阿德福韋酯的研究進(jìn)展

1、阿德福韋酯的研究進(jìn)展汪榮華 , 曹恒斌 , 楊水新(浙江省湖州市中心醫(yī)院藥劑科 , 313000摘 要 阿德福韋酯在我國用于治療慢性乙型肝炎已 5a 。 阿德福韋酯對乙型肝炎病毒 (HBV -DNA 復(fù)制有明 顯的抑制作用 , 特別對乙型肝炎病毒 e 抗原 (HbeAg 陽性 、 陰性的拉米夫定耐藥株 (LAM-R 的慢性乙型肝炎患者有顯著 療效 , 且耐藥 突 變 率 較 低 , 適 合 于 已 發(fā) 生 拉 米 夫 定 耐 藥 者 。 該 藥 物 常 規(guī) 劑 量 下 安 全 性 好 , 不 良 反 應(yīng) 小 , 高 劑 量 (30mg d -1 易出現(xiàn)腎功能損害 。 其腎毒性主要與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)

2、運(yùn)體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)藥物累積和多藥耐藥相關(guān)蛋白 2的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān) 。關(guān)鍵詞 阿德福韋酯 ; 拉米夫定 ; 肝炎 , 乙型 , 慢性 ; 耐藥 ; 腎毒性中圖分類號(hào) R9787; R969文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 10040781(2011 06073904全 世 界 約 有 20億 人 曾 感 染 過 乙 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis B virus , HBV , 有超過 35億人成為 HBV 感染者 。 每年約有 100萬人死于 HBV 感染所致的肝 衰竭 、 肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 。 抗病毒治療是慢性 乙型肝炎 (chronic hepatitis B , CHB (乙肝 治療

3、的關(guān) 鍵 。 目前已獲準(zhǔn)在我國上市的抗 HBV 藥物主要有兩 大類 :一類為干擾素 , 包括普通干擾素 (interferon-, IFN- 和長效的聚乙二醇化干擾素 -2a (PEG-IFN-2a 與 -2b (PEG-IFN-2b ; 第 二 類 為 核 苷 類 抗 HBV 藥 , 包括拉米夫定 (lamivudine , LAM 、 阿德福韋 (adefovir , ADV 、 恩替卡韋 (entecavir , ETV 及替比夫 定 (telbivudine , LDT 1。阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil 為 ADV 的親脂性 口服前體 , 其腸道吸收率和生物利用度

4、都較高 , 口服后 在非特異性酯酶水解作用下迅速轉(zhuǎn)化為 ADV 。 ADV 是一種無環(huán)單磷酸脫氧腺苷類似物 , 在體內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn) 化為有活性的阿德福韋二磷酸鹽而起抗病毒作用 。 阿 德福韋二磷酸鹽通過兩種方式來抑制 HBV-DNA 逆轉(zhuǎn) 錄酶 :一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭 , 二是整合 到病毒 DNA 后引起 DNA 鏈延長終止 。 ADV 對 HBV-DNA 復(fù)制有明顯的抑制作用 , 并且對 HBeAg 陽性 、 陰 性 、 特別是對 LAM 耐藥 (LAM-R 的 CHB 患者的療效 顯著 , 且耐藥突變率較低 , 尤其適合于需長期用藥或已 發(fā)生 LAM-R 者 。 長期使用 ADV

5、的安全性受到廣泛關(guān) 注 , 較低治療劑量 (10mg d -1 時(shí) , 患者可良好耐受 , 出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率與安慰藥相當(dāng) , 沒有嚴(yán)重的腎臟 毒性 。 較高劑量 ( 30mg d -1 時(shí)出現(xiàn)輕度的血肌酐 上升與血磷下降 , 但停藥后可恢復(fù)正常水平 。收稿日期 20110309修回日期 20110413 作者簡介 汪榮華 (1982 , 男 , 浙江湖州人 , 藥師 , 學(xué) 士 , 主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作 。 電話 :05722054120, legendblue 163com 。 1ADV 治療 CHB 的有效性研究阿德福韋酯作為抗 HBV 新藥 , 在 2002年被美國 食品藥品管理局批準(zhǔn)

