大學(xué)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)(附答案)

1、實(shí)驗(yàn)題目：小鼠腹腔注射筒箭毒堿ED50的測(cè)定Determination of Cl-Tubocurarine's MedianEffective DoseED50)實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?了解ED50的測(cè)定方法、原理、計(jì)算過程與意義。相關(guān)理論】1關(guān)于量反應(yīng)，質(zhì)反應(yīng)：量反應(yīng)是指?jìng)€(gè)體上反應(yīng)的強(qiáng)度并以數(shù)量的分級(jí)來表示；例如：血壓、尿量等。質(zhì)反應(yīng)是指群體中所觀察到的某一效應(yīng)的出現(xiàn)；如：生死、有效或無效。以陽(yáng)性反應(yīng)的出現(xiàn)頻率或百分?jǐn)?shù)來表示(全或無，陽(yáng)性率)。2.關(guān)于ED50 LD50,以及治療指數(shù)：能使群體中有半數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某一效應(yīng)的劑量， 稱為半數(shù)效應(yīng)量，若此效應(yīng)為有效， 則為半數(shù)有效量ED50 ED50是

2、質(zhì)反應(yīng)的參數(shù)。若此效應(yīng)為死亡時(shí)，則為半數(shù)致 死量 LD50。治療指數(shù) = LD50/ E D50=TI ，該值越大越好，說明藥物越安全 .可用機(jī)率單位正規(guī)法或點(diǎn)斜法求出 LD1 ，ED99 ；LD5 ，ED95。3肌松藥分為去極化型和非去極化型兩種。去極化型肌松藥的代表為琥珀酰膽堿， 其肌松作用不能被抗膽堿酯酶藥新斯的明 拮抗，反而會(huì)加重。非去極化型肌松藥的代表為筒箭毒堿，其肌松作用能被新斯的明解救。4.測(cè)定ED50 LD50的意義可計(jì)算治療指數(shù)TI (LD50/ ED50),為臨床安全用藥提供指導(dǎo)。【實(shí)驗(yàn)動(dòng)物】 小鼠（昆明種KM，雌雄各半?！緦?shí)驗(yàn)器材】 鐵絲網(wǎng)，鐵架臺(tái)，天平，注射器等?！緦?shí)驗(yàn)

3、方法】 應(yīng)用點(diǎn)斜法測(cè)定ED5Q應(yīng)用該方法測(cè)定ED50時(shí)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)必須符合以下5點(diǎn)要求:1）動(dòng)物以58組為宜;2）每組動(dòng)物數(shù)須一致;3）各組給藥劑量應(yīng)呈現(xiàn)等比數(shù)列;4）各組給藥劑量的公比r = 1.11.6；5）最大劑量（DmaX組的陽(yáng)性反應(yīng)率須80%最小劑量（Dmin）組的陽(yáng)性反應(yīng) 率須W 20%【實(shí)驗(yàn)方法】1.預(yù)實(shí)驗(yàn)：目的是為了找出符合上述點(diǎn)斜法要求 5）的Dmax和Dmh陽(yáng)性反應(yīng) 判定標(biāo)準(zhǔn)：20min內(nèi)小鼠落下3次（注意排除因互相擁擠而落下所造成的假陽(yáng)性）2.確定組數(shù)（n）后，根據(jù)Dmax和Dmin,計(jì)算各組應(yīng)給予的劑量，Dmax=m D min。注意公比r應(yīng)在上述要求的范圍內(nèi)，即 =1.

4、1 1.6。分別計(jì)算出各組應(yīng)注射的劑量，見下表:1. rGroup No.123456Dose Dminr Dmin2 Dminr3 Dmin.r . Dmax = r4 Dminr5 Dmin 1Group No. 1 2 3 4 5 6.Dose Dmin r Dmin r2 Dmin r3 - Dmin r4 Dmin Dmax = r5 Dmin 3正式實(shí)驗(yàn)： a 篩選小鼠：將小鼠放在鐵絲網(wǎng)上，觀察 10分鐘，不掉下來為合格，可以參 與實(shí)驗(yàn)。此步的目的在于排除假陽(yáng)性；bcd給藥觀察：腹腔注射 ip 筒箭毒堿。每組分別給予相應(yīng)的劑量。計(jì)算陽(yáng)性率：陽(yáng)性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：給藥后 20 分鐘內(nèi)自鐵絲網(wǎng)

5、上掉下來 3 次者為 陽(yáng)性。計(jì)算】 小鼠ip筒箭毒堿的ED50是多少？其95刑信區(qū)間是多少?1) Ig ED50=Xm-i (EP-0.5 ) 其中，Xm = Ig Dmax , i =lg r , EP:陽(yáng)性 率之和 因此，ED50 =lg-1 Xm-i (EP-0.5 )2)ED50 的 95刑信區(qū)間=Ig- 1 Ig ED50 ± 1.96Sx50， 其中，Sx50為 ED50 的標(biāo)準(zhǔn)誤：Sx50 = i ( EP - EP2)1/2/(n- 1) , n為各組動(dòng)物數(shù)。作圖】 對(duì)陽(yáng)性率 - 對(duì)數(shù)劑量作圖。思考題】 質(zhì)反應(yīng)的量效曲線與量反應(yīng)的量效曲線有何不同？ 答案：如以藥物的效

6、應(yīng)為縱坐標(biāo)， 藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖， 則得到直方 雙曲線；如將藥物濃度或劑量改用對(duì)數(shù)值作圖， 則呈典型的S形曲線，這就是通 常所說的量效曲線 （圖-1）。定量闡明藥物的劑量 （濃度）與效應(yīng)之間的關(guān)系， 有助 于了解藥物作用的性質(zhì)， 為臨床用藥提供參考。 藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變， 可 用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分?jǐn)?shù)表示的，稱為量反應(yīng)，如血壓、心率、血糖濃度 等，其研究對(duì)象為單一的生物單位。 如果藥理效應(yīng)表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化， 而不 是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化， 則稱為質(zhì)反應(yīng)， 其反應(yīng)只能用 全或無、陽(yáng)性或陰性表示，如存活與死亡、驚厥與不驚厥等，其研究對(duì)象為一個(gè)群體。如果用

7、累加陽(yáng)性率與對(duì)數(shù)劑量（或濃度）作圖，也呈典型的對(duì)稱S形量效曲(圖-2) 0附：1、記錄表格示例1 （每組用）No.Weight of body (g)Volume of injectio n (ml)Time: injectio nTime:e nd of observati onTimes of falli ng dow n+/-|1 121314|11 1 1±JII16I1 111718910No. Weight of body (g) Volume of injectio n (ml)Time:injectio nTime:e nd of observati onTimes

