2019年臺州市智利天下藥物科技研發(fā)咨詢中心11111111

1、臺州市智利天下藥物科技研發(fā)咨詢中心20122018 年醫(yī)藥中間體、原料藥轉讓項目介紹臺州市智利天下藥物科技研發(fā)中心由六位具備十多年藥物研發(fā)、生產、分析、銷售、情報收集的高級技術人員合股創(chuàng)辦，辦公地點位于仙居縣城關鎮(zhèn)， 2012 年起向全國各醫(yī)藥中間體、原料藥企業(yè)提供化學藥物、中間體合成、分析、銷售工藝優(yōu)化方面的技術咨詢、轉讓或合作生產業(yè)務，為使本中心的各項先進生產技術能早日得以投入規(guī)模生產，實現(xiàn)社會和經濟效益，造福國民，歡迎有技術需求的企業(yè)多多聯(lián)系。本研發(fā)中心位于全國三大醫(yī)藥原料生產基地之一的臺州市， 境內共有醫(yī)藥原料中間體生產企業(yè)近 200 家，知名企業(yè)如：浙江海亞、華海、永寧、仙居制藥股份

2、、司太立等，在國內占據(jù)舉足輕重的低位。依托臺州市的技術、人才、新藥研發(fā)方向等先天優(yōu)勢，檢索美國、日本、英國、德國、韓國、瑞士、印度及國內等國家知識產權局對各藥物、中間體合成技術文獻，立足國內生產實際，本著合成步驟簡潔、原料價廉易得、合成條件溫和、 環(huán)境友好潔凈、原子利用率搞成本較低的目標，工篩選出50 余種原料藥及中間體的合成工藝供客戶選擇，以求利國利民，并實現(xiàn)本中心事業(yè)的飛躍和發(fā)展。在以后的日子里，我們會篩選出更多具有商業(yè)價值的藥物合成技術奉獻給廣大企業(yè)，技術名單每隔 4 個月補充一次，敬請關注。溫馨提示：在當前國家安監(jiān)、環(huán)境保護政策的（完備實施）下，醫(yī)化企業(yè)的入門門檻已大大提高； 今后兼并

3、重組、 淘汰下馬的企業(yè)會更多。當下投資一個中等規(guī)模50300%的利潤空間已不復存在，有2040%的利潤都已屬產品項目。因此，本中心的技術轉讓、咨詢、合作伙伴必須是已建廠 3 年以上，運行穩(wěn)健、建有完善管理、化驗、技術團隊的正規(guī)藥企，謝絕個人或其他單位中介。 因此我們轉讓的如何一個項目， 其投資都不低于500 萬，不適合小企業(yè)接產。一、技術咨詢、轉讓、合作事宜的接洽：技術需求企業(yè)根據(jù)市場上各中間體、 原料藥的平均交易價， 向本中心提出期望是生產成本控制目標（必須切合實際）及月生產量，提供一定的技術咨詢費 （約 35 萬元）。本中心在 30 個工作日內向需求方提供切合實際的工藝概述、原料成本、設備

4、清單、車間布置平面圖及國內外其他生產企業(yè)的規(guī)模和效益情況， 給出需求方合理的生產建議；認為需求方不具備條件的則給出放棄建議技術需求方確有市場銷路，且成本控制也合乎需求方的心理價位，本中心派出 23 名工作人員至需求方現(xiàn)場勘察、 審核。實驗室試制階段技術費標準： 按合成步驟的多寡、 難易程度和市場前景與需求方洽談咨詢、轉讓、合作事宜，其價位一般為 3 步以下（含三步）： 15 萬元 /項；47 步按每步 5 萬元計。雙方簽訂技術項目轉讓協(xié)議后，需求方需支付本中心標的價款的 30%價款，本中心會派出 2 名技術人員指導需求方接產人員熟練掌握各步的原料配比、 反應條件、控制要點，檢驗方法等生產技術并

