探究脂質(zhì)代謝影響因素的進(jìn)展

1、探究脂質(zhì)代謝影響因素的進(jìn)展1721030561 高瑞摘要：脂代謝是人體三大物質(zhì)代謝之一，也是近年來(lái)一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。在已 有的研究發(fā)現(xiàn)在脂質(zhì)代謝過(guò)程中，一些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可以通過(guò)激活或抑制靶基因 的表達(dá)來(lái)調(diào)控脂質(zhì)代謝。本文中的囊括了除此之外的脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制的進(jìn)展, 包括亮氨酸缺乏、IncRNA糖原代謝關(guān)鍵蛋白PPP1R3G microRNA神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)對(duì)脂質(zhì)代謝的明顯影響，并對(duì)糖尿病、肥胖癥等諸多代謝性疾病具有重要的指導(dǎo) 意義。關(guān)鍵詞：脂質(zhì)代謝；調(diào)控；進(jìn)展自2003年7月華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部的Han等提出了脂質(zhì)代謝組學(xué) 的概念開始，脂質(zhì)代謝調(diào)控成為一門新興的科研熱點(diǎn)。 它對(duì)于研究和 治療脂質(zhì)代謝異

2、常而引起的阿茲海默癥、糖尿病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣 硬化等諸多人類疾病具有重要的指導(dǎo)意義。脂質(zhì)是生物體內(nèi)重要的一大類化合物，生物體內(nèi)重要的生命活動(dòng)都離不開脂質(zhì)，如物質(zhì)運(yùn)輸、能量代謝、信息傳遞及代謝調(diào)控等。脂 代謝是人體三大物質(zhì)代謝之一，主要包括甘油三酯代謝、膽固醇及其 酯的代謝、磷脂和糖脂代謝等。在已有的研究發(fā)現(xiàn)在脂質(zhì)代謝過(guò)程中, 一些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可以通過(guò)激活或抑制靶基因的表達(dá)來(lái)調(diào)控脂質(zhì)代謝。已發(fā)現(xiàn)的與脂質(zhì)代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子有很多，包括過(guò)氧化物酶體 增殖物激活受體(Peroxisome proliferators-activated receptors PPARs)、 肝 X 受體(liver X

3、 receptors,LXRs)、視黃醛受體(retinoid X receptor,RXR)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding p rote in s,SREB Ps等。隨著新技術(shù)、新方法的不斷發(fā)展，相繼 發(fā)現(xiàn)不一樣的脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制，本文囊括了一些脂質(zhì)代謝影響因素 的研究。1亮氨酸缺乏調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝2010年中科院上海生科院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所郭非凡研究組在亮氨酸 缺乏調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝方面取得的研究進(jìn)展 卩。在前期研究中，郭非凡 等發(fā)現(xiàn)亮氨酸這一必需氨基酸的缺乏能夠調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，并且亮氨酸缺乏能誘導(dǎo)小鼠腹部脂肪快速丟失，具有明顯的減肥效果，但

4、是機(jī)制尚不清楚。在研究中通過(guò)生化和分子細(xì)胞生物學(xué)方法，在細(xì)胞和動(dòng)物水平闡 明這個(gè)的分子機(jī)制。白色脂肪用于儲(chǔ)存能量，也是肥胖問(wèn)題的根源。 棕色脂肪富含線粒體并且特異性高表達(dá)線粒體膜蛋白蛋白質(zhì)解偶聯(lián) 蛋白1( Uncoupling Protein 1,UCP1),在冷刺激的條件下有效地產(chǎn)生 熱量同時(shí)減少脂肪生成和血脂濃度。一方面，亮氨酸缺乏引起白色脂肪組織中脂質(zhì)動(dòng)員增強(qiáng)，表現(xiàn)為激素敏感性脂酶(Hormone-Sensitive Lipase, HSL)活性增強(qiáng)；脂肪酸 合成通路關(guān)鍵性酶-脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase, FAS表達(dá)降 低，活性減弱；且脂肪酸氧化能力增強(qiáng)，這些作

