Q3b新藥制劑中的雜質(zhì)(共7頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上新藥制劑中的降解物質(zhì)Q3b1 介紹11本指導原則的目的本文件為新藥制劑在注冊或上市申請中，對其降解物質(zhì)含量和降解物質(zhì)界定的申報提供指導，制備該新藥制劑所用的化學合成的新原料藥尚未在這些地區(qū)或成員國注冊過。1.2背景本指導原則作為"新原料藥中的降解物質(zhì)"指導原則的附件，"新原料藥中的降解物質(zhì)"應(yīng)被視作基本準則。13本指導原則的范圍本原則僅闡述藥物制劑中活性組分的降解產(chǎn)物或活性組分與賦形劑和(或)內(nèi)包裝密封系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物(本原則統(tǒng)一稱作降解產(chǎn)物)。它不包括賦形劑產(chǎn)生的降解物質(zhì)，以及用于臨床研究開發(fā)階段的藥物制劑的管理，亦不涉及生物及

2、生物技術(shù)產(chǎn)品、縮肽、寡聚核苷酸、放射性藥物、發(fā)酵制品及其半合成品、草藥和來源于動植物的粗制品。不包括：(1)外源性污染物(不應(yīng)該存在于新藥制劑中，可以用GMP來控制1； (2)多晶型(一種新原料藥的固態(tài)性質(zhì))；(3)對映體降解物質(zhì)。存在于新原料藥中的降解物質(zhì)在新藥制劑中不需要監(jiān)控，除非它們也屬于降解產(chǎn)物。2.報告的說明和降解物質(zhì)的控制申報者應(yīng)總結(jié)在制劑的穩(wěn)定性考察和生產(chǎn)中所發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物。該總結(jié)應(yīng)包括對制劑中可能的降解途徑和因與賦形劑和(或)直接接觸容器反應(yīng)所產(chǎn)生降解物質(zhì)的科學評價。另外，申報者還要對制劑降解產(chǎn)物檢測的實驗室研究工作進行總結(jié)，包括開發(fā)過程中生產(chǎn)的批次和能代表規(guī)模生產(chǎn)的批次的試驗

3、結(jié)果。應(yīng)對不屬于降解產(chǎn)物的降解物質(zhì)進行說明，如來自于原料、賦形劑及其相關(guān)的降解物質(zhì)。應(yīng)對以模擬上市工藝生產(chǎn)的有代表性批次中的降解物質(zhì)情況與用于研究開發(fā)的批次的產(chǎn)品作相互比較，它們之問存在的任何差異應(yīng)被探討。在推薦的放置條件下進行的穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物，如果等于或超過附件I中給出的閾值時，則應(yīng)對這些降解產(chǎn)物作出鑒定。若對某一降解產(chǎn)物作鑒定不可行，則應(yīng)在注冊和上市申請中說明，即：已對該項工作中作過努力，但未成功。低于限度的降解產(chǎn)物通常不需要鑒定。但是，對于那些可能有不尋常功效或產(chǎn)生毒性或明顯的藥理作用的降解產(chǎn)物，雖然低于鑒別閾值卻仍需要建立分析方法。在個別情況下，技術(shù)因素（如：生產(chǎn)能力，較低

4、的原料/賦型劑比值，以動物或植物為原料較粗糙的產(chǎn)品作為賦型劑的使用）可以作為以模擬上市工藝的生產(chǎn)經(jīng)驗為依據(jù)建立的可供選擇閾值對其進行選擇調(diào)節(jié)理由的一部分。3.分析方法在申請注冊或上市的文件中，應(yīng)包括證實對降解產(chǎn)物檢測和定量的分析方法是論證過的并適合的內(nèi)容(參照Q2A和Q2B的分析驗證指南)。分析方法應(yīng)經(jīng)過論證以表明其對確定或未確定的降解產(chǎn)物由特定的專屬性。因此，該驗證應(yīng)包括貯藏在強力條件下的樣品，強力條件包括:光，熱，濕度，酸/堿水解，和氧化。當分析方法發(fā)現(xiàn)除了降解產(chǎn)物（如：原料，原料合成時產(chǎn)生的降解物質(zhì)，賦型劑和起源于賦型劑的降解物質(zhì)）之外還有其它的峰，這些峰應(yīng)當在色普圖上表明并在驗證文件中