5、協(xié)助制定檢測標準。 最終產物經第三方檢測確認，或與藥品監(jiān)督和市售化學純品對照一致后， 將實驗試劑換成化學純市售品對產品進行試料，依據(jù)收率，測算產品成本。產品成本控制于雙方約定價格的， 視為轉讓成功。 由本中心為需求方培訓 2 名熟練作業(yè)組長， 并將技術歸檔， 在需求方付清余款的前提下將詳盡的工藝技術、檢測標準，交由需求方。需求方按工藝規(guī)程、量產指標定型設備，進行生產車間安裝、驗收，屆時本中心會派出 23 名技術員跟蹤 510 批產品的車間量產情況，并給予技術指導。 總之本合作協(xié)議的有效期為一年。 在這一年中，本中心將無條件為需求方提供技術咨詢和指導。二、 合作后續(xù)事宜的協(xié)商：眾所周知，藥物、中

6、間體合成技術的發(fā)展日新月異，有時因一種或幾種起始原料和催化劑的改變， 成本會一落千丈。 剛剛還是“香饃饃”的產品，瞬間會失去優(yōu)勢。為看使自己的產品永葆活力，許多企業(yè)主都會選擇長期與研發(fā)機構保持聯(lián)系，一是買斷研發(fā)機構不向第三人轉讓此技術；二是當有新的合成技術產生時能在第一時間應用于自己的企業(yè)生產，永不落后。本中心亦推出同樣的服務，在合作方每年支付一定金額的技術咨詢費的情況下，承諾不向第三方提供本項目的轉讓，以減少競爭壓力，并優(yōu)先向合作方提供最新的換代技術，以適應市場環(huán)境，確保優(yōu)勢。本中心的技術數(shù)據(jù)庫目前擁有約30 多萬項目日用化學品制造技術及配方，內容涉及橡塑、印染、香精香料、電鍍、金屬表面處理

7、、車船養(yǎng)護、膠粘劑、洗滌、油漆涂料、植物保護劑、表面活性劑、造紙、冶金、醫(yī)藥農藥、食品添加劑、機油燃料、廢水處理、化妝品、信息化學品等領域。因此，本中心可為各日用化學品、醫(yī)藥化學企業(yè)提供任何化學制品的合成生產工藝，并確保技術的先進性以下所列各種中間體、原料藥的合成工藝，單購技術資料，每項 1000 元。三、我們的聯(lián)系方式：電子郵件：zhiliyaoyan。技術網站：http/聯(lián)系電話公室傳真：四、 2012 年至 2018 年的擬轉讓項目說明：A、醫(yī)藥中間體項目類a、抗生素類中間體項目：、 AE- 活性酯的合成新工藝AE- 活性酯分子式為 C13H10N3O2S3，分

8、子量為 350.44，相對密度 1.63 克/CM3，熔點為 126130。白色或淺黃色結晶粉末，含量 98.5%，主要用于制造頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢曲松、頭孢他美酯等先鋒類抗生素藥物。目前國內總產能約 3000 噸/年，本工藝采用“一鍋煮”的工藝在同一體系中完成溴化、肟化、環(huán)合、甲基化四步反應，再注水解、酸化等步驟得 E-活性酯，質量收率 136.81%。7-氨基 -3-乙烯基頭孢烷酸（ AVCA ）的合成新工藝7-AVCA 是合成第三代頭孢菌素、頭孢克肟和頭孢地尼的重要中間體?？随呖穗亢皖^孢地尼這兩種第三代口服頭孢菌素藥物具有抗菌作用強療效高等優(yōu)點， 已成為我國急需開發(fā)的頭孢類抗生素，