8、of falli ng dow n +/-2、記錄表格示例2 （合計(jì)）：GroupsDose (mg/kg)Volume of injectio n (ml/iog 體重)No. of react ionP%1io|2io|3io|4io|5io|610 1注：N:每組動(dòng)物數(shù)；P%陽(yáng)性反應(yīng)率。實(shí)驗(yàn)題目:苯巴比妥鈉和放線菌素 D對(duì)小鼠肝臟細(xì)胞色素P450含量的影響In flue nee of Phen obarbitalSodium and Actimyc inD on the Hep atic Cytochrome P-450 Content inMice【相關(guān)理論】P-450屬于血紅素蛋白，

9、其還原型與 CO結(jié)合后，在波長(zhǎng)450nm處出現(xiàn)吸收峰。 因此，可以應(yīng)用示差光譜法測(cè)定其含量。肝勻漿樣品中通以CO后，加還原劑連二亞硫酸鈉（Na2S2O4，然后在450nm和490nm處測(cè)定吸光度，其差值代入公 式，即可計(jì)算出細(xì)胞色素 P450的含量。實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹扛蝿驖{中細(xì)胞色素 P-450 含量的簡(jiǎn)易測(cè)定；肝藥酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑的作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物】小鼠（昆明種）實(shí)驗(yàn)藥品】生理鹽水NS苯巴比妥鈉0.75% ；放線菌素D（A.D.）0.002%;蔗糖溶液0.25M ； Tris-HCl 緩沖液。實(shí)驗(yàn)器材】玻璃勻漿器，漏斗，試管（10 ml）數(shù)只，濾紙，移液管（10ml）數(shù)只，冰盒, 扭力天平，分光光度

10、計(jì)，制冰機(jī)等。實(shí)驗(yàn)方法】1動(dòng)物分3組：生理鹽水組，苯巴比妥鈉組，以及放線菌素D組。2苯巴比妥鈉和放線菌素 D i.p. 兩天，誘導(dǎo)或抑制肝藥酶。3斷頭放血：于第三天（實(shí)驗(yàn)當(dāng)日）將小鼠斷頭放血（須放凈，因血紅素會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果）；4.制備肝勻漿：將0.25M的蔗糖溶液和0.05M Tris-HCI緩沖液置于冰塊中預(yù) 冷；剪下肝臟（不得少于400mg勿破壞膽囊；以濾紙吸去血跡）；扭力天平稱 重（墊錫紙；每次加樣或加減法碼時(shí)必須關(guān)上關(guān)平）；將肝組織置于勻漿器中， 加入預(yù)冷后的0.25M蔗糖，0.5ml/100mg肝組織；冰浴下研磨，直至組織變?yōu)榈?粉色勻漿；取此勻漿液1ml，加入預(yù)冷后的0.05M T

11、ris-HCI緩沖液9ml，充分混 勻； 218室冰浴下充以 CO， 12氣泡/秒，通氣 2分鐘。5 通氣完畢的溶液， 傾入 2 個(gè)比色杯中， 一個(gè)作為參照杯， 另一個(gè)作為樣品杯。向樣品杯中加入連二亞硫酸鈉 5mg充分混勻。參照杯調(diào)零后，在450nm和490nm 處測(cè)定樣品杯的吸光度。結(jié)果處理】1、根據(jù)所測(cè)得的0D值計(jì)算P-450的含量*。將結(jié)果填入下表，并計(jì)算均數(shù)。2、計(jì)算 P-450 升高百分率：( Pheno - N.S. )/ N.S. ；或 P-450 降低百分率： (N.S. - A.D. )/ N.S.分析討論】1、P-450 在藥物轉(zhuǎn)化中的作用原理； 答案：細(xì)胞色素(P-450

12、cytochrome P-450, CYP450或P-450)酶系由一群基因超 家族(supefamily)編碼的酶蛋白所組成。細(xì)胞色素 P-450參與有毒物質(zhì)以及類 固醇和脂肪酸的羥基化。羥基化涉及四個(gè)基本反應(yīng)：被氧化的物質(zhì)同細(xì)胞色素P-450結(jié)合f細(xì)胞色素P-450中的鐵原子被NAD PI還原f氧同細(xì)胞色素P-450結(jié) 合-底物結(jié)合一個(gè)氧原子被氧化，另一個(gè)氧原子用于形成水。細(xì)胞中，細(xì)胞色素 P450主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，作為一種末端加氧酶，參與了生物體 內(nèi)的甾醇類激素合成等過程。近年來，對(duì)細(xì)胞色素P450的結(jié)構(gòu)、功能特別是對(duì)其在藥物代謝中的作用的研究有了較大的進(jìn)展。2、不同的實(shí)驗(yàn)

13、組 P-450 含量不同的原因；答案：苯巴比妥屬于酶的誘導(dǎo)劑， 肝藥酶誘導(dǎo)劑是指有些藥物長(zhǎng)期使用后能加速 肝藥酶的合成并增強(qiáng)其活性， 這類藥物就稱為肝藥酶誘導(dǎo)劑。 藥酶活性增加是機(jī) 體對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性的主要原因， 因藥酶活性增加， 促使藥物代謝加快， 而使機(jī) 體對(duì)藥物的反應(yīng)性減弱。 如連續(xù)服用苯巴比妥后， 不僅使機(jī)體對(duì)苯巴比妥產(chǎn)生耐 受性，又可使同時(shí)服用的其他藥物藥效減低，常需增加劑量才能維持療效。3、誘導(dǎo)劑增加P-450含量、抑制劑減少P-450含量的意義;答案：肝藥酶誘導(dǎo)劑是指有些藥物長(zhǎng)期使用后能加速肝藥酶的合成并增強(qiáng)其活 性，這類藥物就稱為肝藥酶誘導(dǎo)劑。 藥酶活性增加是機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生耐受

14、性的主 要原因，因藥酶活性增加，促使藥物代謝加快，而使機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性減弱。 如連續(xù)服用苯巴比妥后， 不僅使機(jī)體對(duì)苯巴比妥產(chǎn)生耐受性， 又可使同時(shí)服用的 其他藥物藥效減低， 常需增加劑量才能維持療效。 使肝藥酶活性減弱的藥物稱肝 藥酶抑制劑。 藥酶活性降低促使藥物代謝減慢， 而使機(jī)體對(duì)藥物發(fā)生中毒的可能 性。4、肝藥酶的臨床意義、耐受與交叉耐受、及聯(lián)合用藥應(yīng)注意的問題。答案：某些化學(xué)物質(zhì)能提高肝微粒體藥物代謝酶的活性， 從而提高代謝的速 率，此現(xiàn)象稱酶的誘導(dǎo)。 具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的化學(xué)物質(zhì)稱酶的誘導(dǎo)劑。 酶 的誘導(dǎo)劑能促進(jìn)自身代謝， 連續(xù)用藥可因自身誘導(dǎo)而使藥效降低。 藥酶活性 增加是機(jī)體對(duì)

