成成份；Dewilde W, et al. presented at the ESC 2012.新型抗血小板藥物的證據(jù)新型抗血小板藥物的證據(jù)普拉格雷普拉格雷TRITON-TIMI38替格瑞洛替格瑞洛PLATO排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)入組時(shí)篩查入組時(shí)篩查INR1.5的患者；的患者；研究期間不能停用口服抗凝或其他研究期間不能停用口服抗凝或其他抗血小板治療的患者；抗血小板治療的患者；需長期口服抗凝治療的患者需長期口服抗凝治療的患者Am Heart J 2009;157:599-605Am Heart J 2006;152:627235新型

11、抗血小板藥物在各自的臨床研究中顯示了其在降低心血管事件方面的優(yōu)勢；新型抗血小板藥物在各自的臨床研究中顯示了其在降低心血管事件方面的優(yōu)勢；但對于合并房顫或需長期口服抗凝治療的但對于合并房顫或需長期口服抗凝治療的ACSACS患者，普拉格雷或替格瑞洛還需要的患者，普拉格雷或替格瑞洛還需要的循證證據(jù)；循證證據(jù)；普拉格雷普拉格雷+OAC+ASA增加出血風(fēng)險(xiǎn)增加出血風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)納入377例植入DES且需長期口服OAC患者的研究，比較普拉格雷或氯吡格雷和OAC+ASA三聯(lián)抗栓6個(gè)月的安全性及療效：J Am Coll Cardiol. 2013 Mar 21. pii: S0735-1097(13)01114-

12、5. 主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：6個(gè)月隨訪期內(nèi)個(gè)月隨訪期內(nèi)TIMI大出血和小出血的復(fù)合終點(diǎn)大出血和小出血的復(fù)合終點(diǎn)普拉格雷組普拉格雷組TIMI大出血和小出血發(fā)生率顯著高大出血和小出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷于氯吡格雷普拉格雷在降低普拉格雷在降低MACCE方面與氯吡格雷相當(dāng)方面與氯吡格雷相當(dāng)次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：6個(gè)月隨訪期內(nèi)主要心腦血管缺血事件個(gè)月隨訪期內(nèi)主要心腦血管缺血事件(MACCE) 房顫合并ACS/PCI患者應(yīng)給予三聯(lián)療法(OA+ASA+氯吡格雷)，但相應(yīng)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加，死亡率升高； 最新WOEST研究證明對于需長期OAC治療的PCI患者： 雙聯(lián)療法出血風(fēng)險(xiǎn)低于三聯(lián)療法； 雙聯(lián)療法相比三聯(lián)療法并

13、未引起更高的血栓事件； 對于DES術(shù)后需要OAC治療的患者，普拉格雷+OAC+ASA出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷+OAC+ASA，降低MACCE風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)； 新型抗血小板藥物普拉格雷或替格瑞洛在房顫或需長期口服抗凝治療患者中應(yīng)用仍需要更多的證據(jù)ACS患者抗血小板治療的個(gè)體化管理患者抗血小板治療的個(gè)體化管理腎功能不全的ACS患者2房顫合并ACS/PCI患者31真實(shí)世界中約真實(shí)世界中約12.3%ACS患者有卒中患者有卒中/TIA病史病史真實(shí)世界的調(diào)查：真實(shí)世界的調(diào)查：CPACS研究前瞻性的調(diào)查了2004年9月至2005年5月中國18個(gè)省ACS患者的診斷，危險(xiǎn)分層和處理現(xiàn)狀；約12.3%的ACS患者既往有卒中

14、病史Heart 2008;94:554560隨機(jī)對照研究：隨機(jī)對照研究：PLATO研究：納入了722例（3.9%）既往有非出血性卒中患者；TRITON-TIMI38研究：納入了518例(3.8%)既往有卒中/TIA的患者；N Engl J Med 2007;357:2001-15N Engl J Med 2009;361:1045-57隨機(jī)對照研究中隨機(jī)對照研究中ACSACS合并卒中合并卒中/TIA/TIA的的患者比例與真實(shí)世界有一定的差距！患者比例與真實(shí)世界有一定的差距！既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療更易發(fā)生顱外大出血更易發(fā)生顱外大出血 一項(xiàng)納入287個(gè)

15、隨機(jī)臨床研究的meta分析結(jié)果顯示，既往卒中和急性卒中患者抗血小板治療更易發(fā)生顱外大出血ATC. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86.既往有卒中既往有卒中/TIA的的ACS患者臨床結(jié)局更差患者臨床結(jié)局更差 PLATO研究分析顯示，與既往無卒中/TIA病史的患者相比，既往有卒中/TIA病史的患者缺血事件及出血事件發(fā)生率均增加Circulation. 2012;125:2914-2921替格瑞洛預(yù)防卒中不優(yōu)于氯吡格雷替格瑞洛預(yù)防卒中不優(yōu)于氯吡格雷 PLATO，12個(gè)月時(shí)的主要終點(diǎn)療效評估結(jié)果顯示，替格瑞洛在預(yù)防卒中方面并不優(yōu)于氯吡格雷。1.10.21.10.100.2