9、用于治療呼吸道感染、肺炎、腦膜炎等炎癥。本文在參考文獻的基礎上， 優(yōu)化其合成工藝， 以進一步降低成本，提高競爭力，本工藝在酯壓反應中通過鹵素的置換反應，用 NaBr 代替部分 NaI，在不影響收率的前提下降低了成本； 通過優(yōu)化 GVNE 的結晶條件，得到高收率和質量的 GVNE ，利用酶解法將 C-7 位苯乙酰氨基水解，得到 7-AVCA 。另外，通過苯酚的回收套用，提高了原料的利用率，大大降低了生產成本，減少了對環(huán)境是污染。適合工業(yè)化大生產。甲氧頭孢中間體7-MAC 的合成新工藝7 位上含甲氧基的甲氧頭孢菌素衍生物對革蘭氏陰性的作用較前幾代頭孢菌素更為優(yōu)越?？咕V擴大，對綠膿桿菌、沙雷桿菌、

10、不動桿菌等有特效，耐酶性強。 7-MAC 是甲氧頭孢素的關鍵中間體，通過它可合成許多新一代甲氧頭孢菌素，如：頭孢米諾、頭孢拉宗、頭孢替坦等，研究 7-MAC 的低成本、高質量、低污染的清潔合成技術，具有巨大的社會和經濟效益。本文以 7-ACA 為原料，與 5-MMT 反應制備 7-AMCA,7-AMCA 與二苯重氮甲烷 (DPM) 反應生成 7-DAMC ，7-DAMC 經縮合和甲氧基化等一系列反應得到 7-MAC 。本工藝以無水三氯化鋁代替劇毒乙酸汞為催化劑，以甲磺酸代替三氟化苯 -乙醚洛分物作催化劑，降低了環(huán)境污染、節(jié)約成本，收率較高。7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（ 7-ADCA ）的合成新

11、工藝7-ADCA 為白色或微帶黃色結晶粉末，在水、乙醇和丙酮中不溶，但在強酸或強堿中因成鹽而溶解。分子式為：C8H10N2O3S。目前，以其為原料合成的頭孢菌素藥物已有十幾品種上市，在我國目前只有頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢他美酯等幾個品種，廣泛應用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及外科引起的各種細菌引起的感染防治。分子式為 214. 青霉素亞砜是實現(xiàn)由青霉素向頭孢菌素母核的擴大環(huán)境轉化率。本工藝以吡啶·氫溴酸代替異煙酸· 氫溴酸作催化劑，適當增加 TMCS 的用量，使青霉素 G 亞砜與 BSU 的摩爾比由 1:3 將為 1:2 ，節(jié)約了成本。反應結束堿化體系使溶劑甲苯分層除去

12、， 避免了減壓回收甲苯的能耗及污染問題，產物顏色淺。水相經脫色、鹽酸化析品，收率達91.6% ，具有巨大的工業(yè)化前景，以青霉素G 甲鹽計，質量收率45.92% ，摩爾收率： 80% 。7-苯乙酰胺 -3 氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯 (GCLE) 的合成新工藝 GCLE 是繼 7-ACA 和 7-ADCA 后合成頭孢菌素類藥物的又一重要中間體， CAS:104146-10-3 ，熔點 153160 。含量 93% ，水份 0.5% ?？捎糜诤铣深^孢地尼、頭孢克肟、頭孢他定、頭孢丙烯等藥物。本工藝以青霉素G 甲鹽為原料，經過酯化，氧化和擴環(huán)、取代、氯化、閉環(huán)反應制得 GCLE, 目標產物及各中間體

13、經熔點、 IR、H-NMR 、 HPLC 等方法進行分析、 反應總收率可達 30.2% 。具有巨大的工業(yè)化前景和經濟效益。b、酮康唑中間體項目：抗真菌藥物中間體乙，4-二氯苯乙酮的合成新工藝乙，4- 二氯苯乙酮是合成抗真菌藥物咪康唑、酮康唑、益康唑、噻康唑的重要中間體。本工藝以間一二氯和乙酰氯為反應原料，經傅-克?；磻?，水解蒸餾、析品、重結晶三步反應得產物，收率9%。具有步驟少、安全環(huán)保、成本低廉的優(yōu)點，局工業(yè)化前景。三氯化鋁廢水加氫氧化鈉即可析出黑色沉淀， 制成堿式三氯化鋁，用作水處理絮凝劑外售。酮康唑側鏈 1-乙?；?-4- （4- 羥基苯基）哌嗪的合成新工藝本品又稱酮康唑側鏈， 是酮