15、藥物產(chǎn)生耐受性的主要原因， 因藥酶活性增加， 促使藥物代謝 加快，而使機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性減弱。 常見的誘導(dǎo)劑有苯巴比妥和其他巴比 妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等。酶的誘導(dǎo)作用可產(chǎn) 生兩種臨床后果。使治療效果減弱：由于藥酶誘導(dǎo)后代謝加快、加強(qiáng)，導(dǎo) 致血漿藥物濃度降低， 從而使治療效果減弱。 例如苯巴比妥是典型的酶誘導(dǎo) 劑，它能加速華法林的代謝，使其抗凝效果降低。使治療效果增強(qiáng)：甚至 產(chǎn)生毒性反應(yīng)， 這主要是指那些在體內(nèi)活化或產(chǎn)生毒性代謝物的藥物。 例如 乙醇是肝CYP2E1的酶誘導(dǎo)劑，長(zhǎng)期飲酒可增加對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性。交 叉耐受 cross tolerance 作為個(gè)人使用某

16、物質(zhì)的結(jié)果， 而對(duì)從未接觸過的 另一物質(zhì)產(chǎn)生了耐受性。 這兩種物質(zhì)通常具有類似的藥理學(xué)效應(yīng)。 聯(lián)合用藥 時(shí)注意了解所服藥物是肝藥酶抑制劑還是誘導(dǎo)劑，如果所服藥物是抑制劑， 那么另外的藥物要適當(dāng)減量， 如果所服藥物是誘導(dǎo)劑， 另外所服藥物應(yīng)加量。注意事項(xiàng)】1、操作要快（為了保護(hù)酶的活性）;2、冰浴（為了保護(hù)酶的活性）;3、血要放盡（ P-450 為血紅素蛋白;血紅素影響 P-450）;4、膽紅素會(huì)影響 P-450 的測(cè)定;5、通CO的速度不能過快或過慢;6、肝組織研磨到由血紅色變成粉白色為止；7、分光光度計(jì)上比色時(shí)，先測(cè) A.D;再測(cè)N.S;最后測(cè)PhenQ分析討論】1、不同的實(shí)驗(yàn)組 P-450

17、 含量不同的原因;2、肝藥酶誘導(dǎo)劑增加 P-450 含量、抑制劑減少 P-450 含量的意義;附：* 按下式計(jì)算 P-450 含量：P-450 (nmol/g 肝臟)=(A450 - A490) / E - L * 50000 上式中，A = E C-L其中：E : P-450從490nm到450nm波長(zhǎng)的示差光譜消光系數(shù)，本實(shí)驗(yàn)中E=104/cm mmol L; L:比色杯厚度（光路長(zhǎng)度）"1cm。C:溶液濃度A:吸 光度思考題】1、P-450 在藥物代謝轉(zhuǎn)化中的作用是什么？2、肝藥酶誘導(dǎo)劑與抑制劑的臨床意義是什么？ 3、藥物的耐受與交叉耐受與肝藥酶有何關(guān)系？ 4、聯(lián)合用藥應(yīng)注意哪

18、些問題？實(shí)驗(yàn)題目：磺胺藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)算Determination of the Pharmacokinetic Parametersfor Sulfonamides實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?了解磺胺類藥物在動(dòng)物體內(nèi)隨時(shí)間變化的代謝規(guī)律， 并掌握藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì) 算方法。相關(guān)理論】 磺胺類藥物能與某些試劑發(fā)生反應(yīng)生成有色物質(zhì)， 通過比色可以對(duì)其血濃度進(jìn)行 定量檢測(cè)。酸性環(huán)境下，磺胺類藥物的苯環(huán)上的氨基（-NH2）離子化生成銨類（-NH3+）化合物，與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽（-N=N+-）。對(duì)這 種化合物在525nm波長(zhǎng)下測(cè)定其吸光度（OD ,其OD值與磺胺類藥物的濃度呈 正比。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物】

19、家兔， 3kg 左右。藥品】7.5%三氯醋酸， 0.5%亞硝酸鈉， 0.5%麝香草酚， 0.1%磺胺嘧啶，肝素等。實(shí)驗(yàn)器材】 兔臺(tái)，手術(shù)器械一套，動(dòng)脈插管，動(dòng)脈夾，離心管 1 0只，試管 1 0只，小燒杯（ 1 0ml）10只，移液管（0.2ml , 1ml, 5ml, 10ml）等，離心機(jī)，振蕩器，分光光度計(jì)等。實(shí)驗(yàn)方法】1 家兔麻醉后，分離頸動(dòng)脈。耳緣靜脈注射肝素抗凝后，頸動(dòng)脈插管，備取動(dòng) 脈血用。2 取血：取空白血樣。然后對(duì)家兔耳緣靜脈注射磺胺嘧啶（SD， 0.3g/kg ），分別于注射后 0、 3、 5 15、30、45、60、90min 時(shí)取動(dòng)脈血。3 測(cè)定血藥濃度：嚴(yán)格按照下表中的

20、順序加藥：注意事項(xiàng)：A 加取血樣的吸量管為同一只， 因此應(yīng)先取空白血樣， 分別加到對(duì)照管和標(biāo)準(zhǔn) 管中后，再?gòu)淖⑸浜?90min 時(shí)的血樣開始取起，然后是注射后 60、45、30、 15、5、3、0min 的血樣。B 每只試管內(nèi)，先加三氯醋酸，再向此三氯醋酸內(nèi)加入血樣，加完血樣后立即 振蕩，否則會(huì)很快發(fā)生凝固，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。C 顯色劑的順序一定不能錯(cuò)，應(yīng)在加完亞硝酸鈉后再加入麝香草酚。D SD 的血藥濃度單位為 mg/ml。計(jì)算】 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)管的藥物濃度及其光密度值，可計(jì)算出樣品管內(nèi)的藥物濃度。公式如 下：OD樣品/OD標(biāo)準(zhǔn)=C樣品/C標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合】 將所測(cè)得的血藥濃度值與時(shí)間通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行曲