6、用于 CHB 的治療 , 2005年在我 國上市 。 在體內(nèi)及體外對耐 LAM 的 HBV 及野生型 HBV 都具有良好的活性 。 大樣本量的臨床對照試驗(yàn) 研究顯示 , ADV 對 HBeAg 陽性和 HBeAg 陰性的患者 都具有潛在的抗 HBV 活性 , 包括生化指標(biāo) 、 病毒指標(biāo) 、 組織病理等方面的顯著改善 。 與 LAM 相比 , ADV 起 效時(shí)間較慢 。 ADV 10mg d -1治療 HBeAg 陰性與陽 性的 CHB , 其安全性與有效性對亞洲人與白種人差異 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 2。11ADV 對 HBeAg 陰性 CHB 的治療研究 一項(xiàng) ADV 治療 HBeAg 陰性 CHB

7、患者 48周的研究顯示 , 丙 氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT 值正?；蕿?72%(安慰藥為 29%, P 001 , HBV-DNA 水 平 下 降 中 位 數(shù) 為 39log10拷貝 mL -1(安慰藥為 13log10拷貝 mL -1; P 001 , HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率為 51%(安慰藥為 0%, P 001 3。另一項(xiàng) HBeAg 陰性 CHB 為期 5a 的 ADV 治療研 究中 。 治療 240周 , 67%患者血清 HBV-DNA 1000拷貝 mL -1, 69%的患者 ALT 達(dá)到正常水平 。 在 192周或 240周治療后 , 出現(xiàn)肝壞死加重和纖維化改善的 比例分別超過

8、83%, 73%。 Ishak 纖維化分?jǐn)?shù)對比基 線在 48, 192, 240周分別提高 35%, 55%與 71%4。 12ADV 對 HBeAg 陽性 CHB 的治療研究 ADV 對 HBeAg 陽 性 CHB 患 者 進(jìn) 行 為 期 48周 的 治 療 。 10mg d -1與 30mg d -1對 組 織 學(xué) 改 善 率 分 別 為 53%, 59%(安慰藥組為 25%, P 001 , 血清 HBV-DNA 水 平 下 降 中 位 數(shù) 為 分 別 為 352log10, 476log10拷貝 mL -1(安慰藥為 055log10拷貝 mL -1, P 001 。 HBV-DNA

9、轉(zhuǎn)陰率分別為 21%, 39%(安慰藥組為 0% , ALT 值復(fù)常率分別為 48%, 937醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2011年 6月第 30卷第 6期55%(安慰藥組為 6% 5。另一項(xiàng) HBeAg 陽性 CHB 患者服用 ADV 治療研 究 , 65例患者在為期 5a 的研究中 , 41例患者 HBV-DNA 與 ALT 的 中 位 變 化 值 分 別 為 405log10拷貝 mL -1與 50U mL -1, HBeAg 轉(zhuǎn)陰率及血清轉(zhuǎn) 化率分別為 58%, 48%。 15例患者在治療起點(diǎn)與治療 終點(diǎn)進(jìn)行活體檢查 , 肝壞死和肝纖維化改善的患者分 別占 67%, 60%。 有 13例患者出現(xiàn) ADV

10、 耐藥性突變 A181V 或 N236T 6。13對 LAM-R 的 HBV 感染者的有效性 LAM 是第 一個(gè)批準(zhǔn)用于治療慢性 HBV 感染的核苷類似物 , 雖具 有口服吸收完全 、 半衰期長 、 毒副作用小和抑制 HBV 復(fù)制迅速等優(yōu)點(diǎn) , 但長期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致 HBV-DNA 多聚 酶 基 因 酪 氨 酸 -蛋 氨 酸 -天 門 冬 氨 酸 -天 門 冬 氨 酸 ( YMDD 位點(diǎn)變異和停藥后出現(xiàn)反跳 。 對出現(xiàn) LAM 耐藥的 CHB 加用 ADV , 可有效提高病毒學(xué) 、 生化學(xué)及 血清學(xué)應(yīng)答 。研究表明 , ADV 治療 LAM-R 并發(fā)肝硬化患者有 效 。 ADV 合 并 LAM 對

11、 出 現(xiàn) 肝 硬 化 并 發(fā) LAM-R 的 CHB 有效性研究中 , 754%患者的中位治療時(shí)間為 126個(gè) 月 , 其 余 為 79個(gè) 月 , HBV-DNA 轉(zhuǎn) 陰 率 為 412%, HBV-DNA 減 少 中 位 數(shù) 為 34log10拷 貝 mL -1, HBV-DNA 轉(zhuǎn) 陰 率 與 血 清 ALT 水 平 及 HBeAg 狀態(tài)相關(guān) 。 ALT 值復(fù)常率為 552%, HBeAg 轉(zhuǎn) 陰率與血清轉(zhuǎn)化率分別為 23%, 10%7。28例 HBV 并發(fā)艾滋病毒感染患者完成 144周的 研究發(fā)現(xiàn) , 血清 HBV-DNA 由中位基線 976log10拷 貝 mL -1分別在 48, 9

