2010年GMP附錄(11確認與驗證)

1、附錄11:確認與驗證第一章范圍第一條本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有確認與驗證活動。第二章原則第二條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認。確認與驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。第三章驗證總計劃第三條所有的確認與驗證活動都應(yīng)當(dāng)事先計劃。確認與驗證的關(guān)鍵要素都應(yīng)在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。第四條 驗證總計劃應(yīng)當(dāng)至少包含以下信息：（一）確認與驗證的基本原則；（二）確認與驗證活動的組織機構(gòu)及職責(zé)；（三）待確認或驗證項目的概述；（四）確認或驗證方案、報告的基本要求；（五）總體計劃和日程安排

2、；（六）在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理；（七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證；（八）所引用的文件、文獻。第五條 對于大型和復(fù)雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。第四章文件第六條 確認與驗證方案應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。確認與驗證方案應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)。第七條 供應(yīng)商或第三方提供驗證服務(wù)的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對其提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進行審核、批準(zhǔn)。第八條 確認或驗證活動結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認或驗證報告。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時進行徹底調(diào)查， 并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施；變更已批

3、準(zhǔn)的確認與驗證方案，應(yīng)當(dāng)進行評估并采取相應(yīng) 的控制措施。確認或驗證報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)過書面審核、批準(zhǔn)。第九條 當(dāng)確認或驗證分階段進行時，只有當(dāng)上一階段的確認或驗證報告得到批準(zhǔn)，或者確認或驗證活動符合預(yù)定目標(biāo)并經(jīng)批準(zhǔn)后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準(zhǔn)。第十條 當(dāng)驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進行調(diào)整，需進行科學(xué)評估，得出最終的驗證結(jié)論。第五章確認第一節(jié)設(shè)計確認第十一條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對新的

4、或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。第十二條 設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明設(shè)計符合用戶需求，并有相應(yīng)的文件。第二節(jié)安裝確認第十三條 新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備需進行安裝確認。第十四條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)用戶需求和設(shè)計確認中的技術(shù)要求對廠房、設(shè)施、設(shè)備進行驗收并記錄。安裝確認至少包括以下方面：（1） 根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（2） 收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊；（三）相應(yīng)的儀器儀表應(yīng)進行必要的校準(zhǔn)。第三節(jié)運行確認第十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)。運

5、行確認至少包括以下方面：（一） 根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)制定運行測試項目。（二）試驗/測試應(yīng)在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限， 必要時選擇“最差條件”。第十六條 運行確認完成后，應(yīng)當(dāng)建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關(guān)人員培訓(xùn)。第四節(jié)性能確認第十七條 安裝和運行確認完成并符合要求后，方可進行性能確認。在某些情況下，性能確認可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行。第十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的相關(guān)知識制定性能確認方案，使用生產(chǎn)物料、適當(dāng)?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試；應(yīng)當(dāng)評估測試過程中所需的取樣頻率。第六章工藝驗證第一節(jié)一般要求第十九條工

6、藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證應(yīng)當(dāng)包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。第二十條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。第二十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進行首次工藝驗證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當(dāng)減少驗證批次。第二十二條 工藝驗證

7、批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。第二十三條工藝驗證前至少應(yīng)當(dāng)完成以下工作：（一） 廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認并符合要求，分析方法經(jīng)過驗證或確認。（二）日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參與工藝驗證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。（三）用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評估可能存在的風(fēng)險。第二十四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)通常應(yīng)當(dāng)至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。第二十五條工藝驗證方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：（一） 工藝的簡短描述（包括批量等）

8、；（二）關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；（三）關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；（四）應(yīng)當(dāng)進行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；（五）所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準(zhǔn)狀態(tài)；（六）成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（7） 相應(yīng)的檢驗方法清單；（8） 中間控制參數(shù)及其范圍；（九）擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，和已驗證的用于測試的分析方法；（十）取樣方法及計劃；（十一）記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；（十二）職能部門和職責(zé)；（十三）建議的時間進度表。第二十六條如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解，工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式，經(jīng)風(fēng)險評估后可進行適當(dāng)?shù)?/p>