21、線擬合， 得到藥時(shí)曲線， 表達(dá)公 式如下：Ct = Ae-at + Be-bt其中，Ct ：時(shí)間 t 后的血藥濃度A：分布開始時(shí)的血藥濃度；a：分布速率常數(shù)；B：消除開始時(shí)的血藥濃度；b：消除速率常數(shù)。作圖】 在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上以時(shí)間（ t ）為橫坐標(biāo)，實(shí)測(cè)的光密度值換算而得的血藥濃度 的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，繪出時(shí)量曲線圖。分析討論】 根據(jù)所得到的藥時(shí)曲線討論SD的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。思考題】1、一級(jí)代謝動(dòng)力學(xué)與零級(jí)代謝動(dòng)力學(xué)各有什么特點(diǎn) /t1/2=0.693/ke ，與劑量或藥物濃度 這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過 45 個(gè) t1/2 后，答：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（ first-order elimination ki

22、netics ）是體內(nèi)藥物在單位 時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分率不變， 也就是單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度 成正比，血漿藥物濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物多；血漿藥物濃度低時(shí)，單位 時(shí)間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)降低。 （一）一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物有如下特點(diǎn)：體內(nèi)藥 物按瞬時(shí)血藥濃度 （或體內(nèi)藥量） 以恒定的百分比消除， 但單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除 的藥量隨時(shí)間遞減。藥物消除半衰期恒定， 無關(guān)。絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除， 體內(nèi)藥物可基本消除干凈。每隔一個(gè) t1/2 （藥物半衰期）給藥一次，則體內(nèi)藥 量（或血藥濃度）可逐漸累積，經(jīng)過 45 個(gè) t1/2 后，消除速度與給藥速度相等， 達(dá)到穩(wěn)態(tài)。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（

23、）是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除， 即不論血漿藥物濃度高低， 單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變。 零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物消除過程特點(diǎn)： 單位時(shí)間里按恒 定的量衰減， 又稱恒量消除。 血漿藥時(shí)曲線濃度取算術(shù)刻度時(shí)是一條直線。 血漿 消除半衰期不是一常數(shù)。反復(fù)給藥，理論上無穩(wěn)態(tài)濃度，易蓄積中毒。2、什么是房室模型？根據(jù)本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，判斷磺胺嘧啶在家兔體內(nèi)的房室模型 屬于哪一類。答案:藥動(dòng)學(xué)通常用房室模擬人體， 只要體內(nèi)某些部位接受或消除藥物的速率相 似，即可歸入一個(gè)房室。 房室模型僅是進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一種抽象概念， 并不一 定代表某一特定解剖部位。 把機(jī)體劃分為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立單元， 可對(duì)藥物在體內(nèi) 吸收、分布、消

24、除的特性作出模式圖，以建立數(shù)學(xué)模型，揭示其動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。 假設(shè)機(jī)體給藥后， 藥物立即在全身各部位達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡， 這時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一 個(gè)房室，稱為一室模型或單室模型（ one-compartment model ）。假設(shè)藥物進(jìn)入 機(jī)體后，瞬時(shí)就可在血液供應(yīng)豐富的組織（如血液、肝、腎等）分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平 衡， 然后再在血液供應(yīng)較少或血流較慢的組織（如脂肪、皮膚、骨骼等）分布 達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡， 此時(shí)可把這些組織分別稱為中央室和周邊室，即二室模型（ two-compartment model ）。注:多數(shù)情況下二室模型能夠準(zhǔn)確地反映藥物的 體內(nèi)過程特征，但一房室模型雖然準(zhǔn)確性稍差，卻比較簡(jiǎn)單，便于理解、

25、推廣、 應(yīng)用，且有些藥物用單室模型處理已能滿足要求， 所以其重要性并不亞于二室模 型。實(shí)驗(yàn)題目：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物對(duì)血壓和血液動(dòng)力學(xué)的影響Effect of Drugs Affecting the Autonomic NervousSystem on Blood Pressure and Hemodynamics實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹坑^察傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物對(duì)血壓及血液動(dòng)力學(xué)的影響和這些藥物之間的相互作用。掌握麻醉動(dòng)物急性血壓的記錄方法及動(dòng)物的心導(dǎo)管技術(shù)。相關(guān)理論】1、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物通過作用于心臟和血管平滑肌上相應(yīng)的受體產(chǎn)生心血管效 應(yīng)，使血壓， 心率和心肌收縮性發(fā)生相應(yīng)變化。 血流動(dòng)力學(xué)方法是研究藥物對(duì)心

26、血管功能的影響時(shí)較常用的一種手段。 本實(shí)驗(yàn)通過觀察動(dòng)物血壓和血液動(dòng)力學(xué)的 變化，分析腎上腺素受體激動(dòng)劑與拮抗劑以及膽堿受體激動(dòng)劑與拮抗劑之間的相 互作用。2、左室內(nèi)壓（LVP :當(dāng)前、后負(fù)荷增高時(shí)，正常心臟的心肌收縮力增強(qiáng)，LVP即增高。LVP可插入心導(dǎo)管，由壓力感受器測(cè)得。心導(dǎo)管插入方法有逆行插入法（臨床多用） ：逆血流方向， 由一側(cè)頸總動(dòng)脈插入； 還有室壁直接插管 （危險(xiǎn)大， 操作復(fù)雜，目前少用）。3、血壓（BP）:包括收縮壓SAP舒張壓DAP4、左室壓力變化速率（ dp/dt ）：是評(píng)價(jià)心肌收縮性能的常用指標(biāo)；一定程度上 反映室壁張力的變化速率；當(dāng)心率、前后負(fù)荷不變時(shí)， dP/dt 增加

27、表示心肌收縮 性能增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物】家兔。實(shí)驗(yàn)藥品】3%戊巴比妥鈉， 0.5%肝素, 0.002%腎上腺素， 0.003%去甲腎上腺素， 0.001%異丙 基腎上腺素， 0.5%酚妥拉明， 0.1%普萘洛爾，生理鹽水 N.S. 。實(shí)驗(yàn)器材】兔臺(tái)，手術(shù)器械，氣管插管，動(dòng)脈插管，動(dòng)脈夾，靜脈插管，壓力換能器， Powerlab 儀器，心導(dǎo)管，注射器，絲線，紗布等。實(shí)驗(yàn)方法】1. 稱重，麻醉： 3%戊巴比妥鈉（可稍加熱溶解）， 30mg/kg （1ml/kg ），耳緣 靜脈注射。注射不宜過快，否則易致呼吸肌麻痹。 將動(dòng)物背位固定于手術(shù)臺(tái)上。2. 手術(shù)：（ 1） 剪去兩側(cè)腹股溝處的毛， 在股動(dòng)脈搏動(dòng)明顯