5、用共同導(dǎo)致小鼠體內(nèi) 脂肪的快速減少。另一方面，亮氨酸缺乏使褐色脂肪組織內(nèi)與產(chǎn)熱相 關(guān)的UCP1表達(dá)顯著增加，小鼠耗氧量增加，體溫明顯升高，能量消 耗增加導(dǎo)致脂肪減少。2IncRNA在棕色脂肪生成過(guò)程中的重要調(diào)控功能Jian-die Lin在2014的文章中提到了一個(gè)從前未知的In cRNA-Bl nc1參與了棕色脂肪的分化過(guò)程，并與關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子EBF2形成轉(zhuǎn)錄反饋回路切。米色脂肪細(xì)胞是一類新發(fā)現(xiàn)的脂肪，它們散在分布于白色脂肪組 織中,受寒冷刺激或P3腎上腺素能受體激動(dòng)劑激活后，表現(xiàn)出棕色脂 肪細(xì)胞的特點(diǎn)：棕色脂肪標(biāo)記物UCP1表達(dá)量上升，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)脂肪 酸的非耦聯(lián)氧化磷酸化分解產(chǎn)熱。因此，提高

6、棕色脂肪和米色脂肪的 數(shù)目或增強(qiáng)他們的生物學(xué)功能是治療肥胖以及相關(guān)代謝紊亂的潛在 有效治療方法。在這項(xiàng)新研究中，通過(guò)對(duì)IncRNA進(jìn)行了體外干擾(Knockdown) 實(shí)驗(yàn)挑選出棕色脂肪形成有明顯作用的IncRNA AK038898，并命名為Blnc1。Bind的表達(dá)隨棕色脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程逐步升高，并且 在米色脂肪中表達(dá)量也顯著上升。 隨后，研究小組在體外培養(yǎng)的米色 脂肪細(xì)胞和棕色脂肪前體細(xì)胞中過(guò)表達(dá)或敲除Bind，用表達(dá)譜芯片RIP 和 RNA進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Bind誘導(dǎo)了線粒體以及產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達(dá)。研究 者在成纖維細(xì)胞中將Bind和其他調(diào)控棕色脂肪基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子 組合過(guò)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)轉(zhuǎn)

7、錄因子 EBF1和Bind共表達(dá)時(shí)有促進(jìn)脂肪細(xì) 胞形成的作用。進(jìn)而研究 BInc1和EBF2的相互作用。BInc1過(guò)表達(dá) 情況下，EBF1和靶標(biāo)基因啟動(dòng)子結(jié)合能力增強(qiáng)。pull-down實(shí)驗(yàn)證明兩者的物理結(jié)合。此外， EBF1的過(guò)表達(dá)能增加 Bind的表達(dá)量，Ch IP實(shí)驗(yàn)及報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證明EBF1能結(jié)合在BI nc1 上游1.2kb左右的位點(diǎn)，激活 BInc1的表達(dá)。這些結(jié)果表明，BInc1 不僅能作為協(xié)同因子增強(qiáng)EBF1的活性，共同激活下游基因的表達(dá)， 而且BIncl自身也受到EBF1的調(diào)控，從而形成一個(gè)反饋回路。該研究確定了一個(gè)參與棕色脂肪分化的關(guān)鍵In cRNA,為代謝綜合癥的提供了新

