臨床試驗數(shù)據(jù)分析要點(GCP)

1、臨床試驗數(shù)據(jù)分析要點5 31分析對象的數(shù)據(jù)集6 311全樣本分析（Fullanalysisset）計劃治療原則（intention-to-treat）是指主要分析應當包括所有進入隨機化的遵循這一原則需要對所有隨機受試者完成隨訪得到試驗結果。由于各種理由，這在實際上是難以達到的，因此，全樣本分析是盡可能接近于包括所有隨機受試者，在分析中保留最初的隨機化對于防止偏差和提供安全的統(tǒng)計檢驗基礎很重要。在許多場合，它提供的對治療效果的估算很可能反映了以后的實際觀察結果。從分析中剔除已隨機受試者的情況不多：包括不符合重要入選標準，一次也沒有用藥，隨機化后沒有任何數(shù)據(jù)。從分析中剔除不符合入選條件受試者必須不

2、致引起偏差：入選標準的測定是在隨機化之后；違反合格標準的檢測是完全客觀的；所有受試者都受到同樣的合格性調查；各組實行同樣的入選標準，凡違反者均被排除。7 312遵循研究設計對象（PerProtocolSet）"PerProtocol"對象組，有時稱之為"有效病例"、"有效樣本"或"可評價受試者樣本；定義為全部分析樣本中較好遵循設計書的一個受試者亞組： 完成預先說明的確定治療方案暴露。 得到主要變量的測定數(shù)據(jù)。 沒有違反包括入選標準在內的重要試驗設計。從"有效受試者"組中剔除受試者的精確理由應當在揭盲前就充

3、分限定并有文件記載。為得到"有效受試者"而排除對象的原因和其他一些違反研究設計的問題，包括對象分配錯誤、試驗中使用了試驗方案規(guī)定不能用的藥物、依從性差、出組和數(shù)據(jù)缺失等，應當在不同治療組之間對其類型、發(fā)生頻率和發(fā)生時間進行評價。5313不同的分析（受試者）組的作用在驗證性試驗中，通常進行全樣本和"有效受試者"兩種分析。這樣可以對兩者之間的任何差別進行明白的討論和解釋。有時候可能需要計劃進一步探究結論對于選擇分析受試者組的敏感程度。兩種分析得到基本一致的結論時，治療結果的可信度增加。但是要記住，需要?quot;有效受試者"中排除相當數(shù)量受試者會對

4、試驗的總有效性留下疑點。在優(yōu)越性（Superioritytrial，證明新藥比標準對照藥物優(yōu)越）試驗、等效性試驗或不差于（noninferioritytrial，確證新產品與對照藥物相當）試驗中，這兩種分析有不同的作用。在優(yōu)越性試驗中，全樣本分析用于主要的分析可以避免"有效受試者"分析對療效的過于樂觀的估算；全樣本分析所包括的不依從受試者一般會縮小所估算的治療作用。但是，在等效性或不差于試驗中使用全樣本分析通常是不謹慎的，對其意義應當非常仔細考慮。532缺失值和線外值（包括異常值）缺失值代表臨床試驗中一個潛在的偏差來源。因此，在實施臨床試驗時應當盡最大努力符合試驗方案對于數(shù)

5、據(jù)收集和數(shù)據(jù)管理的要求。對于缺失值并沒有通用的處理辦法，但只要處理方法合理，特別是如果處理缺失值方法在試驗方案中預先寫明，則不會影響試驗的有效性。當缺失值數(shù)目較大時，要考慮分析結果對于處理缺失值方法的敏感程度。線外值（包括異常值）的統(tǒng)計學定義在某種程度上帶有隨意性。除了統(tǒng)計學判斷之外加上醫(yī)學判斷以鑒別一個線外值（包括異常值）是最可信的方法。同樣，處理線外值（包括異常值）的程序應當在方案中列出，且不可事先就有利于某一個治療組。533數(shù)據(jù)的類型、顯著性檢驗和可信限在臨床試驗中，對每個受試者可收集3種數(shù)據(jù)：所接受的治療、對治療的反應（Re-sponse）和進入試驗時影響預后因子的基線值。接受同樣治療

6、的受試者構成統(tǒng)計分療組。對治療的反應基本上有3類。定性反應。根據(jù)預定的評價標準將受試者分為若干類別，如高血壓治療的"有效"。"無效"；淋巴細胞瘤化療的"完全緩解"、"部分緩解"、"無變化"。定量反應。當存在一種可靠測定方法時，受試者的治療結果最好采用實際數(shù)值，如舒張壓。但最好同時記錄其基線值，以便評價治療前后的變化量值。到某事件發(fā)生的時間。如使用避孕藥受試者從開始治療到意外妊娠的時間。5331數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計在開始分析之前，有必要先看一下各組受試者的每個變量觀察值的分布頻度，以對變量有一個感性了