9、調(diào)整。第二節(jié)持續(xù)工藝確認第二十七條 在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第二十八條 在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。第二十九條持續(xù)工藝確認應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的文件進行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報告。必要時，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。第三十條持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當(dāng)進行評估并采取相應(yīng)的措施。第三節(jié)同步驗證第三十一條 在極個別情況下

10、，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。第三十二條 對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責(zé)人員的批準(zhǔn)。第三十三條 因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應(yīng)當(dāng)增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。第七章運輸確認第三十四條 對運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運輸條件應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的批準(zhǔn)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定或企業(yè)（或供應(yīng)商）的要求。第三十五條 運輸確認應(yīng)當(dāng)對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試，且應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應(yīng)當(dāng)考慮季節(jié)變化的因素。第三十六條除溫度外還應(yīng)當(dāng)考慮和評估運輸

11、過程中的其他相關(guān)因素對產(chǎn)品的影響，如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。第三十七條在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預(yù)計的情況，運輸確認應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控。第八章清潔驗證第三十八條 為確認與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，應(yīng)當(dāng)進行清潔驗證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。第三十九條 在清潔驗證中，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用。第四十條 清潔驗證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估確定，通常應(yīng)當(dāng)至少進行連續(xù)三次。清潔驗證計劃完成需要一定的

12、時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認。必要時，企業(yè)在清潔驗證后應(yīng)當(dāng)對設(shè)備的清潔效果進行持續(xù)確認。第四十一條 驗證應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動化程度。當(dāng)采用自動化清潔方法時，應(yīng)當(dāng)對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進行驗證；當(dāng)使用人工清潔程序時， 應(yīng)當(dāng)評估影響清潔效果的各種因素，如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度（如淋洗時間等），對于人工操作而言，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件。第四十二條 活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻資料的評估建立。如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)當(dāng)進行確認?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。第四十三條 應(yīng)

13、當(dāng)在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價，如需要，還應(yīng)當(dāng)評價細菌內(nèi)毒素污染。應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔 驗證的影響。第四十四條 當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù)。第四十五條 當(dāng)采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時，應(yīng)當(dāng)對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價，當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時， 需再次進行評價。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條 件產(chǎn)品時，最差條件的確定應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應(yīng)當(dāng)進行最差條件驗證。在同一個工藝步驟中， 使用多臺同型設(shè)備生產(chǎn)， 企業(yè)可

14、在評估后選擇有代表性的設(shè)備進行清潔驗證。第四十六條 清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。第四十七條 應(yīng)當(dāng)采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。 擦拭用的材料不應(yīng)當(dāng)對結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法， 應(yīng)當(dāng)在清潔程序的最后淋洗時進行取樣。企業(yè)應(yīng)當(dāng)評估取樣的方法有效性。第四十八條對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進行。第四十九條 如無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。第九章再確認和

15、再驗證第五十條 對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進行定期評估，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。第五十一條關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進行再驗證，確保其能夠達到預(yù)期效果。第五十二條應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準(zhǔn)、維護和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進行再確認或再驗證。第五十三條 當(dāng)驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當(dāng)進行評估并采取相應(yīng)的措施。第十章術(shù)語第五十四條下列術(shù)語含義是：（一） 安裝確認為確認安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備符合已批準(zhǔn)的設(shè)計及制造商建議所

16、作的各種查證及文件記錄。（二）關(guān)鍵質(zhì)量屬性指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。（三）工藝驗證為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。（四）模擬產(chǎn)品與被驗證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)非常相似的物質(zhì)材料。在很多情況下，安慰劑具備與產(chǎn)品相似的理化特征，可以用來作為模擬產(chǎn)品。（五）清潔驗證有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備，使之符合藥品生產(chǎn)的要求。（六）設(shè)計確認為確認設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計方案符合期望目標(biāo)所作的各種查證及文件記錄。（七）同步驗證在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。（八）性能確