5、對其來源進行討論。 分析方法的定量限不低于報告閾值。降解產(chǎn)物的量可以用一系列的技術(shù)手段測定，包括諸如將降解產(chǎn)物的響應(yīng)值與合適的參比對照品的響應(yīng)值比較，或與新原料藥自身的響應(yīng)值相比較。在控制降解產(chǎn)物的分析方法中所用到的參比對照品應(yīng)按它們所用的目的進行定性和定量。原料藥可被用來估測降解產(chǎn)物的量。當響應(yīng)因子不接近時，如果應(yīng)用校正因子或高估降解產(chǎn)物的話，則仍可用該方法。用于評估已確定或未確定的降解產(chǎn)物的分析方法和接受標準常常是基于分析方法學上的假設(shè)(如相同的檢測響應(yīng))。這些假設(shè)在注冊或上市申請時應(yīng)進行討論。用于研制開發(fā)期間的制劑和模擬上市工藝生產(chǎn)的制劑，分析方法上如有差異，亦應(yīng)進行討論。4.各批次產(chǎn)品

6、降解物質(zhì)含量的報告在注冊申請時應(yīng)提交用于臨床、安全性、穩(wěn)定性試驗的所有相關(guān)批次以及模擬上市生產(chǎn)有代表性批次的新藥制劑的分析結(jié)果。定量結(jié)果應(yīng)用數(shù)字表述，而不應(yīng)當用概括性的詞語如：“符合，符合限度” 等來表述。任何高于報告閾值（見附錄1）的降解物質(zhì)和新藥品中藥觀察到的總降解物質(zhì)都應(yīng)當與提交的分析方法附在一起。低于1.0的結(jié)果(如：0.06，0.13)，等于或高于1.0的結(jié)果應(yīng)精確到小數(shù)后一位（如：1.3）。結(jié)果應(yīng)當盡可能地使用簡便的原則（見附錄2）。各降解物質(zhì)均應(yīng)以編號或以合適的參數(shù)(例如：保留時間)表示。如果將采用較高的報告閾值，它應(yīng)當經(jīng)過充分的驗證。所有高于報告閾值的的降解物質(zhì)都應(yīng)當作為總降解

7、物質(zhì)總結(jié)和報告。應(yīng)提供代表性的批次樣品(包括長期和加速穩(wěn)定性試驗條件)的標明峰色譜圖（或相當?shù)臄?shù)據(jù)(如果采用其他方法)）。申請者應(yīng)當保證如果有要求的話，單獨批次的完整降解物質(zhì)文件（如：色普圖）能夠獲得。注冊申請中描述的新制劑每批的文件應(yīng)當包括：枇號、規(guī)格和產(chǎn)量·生產(chǎn)日期·生產(chǎn)地點·生產(chǎn)工藝·直接接觸的容器密封系統(tǒng)·降解產(chǎn)物的含量(單個的和總量)·批次的用途（臨床研究或穩(wěn)定性研究）·所用的分析方法的參考文獻·用于該制劑的原料的批號·穩(wěn)定性研究的貯藏條件5.規(guī)范中降解物質(zhì)列表新藥制劑的規(guī)范應(yīng)包括在上市產(chǎn)品的生

8、產(chǎn)過程中和在推薦的貯藏條件下可能出現(xiàn)的降解產(chǎn)物的列表。穩(wěn)定性研究、降解途徑的了解、產(chǎn)品開發(fā)研究以及試驗室研究可被用來鑒定降解的情況。在新藥制劑規(guī)范中將要檢測的降解物質(zhì)應(yīng)根據(jù)模擬上市生產(chǎn)的批次所發(fā)現(xiàn)的降解物質(zhì)來選擇。在本指導原則中，列入新藥制劑規(guī)范帶有特定接受標準的降解物質(zhì)稱為特定降解物質(zhì)。特定降解物質(zhì)可能是已確定的，也可能是未確定的。應(yīng)闡述規(guī)范中這些降解物質(zhì)被列入和不被列入的理由，包括對用于安全性和臨床研究中的批次中所發(fā)現(xiàn)降解物質(zhì)情況的討論，以及對模擬上市工藝生產(chǎn)的原料中降解物質(zhì)概況的考慮。特定的確定降解物質(zhì)應(yīng)與其含量大于附錄1中給定的閾值的未確定降解物質(zhì)一起考慮。對于那些具有特殊功效或產(chǎn)生毒

9、性或未料想到的藥理作用的降解物質(zhì)，其分析方法的定量限度或檢測限度必須與該降解物質(zhì)應(yīng)被控制的量相當。對于未確定的降解物質(zhì)，應(yīng)明確說明使用的方法和確定降解物質(zhì)量時采用的假設(shè)。在規(guī)范中，特定的未確定的降解物質(zhì)應(yīng)采用適當?shù)亩ㄐ苑治雒枋鰳擞?例如：未確定降解物質(zhì)A，其相對保留時間為09)。最后，對于任何一個非特定降解物質(zhì)和總降解物質(zhì)接受標準都應(yīng)當在一個不大于確認閾值（參見附錄1）的總接受標準之內(nèi)。對于給定的降解物質(zhì)，在其接受標準建立時（如果可行的話）應(yīng)當考慮到其原藥的接受標準，如：它的的確認水平，在穩(wěn)定性研究時其增加，新藥制劑的模擬貨架壽命和建議的貯藏條件。而且，建立的接受標準不能高于給定的降解物質(zhì)的確