14、康唑、伊曲康唑和其他酯類產品合成的一種重要醫(yī)藥中間體， 用途非常廣泛。 本工藝采用二乙醇胺與二氯亞砜反應得到雙（乙 -氯乙基）胺鹽酸鹽，再與對氨基苯酚反應，環(huán)合得到 1-（4-羥基苯基）哌嗪鹽酸鹽，最后乙酰化得到目標產物。本工藝路線規(guī)文獻報道。二乙醇胺計摩爾收率37.48% ，質量收率 74.75% ，具有操作簡單，原料易得、經濟環(huán)保，易于工業(yè)化的優(yōu)點。c、農藥、醫(yī)藥中間體：乙 -氯煙酸的合成新工藝乙-氯煙酸又名乙 -氯尼古丁酸，化學名稱乙 -氯-3-吡啶甲酸，分子式為 C6H4CINO2 ，白色針狀結晶，熔點為 190191 。乙-氯煙酸是合成高效除草劑吡氟草胺和煙嘧磺隆等的重要中間體，也是

15、高效消炎鎮(zhèn)痛藥尼氟滅酸、普拉洛芬中間體，瑞典廠隆斯泰特等用其制備二苯基呱嗪 -煙酸酯，用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病。目前國內乙 -氯煙酸年產量 1500 噸左右，大部分出口。吡啶取代的雜環(huán)新農藥不僅能增強其在植物中的吸收和傳導作用， 除草活性也比相應的苯環(huán)取代除草劑顯著提高， 且毒性大大降低，使其在除草劑、植物生長調節(jié)劑的生產中得到廣泛廣用，前景廣闊。但由于缺乏合適的生產路線，乙 -氯煙酸在世界范圍內供不應求，嚴重制約著新醫(yī)藥及新農藥的研發(fā)與發(fā)展，在我國表現(xiàn)得尤為突出。醫(yī)藥上主要用于何處米氮平（抗抑郁藥瑞美?。?、奈韋拉平（德國柏林格莫格爾海妍公司研制，抗艾滋病藥物） 、尼氟滅酸（非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥

16、）等。另外，乙 -氯煙酸的衍生物，如乙 -氯煙酸甲酯、乙 -氯-N，N- 二甲基鹽酸胺、乙 -*基煙酸等都是重要的農藥和醫(yī)藥中間體。本工藝采用高效催化劑、中溫氮氧化、氯化、水解、酸化制得成品，純度 99% ，收率以 3- 氰基吡啶計，重量收率 143% 。為國內最先進的工藝，并解決了沖料的風險，具有原料易得，反應條件追和、操作簡單的優(yōu)點，適合工業(yè)化大生產。4,6-二羥基嘧啶的合成新工藝近年來，作為農藥的嘧啶類化合物層出不窮，如作為殺菌劑的嘧啶胺類、腺類及丙烯酸酯類；除草劑的嘧啶磺酰脲類、水揚酸類及三唑并嘧啶磺酰胺類。 嘧菌酯是一種家養(yǎng)及丙烯酸酯類殺菌劑，由于具有高效、廣譜、保護、治療、鏟除、滲