8、的治療思路，具有重要的科學(xué)意義。3糖原代謝關(guān)鍵蛋白PPP 1R3G在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及肝臟脂肪代 謝中的作用肝糖原代謝在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。糖原合成主要受糖原 合成酶的調(diào)節(jié)，該酶被磷酸酶 1(PP1與糖基靶向亞單位或 G亞基結(jié) 合，被磷酸化和激活。在不同的器官中有 7個(gè)G亞基(PPP1R3A到 G)控制糖的生成。PPP1R3G是一種最近發(fā)現(xiàn)的G亞基，它的表達(dá)在 快速進(jìn)食循環(huán)中發(fā)生了變化，并被證明在餐后血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。陳雁研究員等在研究中【刃，通過(guò)構(gòu)建肝臟特異性表達(dá)蛋白磷酸酶 的一個(gè)新的調(diào)節(jié)亞基PPP1R3G的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，深入探討了PPP1R3G蛋白在糖脂代謝中的生理功能，研究發(fā)現(xiàn)

9、PPP1R3G轉(zhuǎn)基因 小鼠PPP1R3G過(guò)度表達(dá)使肝糖原含量明顯增加，同時(shí)能夠加快餐后 血糖的清除。研究還發(fā)現(xiàn)，PPP1R3G轉(zhuǎn)基因小鼠的體脂成分減少，血液中的甘 油三酯含量降低，肝臟中甘油三酯成分減少。此前有報(bào)道稱，禁食能 夠在老鼠體內(nèi)誘發(fā)肝脂肪變性，而油紅染色顯示 PPP1R3G的過(guò)度表 能夠緩解饑餓誘導(dǎo)產(chǎn)生的脂肪肝，此外，與野生型動(dòng)物相比，轉(zhuǎn)基因 小鼠血清甘油三酯水平顯著降低，而其他血清脂質(zhì)未改變。另外，在 這兩種動(dòng)物之間的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的水平上沒(méi)有明 顯的差異，這表明轉(zhuǎn)基因小鼠的高糖原含量與肝臟功能的變化沒(méi)有關(guān) 系。這些結(jié)果共同證明了 PPP1R3G的過(guò)度表達(dá)能夠在禁食條

10、件下改 善肝脂肪變性。這些數(shù)據(jù)表明，糖原代謝關(guān)鍵蛋白PPP1R3G在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)以 及肝臟脂肪代謝中的作用。4 microRNA控制著脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵蛋白MicroRNA是長(zhǎng)約22nt的非編碼RNA，在天然細(xì)胞基因組中占有 98%。這些非編碼DNA在基因表達(dá)調(diào)控中起到了必不可少的作用， 決定著基因表達(dá)的時(shí)間、地點(diǎn)和方式。它們能夠與mRNA結(jié)合阻斷蛋白編碼基因的表達(dá)，防止它們翻譯成為蛋白。在之前的研究中，N?r及其同事發(fā)現(xiàn)miR-33能夠抑制高密度脂蛋白（HDL）的生產(chǎn)，在 動(dòng)物模型中阻斷miR-33可以提高HDL水平。現(xiàn)在他們又揭示了在心血管疾病中起重要作用的四種microRNA。圃這些mi

11、croRNA會(huì)減少關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，影響高密度脂蛋白（HDL） 膽固醇的生成，低密度脂蛋白（LDL）膽固醇的清除，甘油三酯水平 的調(diào)控和其他心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子。利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的數(shù)據(jù)，從188,000個(gè)人中鑒別 出69個(gè)microRNA與單核苷酸多態(tài)性（SNPs）有關(guān)，與異常的循環(huán)脂 質(zhì)水平相關(guān)。其中的一些 microRNA（miR-128-1、miR-148a、miR-130b 和miR-301b）控制了涉及膽固醇脂蛋白的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，如低密度 脂蛋白（LDL）受體（LDLR）和ATP結(jié)合盒式蛋白（ABCA1）膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白。miR-128-1和 miR-148a控制了調(diào)節(jié)