12、6, 144周分別下降至 468log10, 524log10, 590log10拷貝 mL -1(P 001 , 7例患 者 (250% 取得 HBV-DNA 23log10拷貝 mL -1, 沒有出現(xiàn)與 ADV 相關(guān)的 HBV-DNA 多聚酶耐藥突變 。 ALT 從中位基線的 81U mL -1在 48, 96, 144周分別下 降 160, 445, 460U mL -1(P 005 , 714%(20/ 28 患者在 144周后 ALT 正常化 。 2例患者在 48周治 療后產(chǎn)生 HBe 抗體 8。14ADV 聯(lián)合 LAM 治療比 ADV 單藥治療 LAM-R 的 CHB 更具優(yōu)勢 A

13、DV 聯(lián)合 LAM 比單用 ADV 在治療 LAM-R HBeAg 陰性的 CHB 患者更有優(yōu)勢 。 原因可能 在于聯(lián)合用藥降低了對 ADV 耐藥突變株的產(chǎn)生 。 一 項(xiàng)為期 4a 的研究發(fā)現(xiàn) , ADV 聯(lián)合 LAM 治療 LAM-R HBeAg 陰性的 CHB 比單用 ADV 在生化學(xué)應(yīng)答及血清 HBV-DNA 轉(zhuǎn) 陰 率 上 具 有 顯 著 的 優(yōu) 勢 9。 另 一 項(xiàng) HBeAg 陰性并對 LAM 耐藥患者使用 ADV 的長期治療 研究 , 比較了 ADV 單藥 10mg d -1治療與聯(lián)合 LAM 100mg d -1治療 , 中位隨訪時(shí)間為 31個(gè)月 (18 40個(gè) 月 , HBV

14、-DNA 轉(zhuǎn)陰率與 ALT 復(fù)常率無顯著區(qū)別 , 但 病毒學(xué)反彈即產(chǎn)生 ADV 耐藥性突變 , 在 ADV 單藥組 出現(xiàn) 5例 , 而聯(lián)合治療組沒有出現(xiàn) ADV 耐 藥 (P 001 。 聯(lián)合治療優(yōu)于 ADV 單藥治療 10。15ADV 10mg d -1治療 CHB 的研究 有研究顯 示 , ADV10mg d -1病 毒 應(yīng) 答 不 理 想 (1 2 log10拷貝 mL -1的患者 , 可能由于治療劑量偏低 。 提高 ADV 的治療劑量至 20mg d -1, 對于 LAM-R 的 HBV 患者及 10mg d -1ADV 治療效果不理想的患者 具有較好的有效性及安全性 11。2ADV

15、的耐藥性研究ADV 的耐藥性源于 HBV 多聚酶突變的產(chǎn)生 , 在 對 ADV 治療過程中出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的病毒株進(jìn)行基 因分型發(fā)現(xiàn) , rtN236T 和 rtA181V 變異與 ADV 的低水 平耐 藥 有 關(guān) 。 但 這 些 突 變 不 同 于 LAM 耐 藥 突 變 rtM204V /I(YMDD +rtL180M +rtV173L 。 rtN236T 和 rtA181V 能在單獨(dú)或聯(lián)合出現(xiàn)在出現(xiàn)病毒反彈的患 者 。 此外 , 另一個(gè)突變 rtA181T 雖然單獨(dú)不形成病毒 學(xué)反彈 , 但發(fā)現(xiàn)與 rtN236T 聯(lián)合出現(xiàn)在耐 ADV 的 HBV 中 12。體外研究發(fā)現(xiàn) , rtN236T