17、透、內吸活性，對于幾乎所有真菌病害均有很好的生物活性，廣泛應用谷物、蔬菜、瓜果、及其他作物病蟲害的防治，用于制備殺蟲劑，除草劑和殺菌劑。4,6- 二羥基嘧啶（ PHP ）是合成嘧啶類化合物是重要中間體；在醫(yī)藥工業(yè)中用來生產磺胺莫托辛、磺胺間甲氧嘧啶等磺胺類藥物，同時也是維生素B4、抗腫瘤藥及其他輔助藥物的中間體。CAS:1193-24-4 ，為白色淺黃色粉末，熔點336338 ，溶于熱水、氨水和其他堿類溶液，不溶于醇和醚。本文采用丙二酸二甲酯與甲酰胺為原料，在甲醇鈉溶液中反應制得目標產物，收率： 82%（以丙二酸甲酯計） 。且廢液中醇僅為甲醇，降低了后處理難度。易于工業(yè)化生產?？鼓[瘤中間體 1

18、,2,3-0- 三乙酰基 -5- 脫氧核糖的合成新工藝， 在抗腫瘤和抗病毒藥物中，核糖由于 52位羥基被取代而不能被磷?；瘏⑷牒怂?，而達到減小毒性、提高選擇性的目的。為了開發(fā)低毒、 高效、廣譜藥物，本文參閱了近 10 年來國內外有關合成 1,2,3-0- 三乙?；?-5- 脫氧核糖的合成工藝研究、專利文獻30 余篇，選其目前最先進的兩種方法作為小試、中試放大的技術依據(jù)進行模擬、確證。本品是 5脫氧 -5- 氟尿嘧啶核苷、 5脫氧胸苷、 5脫氧腺苷、卡培他濱等惡性腫瘤藥物的重要中間體，具有較好的市場前景和經濟效益。以 D-核糖計，摩爾收率 51.47% ，質量收率 83.13% ，具備巨大的技術

19、先進性?；旌萧人幔猃埶幔┪锢矸ǚ蛛x高純戊二酸新工藝已二酸的又環(huán)己醇或環(huán)己酮在釩鹽催化劑的作用下， 經硝酸氧化制得的?；旌隙人崾窃撋a過程產生的副產物，一般每生產1000kg己二酸會產生 5060kg 的混合二元酸（即產生量為56% ），以全國年產 70 萬噸計算，則產生量為3.5 萬噸以上。其主要成分是：丁二酸 2631% ，戊二酸 5155% ，己二酸 1622% 。一般混合二元酸（又名尼龍酸）的總酸含量在9092% ，其余為水分、雜質?；液稚瑺罟腆w， 有酸味。目前尚沒有經濟有效的方法從混合二羧酸中直接分離回收、 利用 3 種不同的二元酸， 國內市場二羧酸的售價約為1 萬元 /噸，而

20、純戊二酸的市場售價卻高達 911 萬元 /噸，是前者的10 倍左右，而且分離戊二酸后剩余的母液還可以用來提純丁二酸和己二酸。由此可見，開發(fā)分離、提純戊二酸的工藝技術具有十分可觀的經濟效益。本工藝參閱、吸收了國內外近 50 多年來化學工作者的實驗經驗，借鑒了國內最大的二羧酸生產企業(yè)遼陽石油化纖公司億方有限公司已經規(guī)模化量產的成熟工藝，根據(jù)己二酸、丁二酸。戊二酸在氯傷中的溶解度巨大差異來達到分離目的，得到純度為 95% 左右的粗品，經發(fā)汗、純化至含量為 99.2% 的高純度。提取戊二酸后的混合酸可作二羧酸二甲酯生產原料。半富馬酸喹硫平側鏈：乙 -（乙 -氯乙氧基）乙醇的合成新工藝乙-（乙 -氯乙氧

21、基）乙醇是精神類疾病藥物喹硫平等的重要中間體，中文別名氯代二甘醇、氯羥基乙醚等， CAS ： 628-89-7 ，密度 1.134 ，常壓沸點 182.5 ，能溶入水。本工藝以二甘醇與偏硼酸酐在甲苯中反應，再經氯化亞砜處理得到偏硼酸三-（乙 -羥乙基 -1-基）乙酯；最后水解得到目標產物。 具有原料易得、 操作方便、條件溫和、副反應少、產品含量和收率高等優(yōu)點，成本低、環(huán)境潔凈，以二甘醇計質量收率 80% ，摩爾收率 68.5% ，極具工業(yè)化前景。大患內酯類抗生素中間體（ E）-紅霉素 A 肟的一鍋法合成新工藝（E）-紅霉素 A 肟，為白色或類白色結晶性粉末，是新型紅霉素衍生物藥物羅紅霉素、 阿