28、處， 沿股動(dòng)靜脈走向縱行剪開 皮膚約34cm分離右側(cè)股A,下穿線備用（觀測(cè)BP用） 下穿線備用（靜脈給藥用）。；并分離左側(cè)股靜脈，（ 2） 剪去頸部的毛，正中切開頸部皮膚，分離右側(cè)頸總 分離出較長(zhǎng)的一段，逆行插管后觀測(cè) LVP用）；A,下穿線備用（盡量3.打開Powerlab，換能器內(nèi)預(yù)充注肝素（注意排盡氣泡;熟悉三通管的方向） 。4. 肝素化：股靜脈插管， 0.5%肝素靜注 1ml/kg 。5 動(dòng)脈插管：1） 股 A 插管，觀測(cè)并記錄 BP；（2）頸總動(dòng)脈逆行插管， 觀測(cè)并記錄 LVP，LVP/dt 。當(dāng)導(dǎo)管插入一定長(zhǎng)度后 （可 在插管之前，于體外估測(cè)一下導(dǎo)管大概的進(jìn)入長(zhǎng)度），小心操作，有一

29、種突破感 和落空感，同時(shí)血壓波形變成室內(nèi)壓波形 （舒張壓降為OmmH或更低，收縮壓更 高，整個(gè)脈壓差增高， 波型幅值明顯高于動(dòng)脈血壓波形的幅值。 參見下面的示意 圖）。注意：插得稍淺時(shí)易于被血流沖出心臟， 則波形又回復(fù)為動(dòng)脈血壓波形； 插得過 深時(shí)堵在心室壁上則記錄不到波形， 甚至刺破心臟。 因此在操作時(shí)應(yīng)結(jié)合體外估 測(cè)長(zhǎng)度、手感以及血壓波形的變化進(jìn)行判斷。6 觀測(cè)并記錄一段正常圖形；7 給藥并進(jìn)行觀察、記錄：（1）腎上腺素（Adr）f 去甲腎上腺素（NA） f 異丙基腎上腺素（Iso ）-酚 妥拉明， 5分鐘后 f 再次給予去甲腎上腺素 f 腎上腺素 f 異丙腎上腺素。（ 2） 腎上腺素 f

30、 去甲腎上腺素 f 5分鐘后f異丙腎上腺素異丙腎上腺素f普萘洛爾（0.5ml/kg ）, -腎上腺素 f 去甲腎上腺素。說明：除普萘洛爾外，均為注入靜脈；每次給藥后，待0.2ml/kg ；每次給藥后可注 N.S. ，將死腔內(nèi)的藥液BP穩(wěn)定后再給下一個(gè)。分析討論】各藥對(duì)BPLVP和dP/dt的作用，酚妥拉明和普萘洛爾對(duì)其它藥物作用的影響。思考題】酚妥拉明和普萘洛爾的作用機(jī)制是什么 答案：酚妥拉明，用于血管痙攣性疾病，如肢端動(dòng)脈痙攣癥（即雷諾?。?、手足 發(fā)紺癥等、感染中毒性休克以及嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷試驗(yàn)等。 用于室性早搏亦有效。 普萘洛爾， 用于治療多種原因所致的心律失常， 如房性及室性早搏 （效果

31、較好） 、 竇性及室上性心動(dòng)過速、 心房顫動(dòng)等， 但室性心動(dòng)過速宜慎用。 銻劑中毒引起的 心律失常，當(dāng)其他藥物無效時(shí)，可試用本品。此外，也可用于心絞痛、高血壓、 嗜鉻細(xì)胞瘤（手術(shù)前準(zhǔn)備）等。為a 1、a 2受體拮抗藥，具有血管舒張作用。實(shí)驗(yàn)題目：未知降壓藥作用機(jī)制的分析Analysis of Hypotensive Mechanism of UnknownAntihypertensive Drugs實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹客ㄟ^不同的給藥途徑或方式觀察藥物對(duì)動(dòng)物血壓及瞬膜收縮的影響， 同時(shí)分析藥 物的降壓部位及機(jī)制。相關(guān)理論】貓的瞬膜由頸上交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配， 瞬膜平滑肌上有 a 腎上腺素受體， 刺激 頸上

32、交感神經(jīng)節(jié)前或節(jié)后纖維和給予 a 受體激動(dòng)劑，均可使瞬膜收縮。給神經(jīng)節(jié)阻斷劑后， 刺激交感神經(jīng)節(jié)前纖維引起的瞬膜收縮將被阻斷， 但刺激交 感節(jié)后纖維以及給 a 受體激動(dòng)劑，仍可引起瞬膜收縮。神經(jīng)節(jié)阻斷劑影響直接刺激迷走神經(jīng)引起的血壓下降及夾閉頸總動(dòng)脈的升壓效 應(yīng)，但不影響乙酰膽堿及腎上腺素引起的血壓改變， a 受體阻斷劑則只翻轉(zhuǎn)腎上 腺素升壓作用。某些具有特定作用部位 （如只作用在中樞或外周） 的降壓藥， 可通過不同的給藥 途徑引起的血壓變化，判明其作用部位。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物】貓。實(shí)驗(yàn)藥品】3%戊巴比妥鈉，兩種未知的降壓藥A藥和B藥，腎上腺素，乙酰膽堿，生理鹽水, 0.2%肝素。實(shí)驗(yàn)器材】手術(shù)臺(tái)，手術(shù)

33、器械，器官插管，動(dòng)脈插管，動(dòng)脈夾，靜脈插管，壓力換能器， Powerlab 儀器；心導(dǎo)管，注射器，絲線，紗布等。實(shí)驗(yàn)方法】注意：貓的血供豐富，肌肉色鮮紅，操作應(yīng)小心謹(jǐn)慎，不要盲目剪切。1.麻醉：戊巴比妥鈉30mg/kg，麻醉動(dòng)物。2氣管插管：目的是避免氣道分泌物過多導(dǎo)致窒息。頸正中切口，倒T 型切開氣管，插入氣管插管；絲線固定。3分離頸部血管和神經(jīng)：頸動(dòng)脈、交感神、迷走神經(jīng)包裹在同一血管神經(jīng)鞘內(nèi)。1） 分離雙側(cè)頸動(dòng)脈，分別穿線備用； （ 2） 分離一側(cè)（右側(cè)）交感神經(jīng)（細(xì)）、迷走神經(jīng)（粗），分別穿線備用。注 意神經(jīng)不可鉗夾，盡量避免用力拉扯。 1 在結(jié)扎線的近中樞端剪斷迷走神經(jīng)。2 沿交感神經(jīng)