16、 和 (或 rtA181T 變異均可 導(dǎo)致 HBV 對 ADV 的敏感性顯著降低 , 也可以使 HBV 對 LAM 與 ETV 的敏感性顯著降低 12。 rtA181T 并不 影響 ADV 的敏感性 , 但降低對 LAM 的敏感性 。 藥物 的給藥劑量及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)影響了 HBV 在體內(nèi)對藥物 的敏感性 。 雖然 LAM 在體外對 ADV 耐藥株有一定程 度的減 弱 , 但 體 內(nèi) 研 究 表 明 , LAM 對 ADV 耐 藥 的 rtN236T 和 rtA181V 基因型突變株有較好的病毒學(xué)應(yīng) 答 13。ADV 的 LAM 基 因 型 耐 藥 突 變 率 在 第 1年 為 14% 32%,

17、第 2, 3, 4年的突變率分別為 38%, 49%與 66%。 在為期 48周治療 CHB 過程中 , 多項(xiàng)研究證 實(shí)沒有發(fā)現(xiàn) ADV 的耐藥性突變 。 在一項(xiàng)為期 5a 的 長期研究中 , 發(fā)現(xiàn) ADV 在第 2, 3, 4, 5年的突變率分別 為 2%, 7%, 15%與 29%4。目前對 ADV 是否產(chǎn)生耐藥沒有可以預(yù)測的參數(shù) , 在聯(lián)合 LAM 與 ADV 治療 LAM-R 的 CHB 過程中可以 有效延緩 ADV 耐藥株的產(chǎn)生 。 一項(xiàng)肝移植患者聯(lián)合 LAM 和 ADV 治療 3a 的研究中 , 累計(jì)發(fā)展成 ADV 耐 藥株的可能性為 2%(n =47 14。 另一項(xiàng)為期 5a 的

18、 研究中 , 沒有患者出現(xiàn) rtN236T 和 rtA181V 的耐藥株 (n =25 15。 有大樣本的研究比較了 ADV 單藥 (n = 303 與 ADV 聯(lián)合 LAM (n =285 進(jìn)行中位數(shù)為 2a 的047Herald of Medicine Vol. 30No. 6June 2011治療 , 結(jié)果 ADV 聯(lián) 合 LAM 較 單 藥 有 更 低 的 耐 藥 率 (P 001 16。3ADV 治療 CHB 的安全性研究阿德福韋酯 10mg d -1治療 CHB 過程中 , 腎毒性 成為重要的監(jiān)測內(nèi)容 。 在兩項(xiàng)針對 HBeAg 陽性和陰 性的 CHB 的研究中 , 阿德福韋酯 1

19、0mg d -1和安慰藥 組 48周的療程中 , 不良反應(yīng)的發(fā)生率相似 。 阿德福韋 酯片治療組的患者中與治療相關(guān)的臨床不良事件包 括 :咽炎 、 頭痛 、 腹痛 、 乏力 、 惡心 、 胃腸脹氣 、 腹瀉和消 化不良 。 阿德福韋酯 10mg d -1組觀察到的實(shí)驗(yàn)室結(jié) 果異常的發(fā)生率與安慰藥組相似 , 但安慰藥組發(fā)生轉(zhuǎn) 氨酶升高的比例較高 , 30mg d -1組不良事件發(fā)生率 與 10mg d -1組相似 , 但有 8%的患者出現(xiàn)血肌酐水 平提升 , 提示升高阿德福韋酯的治療劑量會(huì)增加出現(xiàn) 腎損害的概率 3, 5。 此外兩項(xiàng)為期 5a 的治療研究中 , 臨床不良事件的組成與 48周治療相

20、似 。 雖然嚴(yán)重臨 床不良事件的發(fā)生率增加 , 但絕大多數(shù)與治療藥物無 關(guān) , 因此 , 沒必要考慮永久停藥 。 長期阿德福韋酯治療 導(dǎo)致腎損害的可能性增加 , 在治療期間需定期監(jiān)測血 肌酐與血磷值 4, 6。 LAM-R 的患者需聯(lián)合使用阿德福 韋酯與 LAM 治療 , 兩項(xiàng)為期 144周的研究在腎毒性方 面出現(xiàn) 了 不 同 的 結(jié) 果 , 腎 毒 性 發(fā) 生 率 分 別 為 7%, 38% 8, 17。 種族因素是否成為藥物性腎損害的主要 原因 , 需要更大樣本量的對比研究 。最 早 報(bào) 道 阿 德 福 韋 酯 可 導(dǎo) 致 近 端 腎 小 管 障 礙 (proximal renal tub