16、0.40.60.811.2缺血性卒中出血性卒中替格瑞洛氯吡格雷事件率（%）NSNSWallentin L. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.替替格瑞格瑞洛在既往有腦血管病史的患者中事件率更高洛在既往有腦血管病史的患者中事件率更高 PLATO研究對既往有腦血管病史的患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組的卒中/TIA或出血事件的發(fā)生率高于氯吡格雷；Stroke. 2012;43:3409-3410替格瑞洛顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于氯吡格雷替格瑞洛顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于氯吡格雷 PLATO研究中替格瑞洛顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷，尤其是致命的顱內(nèi)出血。顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血替格瑞洛替格瑞

17、洛（n=9235）氯吡格雷氯吡格雷（n=9186）P P值值致命性1110.02非致命性15130.69Wallentin L. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.考慮到考慮到PLATO研究中，替格瑞洛與氯吡格雷相比并未降低卒中事件的發(fā)生率，因此研究中，替格瑞洛與氯吡格雷相比并未降低卒中事件的發(fā)生率，因此對于既往有腦血管病史的患者，替格瑞洛似乎帶來了凈損害；對于既往有腦血管病史的患者，替格瑞洛似乎帶來了凈損害；Stroke. 2012;43:3409-3410替格瑞洛用于有卒中替格瑞洛用于有卒中/TIA史患者需謹(jǐn)慎史患者需謹(jǐn)慎2012年ACCF/AHA對NSTE

18、MI/UA指南做了更新，就新增加的P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛強(qiáng)調(diào)提出：既往有卒中既往有卒中/ /TIA的患者使用替格瑞洛需警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者使用替格瑞洛需警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2012 ACCF-AHA UA-NSTEMI指南普拉格雷普拉格雷：抗血小板療效增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高：抗血小板療效增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高 051015030 60 90180270360450普拉格雷氯吡格雷天天終點(diǎn)事件 (%)12.19.9普拉格雷 氯吡格雷1.82.4CV死亡/ MI / StrokeTIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)非CABG相關(guān)出血HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004HR 1.32

19、(1.03-1.68)P=0.03 138事件事件 35事件事件 NNT = 46 NNH = 167Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15普拉格雷在既往有卒中普拉格雷在既往有卒中/TIA患者中無獲益患者中無獲益 TRITON-TIMI38研究顯示，普拉格雷顯著降低主要終點(diǎn)的事件率，但是對既往有卒中/TIA的患者，普拉格雷無獲益（HR=1.54，P=0.04）有卒中/TA病史無卒中/TA病史年齡75歲，體重60kg有卒中/TA病史年齡75歲，體重60kg無卒中/TA病史0.512普拉格雷更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)P值0.04.0010.4330%。腎功能不全腎功

20、能不全所有所有ACS患者患者STEMI患者患者NSTEMI患者患者正常/輕度64.5%65.1%64.1%中度28.9%28.6%29.0%重度6.7%6.4%6.9%腎功能不全分級：輕度 CCr60ml/min中度 CCr 30-60ml/min重度 CCr30ml/minSantopinto JJ. Heart. 2003;89(9):1003-8.中國中國ACS-PCI患者約患者約60%合并合并CKD 回顧性研究，ACS-PCI患者腎功能狀態(tài)調(diào)查協(xié)作組在39個(gè)中心入選3589例行PCI治療的ACS患者，其中62.6%合并腎功能不全。腎功能狀態(tài)腎功能狀態(tài)eGFR（mL/min）例數(shù)（例數(shù)（

21、% %）腎功能正常901339(37.4%)輕度腎功能不全60-901778(49.5%)中度腎功能不全30-60434(12.1%)重度腎功能不全65歲）1.9071.107-3.280.02腎功能（eGFR每降低10mL/min）1.1331.011-1.270.032CURE，氯吡格雷可降低，氯吡格雷可降低ACS合并合并CKD患者患者的心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)的心血管事件發(fā)生危險(xiǎn) CURE，超過1/4患者入選時(shí)eGFR受損（60ml/min），根據(jù)腎功能將入選的NSTE-ACS患者分為低、中和高三組，輕中度腎功能不全患者可因氯吡格雷治療顯著獲益：Keltai M. Eur J Cardiova

22、sc Prev Rehabil. 2007 Apr;14(2):312-8.低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)CURE，氯吡格雷不增加，氯吡格雷不增加ACS合并合并CKD患者的大出血風(fēng)險(xiǎn)患者的大出血風(fēng)險(xiǎn) CURE，ACS合并CKD患者出血危險(xiǎn)較腎功能正?；颊咴龈?，氯吡格雷治療不增加這類患者大出血和危及生命出血的風(fēng)險(xiǎn)（主要是導(dǎo)致小出血風(fēng)險(xiǎn)增高)。Keltai M. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.

23、2007 Apr;14(2):312-8.CREDO，氯吡格雷不增加，氯吡格雷不增加ACS合并合并CKD患者的出血風(fēng)險(xiǎn)患者的出血風(fēng)險(xiǎn) CREDO亞組分析的結(jié)果提示：腎功能降低的ACS患者，應(yīng)用氯吡格雷治療出血風(fēng)險(xiǎn)并無升高?；诩◆宄蕦颊哌M(jìn)行分層1年時(shí)大出血的相對危險(xiǎn)RR(95%CI)大出血小出血大或小出血輸血GRF90ml/min0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血輸血大出血小出血大或小出血輸血GRF60ml/min1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)氯吡格雷更好 安慰劑更好Best PJ. Am Heart J. 2008 Apr;155(4):687-93.在中重度腎功能不全患者，氯吡格雷在中重