34、向上，向深部分離，直到找到星狀神經(jīng)節(jié)（在下頜角處，位置較 深，臨近顱底，呈星狀膨大， 有多個(gè)分支） ，再盡量向上向深處分離出節(jié)后神經(jīng)。 分離節(jié)前纖維，結(jié)扎，于結(jié)扎線的近中樞端剪斷節(jié)后神經(jīng)。4分離股靜脈、插管：插管內(nèi)預(yù)先充以 0.2%肝素，完成股靜脈插管后對(duì)動(dòng)物進(jìn) 行肝素化 2mg/kg 體重。絲線結(jié)扎固定插管。5仔細(xì)分離左側(cè)頸總動(dòng)脈、 插管以描記血壓： 1 描記血壓的壓力換能器及相連 的管道內(nèi)預(yù)先充滿肝素，排盡氣泡。注意熟悉三通的方向； 2 動(dòng)脈夾夾閉近心 端； 3 在動(dòng)脈壁上剪開一小口（盡量在遠(yuǎn)心端剪），插入預(yù)先已充滿肝素的插 管；多插入一些； 4 放開動(dòng)脈夾，觀察血液在管道內(nèi)的搏動(dòng)。注意：

35、壓力換能 器高度應(yīng)與貓心在同一水平面上。如有必要，可給予預(yù)壓150mm2HO。6右側(cè)瞬膜穿線（內(nèi)眥處，以邊緣部收縮幅度最大，且最厚），連接張力換能 器。注意方向應(yīng)與瞬膜收縮方向保持一致。實(shí)驗(yàn)觀察】1記錄穩(wěn)定后的正常曲線：血壓、瞬膜收縮。2觀察：1動(dòng)脈夾夾閉右側(cè)頸總動(dòng)脈，為時(shí) 15 秒，觀察瞬膜收縮的變化；血壓的變化。2 將交感節(jié)前纖維搭在刺激電極上，刺激交感節(jié)前纖維（星狀神經(jīng)節(jié)以前的交 感神經(jīng)，此神經(jīng)從脊髓胸腰段發(fā)出后向上走行），為時(shí) 10 秒：觀察瞬膜收縮的 變化；血壓的變化。刺激參數(shù)為16Hz方波，波寬4ms幅值120%«電壓。以下 同。3 刺激交感節(jié)后纖維的遠(yuǎn)心端（拉起結(jié)扎線）

36、，為時(shí) 10 秒：觀察瞬膜收縮的變 化；血壓的變化。4 刺激迷走神經(jīng)節(jié)前纖維，為時(shí)10 秒，觀察瞬膜收縮的變化；血壓的變化。5 股靜脈 iv 腎上腺素 0.1ml/kg 完藥后換以充滿肝素的注射器時(shí)， 同。：觀察瞬膜收縮的變化；血壓的變化。注意給輕推一點(diǎn)以將管道內(nèi)的殘藥全部注入血液。 下6 股靜脈 iv 乙酰膽堿 0.1ml/kg：觀察瞬膜收縮的變化；血壓的變化。3.股靜脈給藥：兩種未知的降壓藥 A藥和B藥。給藥劑量，A藥為0.2ml/kg , B 藥為 0.1ml/kg 。4.未知降壓藥?kù)o注完成后，在血壓下降 30mmH后，重復(fù)上述觀察內(nèi)容:即夾閉頸總動(dòng)脈；刺激交感節(jié)前纖維；刺激交感節(jié)后纖維

37、；刺激迷走節(jié)前纖維； iv 腎上腺素； iv 乙酰膽堿。分析討論】分析兩藥的降壓作用可能機(jī)制（作用部位）。思考題】降壓藥物可能的作用機(jī)制有哪些？ 答案： （1） 利尿降壓藥 , 通過腎臟排鈉排水 , 減少血容量并降低外周阻力 , 達(dá)到降壓 效果. 常用的有雙氫克尿噻 , 氯噻嗪, 氯噻酮 , 速尿, 利尿酸, 氨苯喋啶 , 安體舒通 , 阿米洛利等 .（2） P受體阻滯劑，使P受體阻滯，提高血管平滑肌對(duì)血管介質(zhì)的敏感性，抑制腎 素的分泌 , 達(dá)到降壓的目的 . 常用的藥物有心得安 , 氨酰心安 （阿替洛爾 ）, 美多心 安（倍他樂克 , 美托洛爾 ）, 噻馬心安 （ 噻馬洛爾 ） 等.（3）血

38、管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，通過抑制血管緊張素酶的作用，減少血管緊張素n 的產(chǎn)生 , 從而降低體循環(huán)阻力 , 達(dá)到降壓的目的 . 常用藥物有：疏甲丙晡酸 （ 卡托普 利, 開搏通 ）, 苯丁酯脯酸 （ 依那普利 ）, 培哚普和 （雅施達(dá) ）, 苯那普利拉 （ 洛汀新） 等.（4）鈣拮抗劑 , 抑制鈣離子通過心肌與血管平滑肌細(xì)胞膜 , 使平滑肌松弛 , 周圍阻 力降低 , 具有降壓 , 抗心絞痛作用 . 常用的藥物有：硝苯吡啶 （心痛定）, 尼群地平 , 尼莫地平 , 異搏定, 氨氯地平 （ 洛活喜 ） 等.（5）血管擴(kuò)張劑 , 具有對(duì)抗周圍血管阻力 , 而達(dá)到降壓作用 . 常用的藥物有肼苯噠 嗪 ,

39、 長(zhǎng)壓啶等 .實(shí)驗(yàn)題目:新斯的明對(duì)琥珀酰膽堿和筒箭毒堿肌松作用的影響Influence of Neostigmine on the MuscularRelaxation Caused by Tubocurarine orSuccinylcholine相關(guān)理論】去極化型肌松藥琥珀酰膽堿和非去極化型肌松藥筒箭毒堿的肌松作用機(jī)制不同， 前者的肌松作用抗膽堿酯酶藥 （新斯的明） 不能解救， 而后者的肌松作用可被新 斯的明所拮抗。目的】觀察新斯的明對(duì)除極化（琥珀酰膽堿）和非除極化（筒箭毒堿）兩種肌松藥肌松 作用的影響，學(xué)習(xí)麻醉大鼠腓神經(jīng) - 脛前肌標(biāo)本的制備方法及其在肌松藥研究中 的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物】大白