12、血脂水平的蛋白，而 miR-128-1還調(diào)控著脂肪肝沉積、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和血糖水平的維持。 綜合起來(lái)，這些發(fā)現(xiàn)支持了一種觀點(diǎn)，即改變了 microRNA的表達(dá)可 能導(dǎo)致了異常血脂水平，使人對(duì)人類的心臟代謝紊亂產(chǎn)生了影響。5神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)白色脂肪組織代謝的調(diào)控機(jī)制之前的研究揭示，在低溫條件下，白色脂肪組織發(fā)生明顯的細(xì)胞及分子水平變化，高表達(dá)UCP1蛋白的細(xì)胞類型數(shù)目明顯增多，而該 類細(xì)胞被認(rèn)為在調(diào)節(jié)代謝平衡中發(fā)揮重要功能。Jiang.H等在2017發(fā) 表的一篇研究論文，報(bào)道了神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)白色脂肪組織代謝的調(diào)控機(jī) 制。9在最新這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)白色脂肪組織中分布高密度的交感神經(jīng)纖維，并且低溫條件刺

13、激激活交感神經(jīng)元， 其活動(dòng)對(duì)白色脂 肪組織在低溫刺激下的棕化反應(yīng)有重要促進(jìn)功能， 揭示了白色脂肪組 織受神經(jīng)活動(dòng)調(diào)控的重要生理基礎(chǔ)。白色脂肪組織在生理和病理?xiàng)l件下發(fā)生顯著變化，對(duì)整體的代謝穩(wěn)態(tài)和系統(tǒng)性炎癥產(chǎn)生廣泛影響，深入了解其調(diào)控機(jī)制對(duì)于理解和治 療肥胖癥、2型糖尿病等代謝類疾病有著重要指導(dǎo)意義。在此，研究人員利用熒光成像技術(shù)分析，在單纖維分辨率下，對(duì) 小鼠腹股溝 WAT的神經(jīng)分支進(jìn)行可視化。這一成像顯示了一種密集 的交感神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以前未被常規(guī)方法發(fā)現(xiàn)，而交感神經(jīng)纖維與近90% 的脂肪細(xì)胞處于接近的位置。我們證明了這些交感神經(jīng)纖維來(lái)源于由 冷刺激激活的腹腔神經(jīng)節(jié)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(Tr op

14、 omyosin rece ptorkinase A，TrkA)特異性交感神經(jīng)的清除或由6-羥多巴胺引起的藥物消 融，會(huì)消除這些內(nèi)部脂肪的神經(jīng)分支，從而導(dǎo)致了腹股溝WAT冷誘導(dǎo)棕化。這些發(fā)現(xiàn)揭示了將傳出神經(jīng)信號(hào)與單個(gè)脂肪細(xì)胞的新陳代謝聯(lián)系 起來(lái)的一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。SympatheticFJbertFIG.1小鼠腹股溝WAT及神經(jīng)分支小結(jié)對(duì)于代謝調(diào)控機(jī)制的研究一直在進(jìn)行，不斷有新的研究成果發(fā)表。本文中提到的亮氨酸缺乏、In cRNA、糖原代謝關(guān)鍵蛋白PPP1R3G microRNA、神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)證明對(duì)脂質(zhì)代謝都有明顯的影響。這些脂質(zhì) 代謝調(diào)控機(jī)制的明確對(duì)于現(xiàn)代社會(huì)逐年增多的由肝臟脂質(zhì)代謝紊亂使得甘油

15、三酯在肝臟中異常累積發(fā)生的代謝性疾病的治療具有指導(dǎo)性意義。研究人員可以進(jìn)一步在這些關(guān)鍵物質(zhì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)其研發(fā)新的靶點(diǎn)藥物或者治療方案除此之外，這些脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制可以與以探明的轉(zhuǎn)錄因子脂質(zhì)代謝調(diào)控機(jī)制相對(duì)照結(jié)合。有助于新想法，新思路的產(chǎn)生，為肥胖癥、胰島素抵抗(insulin resistance,IR和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等代謝性疾病的患者帶去福音。參考文獻(xiàn)1. Che ng.Y., et al., Leucine deprivationdecreases fat mass bystimulati onof lipolysisin white adipose tissue an

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