21、ular dysfunction , PRTD 綜合征 (又 稱 Fanconis綜合征 是在 1998年一項(xiàng)大樣本 (n = 442 隨機(jī)安慰藥對照研究 , 在阿德福韋酯 120mg d -1為期 48周治療過程中發(fā)現(xiàn) , 60%患者出現(xiàn)血肌酐不同 程度上升 , 停藥后通常能回復(fù)正常 18。 而后 PRTD 被 定義為血肌酐提升 45mol L -1合并或不合并血磷 063mmol L -1, 并 且 符 合 以 下 兩 項(xiàng) : 蛋 白 尿 (+ , 不伴有血糖升高的尿糖 (+ , 血 鉀 30mmol L -1, 血 清 碳 酸 鹽 19mmol L -119。 研 究 表 明 , 阿 德

22、 福 韋 酯 120mg d -1出 現(xiàn) PRTD 的 概 率 為 17% 20%, 出 現(xiàn) PRTD 的中位時(shí)間為 15周 19。阿德福韋酯 60mg d -1與 120mg d -1的隨機(jī)對照 研究發(fā)現(xiàn) , 較低劑量組出現(xiàn)腎損害的頻率有較大程度 降低 19。 之后在治療 CHB 過程中也得到進(jìn)一步證 實(shí) 。 在兩項(xiàng)雙盲 、 隨機(jī) 、 安慰藥控制 CHB 患者阿德福 韋酯治療的腎安全性研究中 , 30mg d -1組有輕中度 的腎毒性 。 阿德福韋酯 10mg d -1治療 48周后 , 血清 肌酐 與 血 磷 水 平 沒 有 中 位 值 改 變 。 阿 德 福 韋 酯 30mg d -1中

23、位血清肌酐水平輕微增加 2mg L -1, 血 磷水平減少 1mg L -1。 阿德福韋酯 30mg d -1組血肌 酐水 平 增 加 與 血 磷 酸 鹽 減 少 相 對 于 阿 德 福 韋 酯 10mg d -1與安慰藥組更為顯著 , 沒有出現(xiàn) 4級不良反 應(yīng)事 件 如 蛋 白 尿 、 血 尿 與 糖 尿 20。 阿 德 福 韋 酯 10mg d -1為期 5a 的兩項(xiàng)長期研究顯示 , 出現(xiàn)血肌酐 升高 5mg L -1的可逆性腎損害概率分別為 9%(n = 65 與 3%(n =125 4, 6。阿德福韋酯所致的腎毒性主要同有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn) 體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)藥物累積與多藥耐藥相關(guān)蛋白 2的藥

24、物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān) 21。 體外研究顯示 , 阿德福韋酯暴露于有 機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體過表達(dá)的中國倉鼠卵巢細(xì)胞中 , 可導(dǎo) 致阿德福韋酯在細(xì)胞內(nèi)濃度累積 21。 多藥耐藥相關(guān) 蛋白 4影響阿德福韋酯的腸道吸收及腎臟分泌功能 , 是否同阿德福韋酯所致的 PRTD 綜合征相關(guān)需要進(jìn)一 步研究 。低磷酸鹽血癥所致的軟骨化是 PRTD 綜合征的另 一個(gè)表現(xiàn) , 相關(guān)的報(bào)道最早見于阿德福韋酯治療艾滋 病患 者 時(shí) 出 現(xiàn) 的 癥 狀 , 阿 德 福 韋 酯 60mg d -1與 120mg d -1治 療 48周 后 出 現(xiàn) 血 磷 酸 鹽 降 低 (20mg L -1 的概率分別為 27%與 50%22。 隨后 有

25、兩項(xiàng)報(bào)道關(guān)于阿德福韋酯 10mg d -1治療 CHB 過 程中出現(xiàn)了低磷酸鹽血癥軟骨化 23-24。 近期報(bào)道 , 1例乙肝男性患者 , 在服用阿德福韋酯 10mg d -129個(gè) 月后 , 出現(xiàn)長達(dá) 5個(gè)月的雙側(cè)膝關(guān)節(jié) 、 踝關(guān)節(jié)及幾處肋 骨疼痛 , 在停用藥物及補(bǔ)磷治療后得以緩解 25。 DOI 103870/yydb201106015參考文獻(xiàn) 1姚光弼 慢性乙型肝炎長期抗病毒治療的目標(biāo)與策略 J 中華傳染病雜志 , 2005, 23(增刊 :7102LIM S G , MARCELLIN P , TASSOPOULOS N , et alClin-ical trial :effects

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