10、認水平。換句話說，如果沒有安全性方面的問題，降解物質(zhì)限度應(yīng)根據(jù)建議采用的商業(yè)工藝生產(chǎn)的新藥制劑批次測定的數(shù)據(jù)來建立，并應(yīng)為常規(guī)生產(chǎn)和分析上的變異以及藥新藥制劑的穩(wěn)定特征留有足夠的余地。盡管常規(guī)生產(chǎn)中的變化是可以預料的，然而批與批之間降解物質(zhì)水平的顯著變化可能預示著新原料藥的生產(chǎn)工藝尚未得到充分的控制和論證（參見ICH Q6A的規(guī)范指南，判斷圖2，關(guān)于新藥制劑的特定降解物質(zhì)的接受標準的建立）。在本指南中，將閾值精確到小數(shù)點后兩位來表明特定降解物質(zhì)和總降解物質(zhì)接受標準的精密度，是沒有必要的。總之，新藥制劑應(yīng)包括如下降解物質(zhì)（如可行的話）：·每種特定的鑒定降解產(chǎn)物·每種非特定的鑒

11、定降解產(chǎn)物·任何接受標準低于鑒定閾值的未特定降解產(chǎn)物·總的降解產(chǎn)物6.降解物質(zhì)的鑒定降解物質(zhì)的確認是獲得和評估數(shù)據(jù)的過程，是用來確保單個或某一些降解物質(zhì)在特定水平上的生物安全性的。申報者應(yīng)說明降解物質(zhì)的接受標準的建立理由并包括安全方面的考慮。對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個降解物質(zhì)的水平即被認為是已經(jīng)通過了確認。因止包括安全性和(或)臨床研究期間所用的相關(guān)批次產(chǎn)品中降解產(chǎn)物的實際含量的任何資料都是有用的。對于同時也是動物或人體的重要代謝物的那些降解物質(zhì)通常被認為是已經(jīng)通過了確認。依據(jù)在安全研究中實際給定劑量和新藥制劑的指導劑量之間的比較，如果降

12、解物質(zhì)的水平比先前的安全性研究中服用的實際高的話，就要考慮對其進行確認。論證應(yīng)考慮如下因素：(1)在先前的安全性和(或)臨床研究中服用被認為是安全的降解產(chǎn)物的量；（2）降解產(chǎn)物百分比的變化；（3）其他安全性因素。如果大于附件I中所給出的閾值時，而且所獲得的數(shù)據(jù)不能用來證明規(guī)范中所建議的降解產(chǎn)物限度是合理的，則必須進一步研究以獲取有價值的數(shù)據(jù)(見附件)。對于某些藥物，可以根據(jù)科學原理和關(guān)心程度來考慮藥物的類別和臨床經(jīng)驗，對其降解物質(zhì)確認閾值進行適當調(diào)整；例如：證據(jù)表明某些降解物質(zhì)在一些藥物中或治療類別中已證明與病人的不良反應(yīng)有關(guān)，則該降解物質(zhì)的確認是非常重要的。在這種情況下，應(yīng)制訂更低的確認閾值

13、。反之，如果考慮相似情況(病例、藥物類別、臨床情況等)后，對安全性的顧慮比通常情況小，那么這些藥物的確認閾值可以高一些。建議閾值改變應(yīng)具體情況具體對待。鑒別和確認判斷圖(附件3)描述了當降解物質(zhì)含量超過了確認閾值時所應(yīng)考慮到的事項。在一些情況下降低降解物質(zhì)含量（如：保護性更好的容器密封性的使用和修改貯藏條件）使其低于閾值要比提供安全性數(shù)據(jù)來得簡單，或者可以選擇文獻資料提供的充分數(shù)據(jù)來確認某一降解物質(zhì)。如果兩者均不可行，則應(yīng)考慮增加安全性試驗。確認一個降解物質(zhì)的研究將取決于許多因素，包括病例數(shù)、每日劑量、給藥途徑、療程。雖然可用分離出來的降解物質(zhì)進行研究，但通常用含有被控制的降解物質(zhì)的新原料藥來