7、解；從最大值和最小值也可以發(fā)現(xiàn)可能的錯誤和超范圍的值；決定某些變量是否需要作某種轉換；或按某種特定分布作統(tǒng)計分析。定性數(shù)據(jù)需要記錄各治療組的受試者總數(shù)和在每個反應類別的受試者數(shù)，然后轉化為比率或百分率或直方圖、圓圖等表示。采用c2檢驗、Fisher精確檢驗比較所觀察到的組間率的差異的程度。定量數(shù)據(jù)計算每個治療組的平均反應(均數(shù)、幾何均數(shù))和變化程度(標準差)。以均值、標準差、直方圖、累積頻數(shù)分布圖表示。在受試者數(shù)較小時，可以用圖表顯示每個受試者的確切反應。組間比較采用t檢驗、F檢驗等。當樣本值頻數(shù)圖呈偏態(tài)分布時，用均值描述定量反應不合適，可采用中位數(shù)、四分位數(shù)來描述數(shù)據(jù)的定量水平。組間比較可采

8、用非參數(shù)方法。5.332顯著性檢驗顯著性檢驗的真正含義是應用概率理論計算如果兩個治療實際上同樣有效時得到所觀測到的治療差異的概率。其目的是評價一個治療真正優(yōu)于另一個治療的證據(jù)有多強。這種證據(jù)的強度用概率，即P值來定量。因此P值越小，治療差異由于偶然發(fā)生的可能性越小。在實踐中，人們常用PV0.05.Pv0.01、Pv0.001表示顯著性檢驗的結果，這些水平的選擇是完全隨意的，并沒有數(shù)學或臨床的理由。在解釋顯著性檢驗時要注意以下幾點：一個小的P值如P<0.05并不是一種治療優(yōu)越的絕對證明，每20個真正陰性試驗會出現(xiàn)一個假陽性結果；P>0.05也并不證明兩治療同樣有效，差異可能實際上存在

9、，只是現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以證明它存在。統(tǒng)計顯著性并不等同于臨床重要性，一個10萬人的試驗中，1的反應率差異在5水平是顯著的，但在一個20人的試驗中40的差異在統(tǒng)計上也是不顯著的。因此，臨床的意義必須用差異的大小，即可信限來評價。雙側檢驗和單側檢驗：假設治療差異可以發(fā)生在任一方向時，為雙側檢驗。雙側檢驗的零假設為a=b;備擇假設為aUbo如果在試驗之前就確定治療A不可能差于治療B,為單側檢驗。其零假設為wa=wb;備擇假設為a>bo此時顯著性檢驗評價A好于B或A相當于B的證據(jù)。若結果是A比B差，便歸于機遇，因為A不可能差于Bo結果是單側檢驗的P值為雙側檢驗的一半。也就是說，單側檢驗比雙側檢驗容易

10、拒絕零假設。采用單側檢驗應該有足夠的依據(jù)。如果試驗設計中決定用單側檢驗，在結果表示時要注意一般統(tǒng)計軟件計算的都是雙側檢驗的P值。5.3.33可信限的估算顯著性檢驗只告訴我們一個治療比另一個好的證據(jù)的強度，并沒有告訴我們好多少。因此，顯著性檢驗并不是分析的終結，還應運用統(tǒng)計估算方法，如可信限估算治療改善的量。計算可信限時，應注意被分析變量的統(tǒng)計分布；標準誤和可信限的計算方法應該寫明。記住必須提供治療效應大小的統(tǒng)計估算、顯著性水平和可信區(qū)間。100(1-a)%可信區(qū)間，正態(tài)分布估算值可表示為估算值+N“/2XSE,估算值+(N1-”/2XSE);差值如呈t分布時，可表示為x1-x2-(t1-a/2

11、XSEdiff),x1-x2+(t1-a/2xSEdiff)等。53.4對象的基線水平的組間比較對治療組的療效評價只有當各組受試者的基線特征具有可比性時才是有效的。通常，隨機化可以提供充分的可比性。但是，隨機化并不能絕對保證可比性。有時候組間的基線水平可能會有差異。這種差異對治療比較的影響應當采用其他程序消除。535調節(jié)顯著性雙可信限水平許多情況都可能產生多重性：例如多個終點/主要變量(如血壓記錄臥位或坐位的收縮壓雙舒張壓；心肌梗死預防試驗中的各種原因死亡率雙心肌梗死發(fā)病率)，治療的多重比較(幾個治療組間比較或試驗藥物的幾個劑量組)，及不同時間點的多次測定雙中期分析等。存在多重性時，檢驗主要假

