幼齡期腎小球硬化的一些問題

1、    幼齡期腎小球硬化的一些問題        腎小球硬化是腎小球一種不可逆的病理類型，是多種慢性進(jìn)行性腎臟病發(fā)展至終末期的主要病理基礎(chǔ)。對其發(fā)生機(jī)制及防治的研究近年有長足進(jìn)步，特別是近年血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物在延緩硬化進(jìn)展方面取得令人鼓舞的進(jìn)展。這些主要在成人中的成果令兒科工作者考慮，在生長發(fā)育迅速的小兒時期腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的特點(diǎn)1-9對腎小球硬化防治的影響。故就此綜述于下。一、幼齡期的腎小球硬化先天性孤立腎患兒常見腎小球硬化，幼年期單側(cè)腎

2、切除后殘存腎腎小球硬化的發(fā)生率顯著高于成年行單側(cè)腎切除者1-4。生長發(fā)育中的腎臟對于腎單位喪失后的適應(yīng)及代償有異于成人腎之反應(yīng)。這方面的實(shí)驗(yàn)研究多是在一側(cè)或5/6腎切除的動物中進(jìn)行。1.幼齡腎切除后對全身一般情況的影響：Ikoma等4對32天及3月齡的Wista鼠行腎次全切除后觀察6周，體重增長均較假手術(shù)對照組滯后，幼鼠體重由(74±2) g增至(149±9) g，而假手術(shù)組為(77±3) g增至(211±7) g；成年鼠中則依次分別為(229±4) g增至(244±6) g和(228±4) g增至(295±5)

3、g。血中BUN術(shù)后6周時幼鼠組為(74±11) mg/dl，成年鼠為(58±8) mg/dl。2.尿蛋白的變化：單側(cè)腎切除后成鼠或幼鼠都出現(xiàn)尿蛋白增加，但幼鼠更顯著10，11。Okuda等11報(bào)告4周幼鼠或10周SD鼠行一側(cè)腎切除后16周時幼鼠尿中蛋白較成鼠增多，36周觀察期結(jié)束時兩組鼠蛋白尿差異有顯著意義(P<0.004)。O'donnal等3報(bào)告幼鼠單側(cè)腎切除后除尿蛋白增多外，腎中硬化腎小球也是幼鼠者多3。3.腎臟血流動力學(xué)改變：無論是成鼠或幼鼠，單側(cè)腎切除后都出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率(GFR)、腎血漿流量(RPF)、單個腎小球?yàn)V過率(SNGFR)、單個腎單位腎血

4、漿流量(SNRPF)都明顯增加11，10。與成鼠相比，幼鼠上述血流動力學(xué)改變更明顯3，4，10，11。O'donnal等3的研究表明幼鼠單腎切除后4周與相應(yīng)對照比，SNGFR和SNRPF分別增加53%和69%，入球動脈阻力(RA)和出球動脈阻力(RE)分別下降42%和45%；而成鼠中則SNGFR和SNRPF分別增加50%和43%，RA和RE分別下降24%和28%。而且幼鼠中單個腎單位濾過分?jǐn)?shù)(SNFF)的下降；而成鼠則無SNFF的變化。4.腎臟形態(tài)學(xué)變化：無論是成鼠或幼鼠單側(cè)腎切除后都出現(xiàn)殘存腎的肥大3，4，但幼鼠的這種適應(yīng)性、代償性肥大更明顯。單側(cè)腎切除后5個月，幼鼠殘存腎較對照增重

5、72%，而成鼠只增重40%4。通過對平均二維腎小球面積(PAmean)的研究也證實(shí)腎次全切除后幼鼠腎小球肥大也較成鼠者明顯4，這種PAmean的增加與腎小球硬化正相關(guān)12。超微結(jié)構(gòu)的研究也顯示，幼鼠這種殘存腎的腎小球過度肥大有腎小球毛細(xì)血管叢體積的過度增大、不規(guī)則的巨大毛細(xì)血管袢。伴隨之有足細(xì)胞的肥大、胞漿稀疏、足突消失，進(jìn)一步則是細(xì)胞自其附著的腎小球基底膜(GBM)上脫落，并與腎小囊粘連，發(fā)生節(jié)段性硬化13，14。多數(shù)報(bào)告均指出腎單側(cè)或次全切除后殘存腎發(fā)生腎小球硬化在幼齡者較成年者更多，如Ikoma等415利用SD大鼠進(jìn)行觀察，6周時行一側(cè)腎切除術(shù)，然后分3組，分別在生后6周(即腎切除術(shù)同時

6、)、3個月、6個月對大鼠行閹割術(shù)，并與未閹割者對照觀察，發(fā)現(xiàn)于實(shí)驗(yàn)?zāi)?6個月時)幼齡即行閹割者硬化最少，分別為(5.4±3.4)%、(10.0±5.3)%、(23.8±10.6)%和(24.1±12.4)%。同時有平行的生長激素、生長激素介素(somatomedin-C)的相應(yīng)變化，該作者認(rèn)為在一側(cè)腎切除鼠中，男性激素對腎小球硬化的發(fā)生有一定影響。二、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在幼齡的某些特點(diǎn)近年ACEI和血管緊張素受體拮抗劑(ATIRA)類藥物用于延緩腎小球硬化的進(jìn)展已有諸多報(bào)導(dǎo)16-20。對于型糖尿病腎病患者能延長達(dá)到透析和腎移植的時間21。在成