22、奇霉素、克拉霉素和地紅霉素等抗生素的通過中間體。通常是由不同比例的 E-紅霉素 A 肟和乙 -紅霉素 A 肟兩種異構體組成的混合物，其中熱穩(wěn)定性高的 E-肟是主產物，熱穩(wěn)定性差的乙 -肟是副產物。工藝的關鍵是抑制副產物乙 -肟的過多生成，以使產率提高，成本降低。本工藝以硫氰酸紅霉素為原料，成本較低，鹽酸羥基胺為肟化試劑、三乙胺為堿， 甲醇為溶劑；三乙胺與鹽酸羥胺反應生成的三乙胺鹽酸鹽在加入硫氰酸在加入硫氰酸紅霉素前過濾除去， 保證了肟化反應酸堿體系的穩(wěn)定性， 避免了鹽酸羥胺在鹽的存在下過多分解而造成投料比增加，節(jié)約了成本。再用 NaoH 溶液中和轉堿，乙醇：水重結晶得（E）-紅霉素 A 肟，總

23、收率為 90% 以上，產物純度達 97.8% ，副產物含量僅為 2.2% 。硫氰酸紅霉素價格低 30% ，過濾出的三乙胺鹽酸鹽可用于回收三乙胺。 新工藝具有成本低， 原料易得，流程簡單、操作安全、產品收率較高的優(yōu)點，適合工業(yè)化大生產。對苯甲磺酰氯合成新工藝對苯甲磺酰氯作為一種精細化工產品，被廣泛應用于燃料、醫(yī)藥、農藥工業(yè)中。在燃料行業(yè)主要用于制造分散、冰染、酸性燃料的中間體；在醫(yī)藥工業(yè)中主要用于生產磺胺藥-甲黃滅隆、酰氯化試劑；農藥工業(yè)主要用于甲基環(huán)草酮、磺草酮、精甲霜靈等。又名： 4- 甲基苯環(huán)酰氯，代號 Tscl，為白色片狀結晶，熔點 6971 ，亦可用于氨黃氯霉素、氯氨 -T，甲砜霉等藥

24、物的合成。本工藝以甲苯為原料， 經過磺化、酰氯反應合成對甲苯磺酰氯，與傳統(tǒng)工藝相比， 具有原料消耗低， 產品反應選擇性、 收率、純度高，成本低等優(yōu)點，具有廣闊的工業(yè)化應用前景。操作安全、簡單，設備投資少、產品純度 98% 以上，外觀為白色細粒狀結晶，以甲苯計，質量收率達 138% 左右。產物沸點 145/2.0kpa ，不溶于水易溶于醇、醚、苯。沙坦類藥物中間體 沙灘聯(lián)苯的一步催化合成新工藝沙坦聯(lián)苯，化學名：2-氰基 -4甲苯聯(lián)苯，英文名縮寫：OTBN ；CAS 編號： 114772-53-1 ，分子式： 381·37。外觀為白色或類白色末結晶，溶程： 4852 ，含量 99% ，有關雜質含量不 0.5% 。不溶于水，溶于甲醇、乙醇、THF 、苯、甲苯、庚烷等有機溶劑。本品是合成新型沙坦類抗高血壓、心臟病、中風、腎炎等疾病特效藥物的通用關鍵中間體，如氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦、依普沙坦、伊貝沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦等。目前上述藥物的全球銷售額超過100 億美元，本品得到大量使用，同時它也是合成液晶材料的中間體。 因此，沙坦聯(lián)苯的低成本合成具有廣闊的市場前景和廣泛的應用范圍。本工藝共總結