12、設的次數(shù)增加，產生I類錯誤的機會就會變大。分析數(shù)據(jù)時可能有必要對五類錯誤進行控制雙調節(jié)。首先，最好能避免或減少多重性的產生，如從多個主要變量中鑒別出關鍵的主要變量(如血壓記錄取臥位舒張壓為主要變量；心肌梗死預防試驗取死亡率為主要變量)；對反復測定則采用一個綜合測量指標如"曲線下面積"。多重比較的常用統(tǒng)計方法有Bonferroni方法、Holm法和Hochberg方法。Bonferroni方法是一個保守的方法，對于成對比較，它調節(jié)P值以控制總的I類誤差率。Hochberg方法比另兩種方法更有效，它只需控制最大的P值小于顯著性水平。多個終點的a調節(jié)用Bonferroni方法和H

13、ochberg方法。536亞組、相互作用和協(xié)變量除了治療以外，主要變量常與其他影響系統(tǒng)相關。主要變量可能與協(xié)變量如年齡和性別有關；或在受試者亞組之間可能存在差異，如多中心試驗中在不同中心接受治療。在某些情況下，調節(jié)協(xié)變量影響或亞組效應是所計劃的分析的一個必要部分。要特別注意中心的影響和主要變量的基線測量值的作用。不要在主分析中對隨機化以后測定的協(xié)變量進行調節(jié)，因為這些測定可能受治療的影響。此外，治療效果本身也可能隨亞組或協(xié)變量改變。療效可能隨年齡而下降，或在具有某一特殊預后因子的受試者中增大。這類相互作用在某些情況下是可以預見的，或具有特殊的意義(如老年病學)，因此，一個亞組分析或包括相互作用

14、項的統(tǒng)計模型是所計劃的驗證性分析的一個部分。對于定量反應變量，多元回歸是最常用的統(tǒng)計調節(jié)方法，有時也稱協(xié)方差分析。對于定性反應，可以應用多元Lgistic模型。537評價安全性和耐受性5371評價范圍一個藥物的有用性總是在風險和效益之間的平衡。在所有臨床試驗中，安全性和耐受性評價是重要內容之一。在臨床研究早期階段，這類評價帶有探索性，僅注意毒性的表達方式；在較后階段，則是在大樣本對象中更全面地確定藥物的安全性和耐受性特征。后期的對照臨床試驗是以一種無偏倚方式揭示任何新的不良反應的重要手段，盡管此類試驗的把握度有限。5372變量選擇和數(shù)據(jù)收集在臨床試驗中，選擇評價藥物安全性和耐受性的方法和測定取

15、決于一系列因素：藥物不良反應的知識，藥物非臨床研究和早期臨床試驗以及重要的藥效學/藥代動力學特征資料，給藥方案，被研究對象和研究持續(xù)時間。安全性和耐受性的主要數(shù)據(jù)通常包括臨床化學和血液學的實驗室測試(如WBCSGPT,生命指征和體檢(如血壓、ECG,臨床不良事件(疾病、體征和綜合癥)。發(fā)生嚴重不良事件和因不良事件中斷治療對于注冊是特別重要的數(shù)據(jù)。臨床試驗中使用共同的不良事件編碼詞典特別重要。這種詞典的結構提供了在3個不同的水平總結不良事件數(shù)據(jù)的可能性：系統(tǒng)-器官分類，標準術語(preferredterm)和包括術語(includedterm)。通常，不良事件按標準術語分類總結，相同系統(tǒng)-器官分

16、類的標準術語在數(shù)據(jù)的描述性報告中可以放在一起?，F(xiàn)在常用的有世界衛(wèi)生組織的疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類ICD10，和美國的COSTART5373評價的受試者和數(shù)據(jù)報告安全性和耐受性評價中，所總結的受試者通常至少曾接受過一個劑量研究藥物。要盡可能全面地從這些受試者中收集安全性和耐受性變量，包括不良事件的種類、嚴重程度、開始時間和持續(xù)時間，以及處理方法和結果。評價時要注意所有安全性和耐受性變量。所有不良事件，不管它們是否與治療相關，都應當報告。實驗室測定值的單位和正常范圍應有明確定義。使用的毒性分級標度(toxicitygradingscale)應當預先說明。通常一個特定不良事件的發(fā)生率表示為經歷該事件受試者數(shù)相對于處于危險的受試者數(shù)的率。但是，根據(jù)需要，被暴露的受試者數(shù)或暴露程度(用人-年表示)可以作為分母。不管其目的是為了估算危險度還是在治療組間進行比較，應該在方案中明確定義，這在計劃長期治療并預期會有相當比例的治療中止或死亡時特別重要。在這種情況下，應當考慮采用生存分析(SurvivalAnalysis)，計算不良事件累積率以避免低估危當存在明顯的癥狀或綜合征基線噪聲時，估算不良事件危險度的一個辦法是采用"治療引發(fā)"(treatmentemergent)概念，只記錄與治療前基線相比時原先沒有的