7、人患者中證實(shí)，ACEI苯那普利能延緩不同病因引起的腎臟疾病的進(jìn)展22。兒科工作者在借鑒這些成人中經(jīng)驗(yàn)時應(yīng)注意RAS在幼齡時的一些特點(diǎn)。RAS在胎兒期的變化：已知胎兒血漿腎素活性和血漿血管緊張素(A)顯著高于其母和成人者。胎兒循環(huán)中的腎素源自胎腎。在人類胎齡56周時腎素已見于中腎、8周時已見于后腎。胎腎中腎素合成細(xì)胞見于腎內(nèi)大血管，如腎動脈分支、弓形動脈、小葉間動脈及入球小動脈；隨胎齡增長，這一分布逐漸趨向于與成人者相同的球旁器官處。血管緊張素原在胎內(nèi)也有一動態(tài)變化過程，鼠胎11 d時可于卵黃囊檢出，與成年期不同，肝臟不是其在胎兒期主要合成部位，而主要來自脂肪細(xì)胞、腦和腎，直至新生動物其水平仍低

8、于兒母者。有關(guān)ACE的個體發(fā)育過程的變化，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)鼠胎18 d時ACE首先于肺被檢出，其后于肺、腎中增高，生后12月降至成鼠水平。ACE在腎內(nèi)的分布也有一變化過程，在人胎ACE見于近端曲管、S形小球裂隙、和已發(fā)育的腎單位的腎小球毛細(xì)血管，隨成熟過程，腎小管及小管周毛細(xì)血管處ACE表達(dá)日益明顯，而小球處變得不明顯。功能方面，成年動物中A對血壓調(diào)節(jié)、腎血流動力學(xué)、水電解質(zhì)平衡起重要作用，而對于生長發(fā)育中的胎兒及幼齡動物還是一促腎生長因子，在腎的生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用。近年還注意到A的兩種受體AT1R和AT2R在胚胎發(fā)育不同時期表達(dá)的數(shù)量不同、表達(dá)的部位也不同6。胚胎發(fā)育早期AT2R占優(yōu)勢，主要見

9、于迅速生長的組織，如未分化的間充質(zhì)、腸、結(jié)締組織；生后則數(shù)量減少且分布與成人同。AT1R見于胎盤、肝、主動脈、腎、腎上腺、肺和脈絡(luò)叢。胚胎發(fā)育后期AT1R逐步占優(yōu)勢，且主要表達(dá)于較成熟的腎單位節(jié)段6，出生后A主要通過AT1R參與腎臟進(jìn)一步發(fā)育。有作者觀察到胚鼠AT2R基因異常者伴發(fā)先天尿路梗阻。在人類患先天性腎和輸尿管異常者也發(fā)現(xiàn)有AT2R基因突變。出生后如滅活或去除ATIR則影響小鼠腎盂的發(fā)育23。由于ACEI類藥物能迅速通過胎盤屏障，從而抑制孕母及胎兒A的作用，因而可影響到胎盤的血液灌注和胎兒腎小球的功能，已有報(bào)導(dǎo)孕婦口服ACEI 可致新生兒腎發(fā)育異常5，此外還可致羊水少、宮內(nèi)胎兒生長落后

10、、早產(chǎn)、骨骼畸形、動脈導(dǎo)管未閉、肺發(fā)育不全等，故一般認(rèn)為整個孕期應(yīng)禁用ACEI類藥物24。Fogo等25給45周幼鼠及3個月成鼠以ACEI類藥物依那普利，用藥10周，發(fā)現(xiàn)幼鼠組腎較對照為輕，且PAmean明顯較對照小(5.37±0.22×10-3 mm2和6.60±0.2，P<0.005) 而成鼠改變不明顯，提示此類藥物在生后早期應(yīng)用有可能影響腎的發(fā)育。綜上看出：(1)當(dāng)各種內(nèi)因或外因致腎單位減少或喪失時幼齡腎在適應(yīng)和代償這一變化過程中，較成熟腎易于發(fā)生腎小球硬化。(2)當(dāng)前在兒科應(yīng)用ACEI、ATIRA類藥物治療高血壓、蛋白尿等取得良好療效的同時，還應(yīng)注意

11、到RAS在腎的生長發(fā)育中起重要作用，故此類藥物孕期應(yīng)禁用；新生兒期或小嬰兒期的應(yīng)用還宜進(jìn)行更多的研究和觀察。 基金項(xiàng)目：北京醫(yī)科大學(xué)CMB基金資助項(xiàng)目作者單位：李紅葉（450052 河南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科）楊霽云（100034 北京大學(xué)第一臨床學(xué)院，第一醫(yī)院兒科）參考文獻(xiàn)1，Aperia A, Bronerger O, Wikstad I, et al. Renal growth and function in patients nephrectomied in childhood. Acta Paediat Scand, 1977, 66: 185-192.2，Aperia A, Br

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