40、鼠， 150200g實(shí)驗(yàn)藥品】0.005%氯化筒箭毒堿、 0.03%氯化琥珀酰膽堿、 0.01%溴化新斯的明、 20%烏拉坦、 2%鹽酸普魯卡因、生理鹽水。實(shí)驗(yàn)器材】手術(shù)器械一套、 Powerlab 一套（主機(jī)、刺激器、張力換能器）、棉線、橡皮泥、 大頭釘、鐵架臺(tái)等。實(shí)驗(yàn)方法】1 安裝并設(shè)定 Powerlab 記錄肌張力的 Chart 設(shè)置文件；設(shè)定刺激器參數(shù)（刺 激強(qiáng)度2V左右，刺激間隔990ms波寬4mS）;2 大鼠稱重，麻醉； 20%烏拉坦 i.p. 腹腔注射， 1.21.5g/kg 體重，約0.60.75ml/100g 體重，即 0.7ml/100g 體重。數(shù)分鐘后翻正反射消失，即可進(jìn)

41、 行實(shí)驗(yàn)；3 分離坐骨神經(jīng)： 在髖關(guān)節(jié)后，坐骨結(jié)節(jié)內(nèi)側(cè)凹陷處切開皮膚， 鈍性分離肌肉， 暴露出一段坐骨神經(jīng)（粗大白色神經(jīng)），用浸有普魯卡因的棉線，圍繞坐骨神經(jīng) 打一個(gè)結(jié)，在坐骨神經(jīng)干上做傳導(dǎo)阻滯麻醉，排除上行干擾。*注意：棉線要盡可能細(xì)，并擰干。4分離腓神經(jīng)：在膝關(guān)節(jié)外側(cè)，剪開皮膚，鈍性分離肌肉組織， 分離腓神經(jīng)（位 置較淺，很細(xì)，在橫向與斜向纖維之間，向外下方走行。深層為脛神經(jīng)，不可誤 認(rèn)），神經(jīng)穿線備用（以備在此安裝刺激電極，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)刺激）。5 分離脛前?。簝汕爸澄还潭ㄔ谑中g(shù)臺(tái)上（仰臥），從后肢踝關(guān)節(jié)正前方向 上剪開小腿皮膚， 剪斷踝關(guān)節(jié)前部橫韌帶， 分離脛前肌肌腱， 沿脛骨分離脛前肌

42、（注意不要損傷血管），在踝部的脛前肌肌腱處扎線，于結(jié)扎線遠(yuǎn)端切斷肌腱。6 連接儀器：手術(shù)操作完成后，將脛前肌與 Powerlab 的拉力換能器相連接， 腓神經(jīng)處安放刺激電極。最適前負(fù)荷定為10g。穩(wěn)定一段時(shí)間后，于給藥前記錄 一段正常的肌肉收縮曲線。7 給藥 1：腹腔注射 tubocurarine 0.2mg/kg 體重（ 0.005% tub ，0.4ml/100g 體重），待收縮振幅被抑制了 20%寸（以正常振幅為M可由計(jì)算機(jī)顯示屏上實(shí) 時(shí)觀察收縮振幅相對(duì)于M點(diǎn)的變化情況。也可以拉開左側(cè)窗口，進(jìn)行對(duì)比觀察）， 立即由舌靜脈勻速注射 neostigmine 0.1mg/kg 體重（ 0.01

43、%Neo， 0.1ml/100g 體重）。（注意在給藥時(shí)加注 Commen）t 8 給藥 2：肌肉收縮恢復(fù)后， ip. Succinylcholine 1.22.4mg/kg 體重（0.03%Suc， 0.40.8ml/kg 體重），待收縮振幅被抑制了 20%時(shí)，立即由舌靜脈勻速注 射 neo 0.1mg/kg 體重（ 0.01%Neo， 0.1ml/100g 體重）。分析討論】對(duì)所記錄的脛前肌收縮圖形進(jìn)行分析，討論分析結(jié)果。思考題】1、除極化（琥珀酰膽堿）和非除極化（筒箭毒堿）型肌松藥的肌松作用有何不 同？為什么？除極化這類藥物與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板膜上的 N2 受體結(jié)合， 使肌細(xì)胞膜產(chǎn)生持久去極

44、化作用，對(duì) ACh 的反應(yīng)減弱或消失， 導(dǎo)致骨骼肌松弛（圖 7-2）。其作用特點(diǎn)為： 用藥早期可出現(xiàn)短時(shí)肌束顫動(dòng)，這與藥物作用于不同部位骨骼肌去極化出現(xiàn)的時(shí)間快慢有關(guān)。 連續(xù)用藥可出現(xiàn)快速耐受性。 抗AChE藥不能拮抗其肌 肉松弛作用，反而使肌肉松弛增強(qiáng)（圖 7-3）。 治療量并無神經(jīng)節(jié)阻斷作用， 反而有興奮作用。該類藥物的代表藥物為琥珀酰膽堿。非去極化型 又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥（ competitive muscular relaxants ），能與 ACh 競(jìng)爭(zhēng)骨骼 肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的 N2 膽堿受體，本身無內(nèi)在活性，但可通過阻斷 ACh 與 N2 膽 堿受體結(jié)合，使終板膜不能去極化，導(dǎo)致骨骼肌松

45、弛（圖 7-2 ）?？鼓憠A酯酶藥 如新斯的明能拮抗其骨骼肌肌松作用， 過量時(shí)可用適量新斯的明解救 （圖 7-3）。 吸入性全麻藥如麻醉乙醚和氨基苷類抗生素如鏈霉素能增強(qiáng)和延長(zhǎng)該類藥物的 作用。該類藥物的代表藥物為筒箭毒堿。2、新斯的明對(duì)除極化型和非除極化型肌松藥肌松作用的影響有何不同？為什 么？答案: 僅對(duì)非除極化型肌松藥有拮抗作用 , 因新斯的明是易逆性抗膽堿酯酶藥 , 能使膽堿堆積 , 通過競(jìng)爭(zhēng)性與 n2 受體結(jié)合 , 使骨骼肌收縮 . 除極化型肌松藥是使 細(xì)胞膜處與去極化狀態(tài) , 阻斷 n2 受體發(fā)揮肌松作用 . 非去極型肌松藥和去極化型 肌松藥作用機(jī)制不一樣，去極化型肌松藥與運(yùn)動(dòng)終板后

46、膜上的N2膽堿受體結(jié)合后，能使終板產(chǎn)生于乙酰膽堿相似而持久的去極化作用， 導(dǎo)致終板對(duì)乙酰膽堿反 應(yīng)降低，簡(jiǎn)單的說結(jié)果是對(duì)乙酰膽堿的脫敏， 這根非去極型的肌松藥的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制 不同之處。 正因?yàn)閷?duì)乙酰膽堿脫敏， 即使使用新斯的明， 乙酰膽堿濃度升高也沒 有用，相反，由于新斯的明還能抑制假性膽堿酯酶， 使得去極型肌松藥不被水解， 作用時(shí)間延長(zhǎng)，加重病情。注意事項(xiàng)】neostigmine 靜脈注射不宜過快， 可靜脈插管給藥。 每次注射藥物后， 需立即注 射生理鹽水 0.51.0ml ，以便將插管內(nèi)積存的藥液全部注入靜脈中。示教】分離坐骨神經(jīng)、腓神經(jīng)、脛前??；舌下靜脈注射 / 下肢皮下靜脈注射；腹腔注射。