14、進行研究。雖然本指南的目的不是應(yīng)用在建立的臨床研究開發(fā)期間，但是在開發(fā)的后期本指南中的閾值對于評估按照商業(yè)工藝生產(chǎn)的原藥批次中觀察到的新降解物質(zhì)是有用的。任何在開發(fā)后期觀察到的的降解物質(zhì)都應(yīng)當被鑒定（見附錄3“鑒別和確認判斷圖”）如果它的水平大于附錄1給定的鑒別閾值的話。同樣，降解物質(zhì)的確認都應(yīng)當考慮，如果它的水平大于附錄1中給定的鑒別閾值的話。用于降解物質(zhì)確認的安全評估研究應(yīng)當將具有代表性含量的降解物質(zhì)的新原料藥與以前確認的物料進行比較。在安全評估研究時，應(yīng)考慮使用有分離的降解物質(zhì)的樣品。 7術(shù)語降解產(chǎn)物 在生產(chǎn)和貯藏期間，由于光照、溫度、pH或水的作用，和(或)賦形劑和(或)直接接觸容器密

15、封系統(tǒng)互相反應(yīng)而導致的藥物分子發(fā)生化學變化而產(chǎn)生的新的分子(亦稱分解產(chǎn)物)。降解的概況 對在新原料藥或制劑中檢測到的降解產(chǎn)物的描述。開發(fā)研究 對制劑生產(chǎn)工藝的放大、優(yōu)化、論證所作的研究工作。鑒定閾值 高于它時降解物質(zhì)應(yīng)當確認的一種限度已確定的降解物質(zhì) 化學結(jié)構(gòu)已明確的降解物質(zhì)雜質(zhì) 藥物制劑中除了原料藥或賦形劑以外的任何其他成分雜質(zhì)的概況 對存在于藥物制劑中的所有已確定和未確定的雜質(zhì)的描述新原料藥 先前尚未在某一地區(qū)或成員國注冊的具有治療作用的活性部分(或為新分子體或新化學體)。它可以是某種已獲批準的藥物的一種復合物、簡單的酯或鹽確認 是獲得和評價數(shù)值的過程，單個降解物質(zhì)或某些降解物質(zhì)在這個數(shù)值

16、水平上可以確保生物安全性鑒定閾值 高于它時降解物質(zhì)應(yīng)當確認的一種限度報告閾值 高于它時降解物質(zhì)應(yīng)當報告的一種限度。特定的降解產(chǎn)物 已被列入新藥制劑規(guī)范中并規(guī)定了限度的所有已確定或未被確定的降解產(chǎn)物。未鑒定的降解物質(zhì) 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)特性未知，通過定性分析(例如：液相色譜相對保留時間)來定義的雜質(zhì)。非特定的降解產(chǎn)物(Unspecmed Degradation PrOduct)： 只由總接受標準規(guī)定了其限度的降解物質(zhì)，但沒有在新原料藥規(guī)程中沒有將其與其本身特定的接受標準一起單獨列出附錄1：新制劑中降解物質(zhì)的閾值報告閾值 每日最大劑量 閾值1g 0.11g 0.05鑒別閾值 每日最大劑量 閾值1mg 1.0

17、或5ug，或低于1mg10mg 0.2或20ug，或低于10mg2g 0.2或2ug，或低于2g 0.10確認閾值 每日最大劑量 閾值10mg 1.0或50ug，或低于10mg100mg 0.5或200ug，或低于100mg2g 0.2或3ug，或低于2g 0.151. 每天服用的藥物的量2. 降解物質(zhì)的閾值以藥物百分數(shù)或降解物質(zhì)總?cè)諗z用量表示。如果降解物質(zhì)毒性很重，降低閾值是可取的3. 升高閾值應(yīng)當經(jīng)過科學合理的評估。附錄2：申請中關(guān)于鑒別和確認的報告雜質(zhì)結(jié)果的說明最大日劑量為50mg原始結(jié)果（）報告結(jié)果（）降解物質(zhì)的TDI方法鑒別（閾值0.2）確認閾值200ugTDI（0.4）0.04沒有報告20沒有沒有0.21430.2100沒有沒有0.3490.31150有沒有10.5500.61300有有1最大日劑量為1. 9g原始結(jié)果（）報告結(jié)果（）降解物質(zhì)的TDI方法鑒別閾值（0.2）確認閾值200ugTDI（0.4）0.049沒有報告1沒有沒有0.0790.082沒有沒有0.1830.1813有沒有1，20.1920.1914有有1注解：1. 鑒定之后，如果響應(yīng)因子對于明顯區(qū)別原始假設(shè)是決定性的，應(yīng)當重新檢測有關(guān)降解物質(zhì)的時間含量和重新評估確認閾值（見附錄1）2. 盡管0.18的報告結(jié)果超過0.16校正閾值，在這種情況下TDI不超過3mg該措施是可接受的附錄3注解a).如果