47、實(shí)驗(yàn)題目：普萘洛爾和奎尼丁對(duì)氯化鋇誘發(fā)心律失常的預(yù)防作Preventive Effect of Propranolol and Quinidineon the Arrhythmia Induced by Barium Chloride相關(guān)理論】氯化鋇增加浦氏纖維Na+內(nèi)向電流，提高最大舒張期電位的去極化速率，從而誘 發(fā)心律失常。奎尼丁適度抑制Na吶流，還有明顯的抗膽堿作用和阻斷腎上腺素 a受體的作用, 是廣譜抗心律失常藥物。普奈洛爾阻斷腎上腺素能 b 受體，對(duì)抗與交感神經(jīng)或兒茶酚胺有關(guān)的各種心律失 常。實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹坑^察普萘洛爾和奎尼丁對(duì)氯化鋇誘發(fā)心律失常的預(yù)防作用， 了解氯化鋇誘發(fā)心律 失常的方

48、法。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物】大白鼠實(shí)驗(yàn)器材】鼠臺(tái)，手術(shù)器械一套， Powerlab 心電記錄器材一套，紗布，棉球等。實(shí)驗(yàn)藥品】10%水合氯醛( chloral hydrate )、 0.3%氯化鋇( barium chloride )、 0.1%普 萘洛爾、 0.5%奎尼丁( quinidine )、生理鹽水。實(shí)驗(yàn)方法】1、大白鼠 3 只，稱重，編號(hào)。2、腹腔注射 chloral hydrate 300400mg/kg 麻醉后，背位固定于大白鼠手術(shù) 臺(tái)上，作股靜脈插管備給藥用。3、記錄n導(dǎo)心電圖。4、 取兩只大白鼠分別靜脈注射 propranolol 2mg/kg 和 quinidine 10mg/kg ，

49、 另一只靜脈注射等容積生理鹽水作對(duì)照。然后分別記錄給藥后1、 3和5分鐘的心電圖。5、5分鐘后靜脈注射barium chloride 24mg/kg，立即記錄心電圖，隨后記錄 給藥后 15、 30 秒鐘及 1、 3、 5、 10、 15、 20 和 30 分鐘的心電圖。分析討論】觀察 3 只大白鼠對(duì)于 barium chloride 反應(yīng)有何不同，并對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分 析。思考題】1 氯化鋇為什么能夠誘發(fā)心律失常？ 答案：氯化鋇所致的心律失常是因?yàn)橐环矫?Ba2+有與Ca2+相似的作用，對(duì)心 臟有洋地黃作用，可抑制心肌細(xì)胞膜上的 Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)K4減少，導(dǎo) 致最大舒張電位減小，

50、細(xì)胞內(nèi) Na+增加，通過Na+-Ca2咬換使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加, 導(dǎo)致振蕩性后電位及觸發(fā)活動(dòng)而使自律性增高； 而且兩者均能通過慢通道進(jìn)入心 肌細(xì)胞，使心肌交感神經(jīng)興奮性增加，導(dǎo)致異位節(jié)律而使心律失常。另一方面， 氯化鋇能促進(jìn)浦氏纖維的Na+內(nèi)流，提高舒張期的除極速度；抑制K+外流，增加 4 相坡度， 提高心房傳導(dǎo)組織和房室束 浦氏纖維系統(tǒng)等快反應(yīng)細(xì)胞的自律性。2 普萘洛爾、奎尼丁預(yù)防和治療心律失常作用機(jī)制。答案：普萘洛爾（心得安）抗心律失常的主要機(jī)制是阻斷P受體作用。此外，高 濃度時(shí)具有膜穩(wěn)定作用，即對(duì)心臟的直接作用。降低自律性P受體興奮明顯增加 4 相去極化速度， 使竇房結(jié)自律性增高。 普萘

51、洛爾可阻斷此作用， 特別是當(dāng)交 感神經(jīng)興奮時(shí)更明顯， 當(dāng)兒茶酚胺增加浦肯野纖維自律性時(shí)， 普萘洛爾也有明顯 的抑制作用。延長(zhǎng)ERP普萘洛爾延長(zhǎng)房室結(jié)ERP消除由于房室結(jié)折返產(chǎn)生的室 上性心動(dòng)過速， 在心室可消除兒茶酚胺依賴性的心律失常， 此為抗心律失常作用 的基礎(chǔ)。此外，普萘洛爾降低心肌耗氧量，因而減輕心肌缺血，這些均有利于消 除折返性心律失常。減慢傳導(dǎo)速度 普萘洛爾阻斷心臟P受體，使慢反應(yīng)細(xì)胞 0 相Ca2+內(nèi)流減少，減慢房室傳導(dǎo)。高濃度時(shí)直接抑制Na+內(nèi)流，降低浦肯野纖維 0 相去極化速度，減慢傳導(dǎo)。奎尼丁: 用機(jī)理主要是抑制鈉離子的跨膜運(yùn)動(dòng)，其次為抑制鈣離子內(nèi)流。此外， 還具有局部麻醉作用及通過抗膽堿能作用間接阻斷。 受體產(chǎn)生低血壓 （尤以胃腸 外給藥更易產(chǎn)生）；且阻滯迷走神經(jīng)，能使房室傳導(dǎo)加快，對(duì)心房顫動(dòng)或撲動(dòng)和 陣發(fā)性心動(dòng)過速病人， 用藥后心率可進(jìn)一步加快， 加重循環(huán)障礙， 因此必須在應(yīng) 用足量強(qiáng)心苷的基礎(chǔ)上應(yīng)用奎尼丁 . 為膜抑制性抗心律失常藥， 能直接作用于心 肌細(xì)胞膜，可顯著延長(zhǎng)心肌不應(yīng)期，降低自律性、傳導(dǎo)性及心肌收縮力，特別對(duì) 非竇性的異位節(jié)律性作用較強(qiáng)， 對(duì)竇房結(jié)細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)間不變或延長(zhǎng)， 降低 傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，減低興奮性，對(duì)心房不應(yīng)期的延長(zhǎng)較心室明顯，縮 短房室交界不應(yīng)期注意事項(xiàng)】1、氯化鋇需要新