慢性乙型肝炎、肝硬化患者血清瘦素的測(cè)定及其與胰島素水平的相關(guān)性研究(一)

1、慢性乙型肝炎、肝硬化患者血清瘦素的測(cè)定及其與胰島素水平的相關(guān)性研究(一)    【摘要】 目的： 探討慢性乙型肝炎和乙型肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平和空腹胰島素水平并探討兩者間的關(guān)系. 方法： 43例為慢性乙型肝炎患者（乙肝組），41例為乙型肝炎后患者，38例為正常對(duì)照組，分別測(cè)定血清瘦素水平、空腹血糖和空腹胰島素濃度. 結(jié)果： 女性瘦素水平高于男性（P0.01）；乙肝組和肝硬化組患者瘦素水平高于對(duì)照組（P0.01）；乙肝組和肝硬化組血清胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)高于對(duì)照組（P0.01）；各組患者的血清瘦素水平和空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)（P0.

2、01）. 結(jié)論： 慢性乙型肝炎和肝硬化患者的血清瘦素水平明顯升高，提示可能跟病毒感染、肝功能損害有一定的關(guān)系. 【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎 慢性 肝硬化 瘦素0引言瘦素是由肥胖基因（ob）編碼、脂肪細(xì)胞分泌的蛋白類(lèi)激素，生理?xiàng)l件下在脂肪及能量代謝的調(diào)控等方面起著重要作用. 同時(shí)在創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中對(duì)出現(xiàn)的膠原沉積即纖維化進(jìn)行調(diào)節(jié). 國(guó)外有研究報(bào)道慢性病毒性肝炎和肝硬化患者瘦素水平異常，但結(jié)果并不一致，且相關(guān)研究報(bào)道較少. 因此我們檢測(cè)了慢性乙型肝炎和乙型肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平，并與正常人對(duì)照觀察和分析其異常變化及臨床意義.1對(duì)象和方法1.1對(duì)象正常對(duì)照38（男21，女17）例, 年齡2857（平均

3、37.5）歲, 為正常體檢者. 慢性乙型肝炎患者43（男23例, 女20）例, 年齡2762（平均36.5）歲,按2000年修訂的病毒性肝炎防治方案診斷, 所有患者ALT均正常, 并未作抗病毒治療. 肝硬化患者41（男23，女18）例，年齡2963（平均38.4）歲，所有患者為乙型肝炎后肝硬化患者，上述肝硬化患者均排除有腎臟損害者. 三組患者的年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)無(wú)顯著差異.1.2方法所有受試者均測(cè)定空腹血糖(FPG) 、空腹胰島素(INS) 和瘦素. 血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶過(guò)氧化物酶法；胰島素測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光分析法；血清瘦素測(cè)定采用放射免疫分析法,試劑盒購(gòu)自解放軍總醫(yī)院放射免疫研究所，操

4、作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū). 所有檢測(cè)指標(biāo)均盲法同批測(cè)定. 胰島素抵抗（IR）采用HOMA模式估算，用胰島素抵抗指數(shù)表示，IRS=FPG×INS/22.5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)量資料用x±s表示，用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，組間比較采用方差分析及Dunnettt檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson積矩相關(guān).2結(jié)果2.1血清瘦素水平的性別差異乙肝組、肝硬化組和對(duì)照組中男性瘦素水平(ng/L)分別為4.9±3.2, 9.1±4.4, 12.1±4.2, 女性分別為11.7±5.3, 18.0±8.4, 26.2±8.4，各組中

5、女性瘦素水平高于男性，表明瘦素水平存在性別差異（P0.01）.2.2乙肝組瘦素水平乙肝組瘦素水平(ng/L)為11.3±6.3（其中男性為9.1±4.4，女性為18.0±8.4），高于正常組水平（總8.1±2.0，其中男性為4.9±3.2，女性為11.7±5.3）（P0.01）.2.3肝硬化組瘦素水平肝硬化組瘦素水平(ng/L)為15.4±4.3（其中男性為12.1±4.2，女性為26.2±8.4），高于正常組水平（總8.1±2.0，其中男性為4.9±3.2，女性為11.7±

6、5.3，P0.01）.2.4空腹胰島素測(cè)定值及胰島素抵抗乙肝組和肝硬化組血清胰島素水平(mU/L)（分別為13.1±5.2，15.3±2.0）和胰島素抵抗指數(shù)（分別為3.2±0.9, 4.9±1.2）顯著高于對(duì)照組的胰島素水平（6.1±1.8）和胰島素抵抗指數(shù)（1.2±0.3）.2.5血清瘦素水平和空腹胰島素、胰島素抵抗的相關(guān)性各組患者的血清瘦素水平和空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)呈明顯的正相關(guān)（r=2.88, P0.01; r=3.05, P0.01）.3討論瘦素是ob基因的產(chǎn)物,位于人類(lèi)染色7q3113位點(diǎn)上,由167個(gè)氨基酸組成的多

7、肽激素,同時(shí)具有細(xì)胞因子特性,分子量16 ku. 瘦素剛開(kāi)始發(fā)現(xiàn)主要來(lái)源于機(jī)體脂肪細(xì)胞(adipocytes), 現(xiàn)在已知體內(nèi)多種組織和細(xì)胞參與瘦素合成和分泌, 與機(jī)體某些功能由一定的關(guān)聯(lián). 目前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞中有瘦素的mRNA和蛋白表達(dá), 同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)瘦素可在激活的肝星狀細(xì)胞中表達(dá)并觀察到慢性病毒性肝病時(shí)血清瘦素的水平不一，在一定程度上反映了肝臟功能的異常改變. 肝臟內(nèi)活化的星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells, HSC)等產(chǎn)生的瘦素可能具有重要的局部效應(yīng),并可能參與局部其他細(xì)胞或HSC本身的激活和肝病發(fā)病過(guò)程. 因此瘦素的肝內(nèi)局部效應(yīng)已引起相關(guān)學(xué)者的重視.我們

8、研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平存在明顯的性別差異，無(wú)論乙肝組和肝硬化組還是對(duì)照組，女性的瘦素水平明顯高于男性，其機(jī)制可能是： 睪酮可以抑制瘦的合成與釋放，降低瘦素水平； 女性的雌二醇可促進(jìn)瘦素的分泌和釋放； 有研究表明皮下脂肪組織中的肥胖基因mRNA表達(dá)較腹內(nèi)脂肪組織多，因女性的脂肪以臀部及大腿較多，而男性以內(nèi)臟脂肪為多，造成瘦素的分泌和釋放較少1.我們研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者的血清瘦素水平明顯高于正常對(duì)照組. 目前認(rèn)為瘦素的生理作用主要是調(diào)節(jié)脂肪的穩(wěn)定，但是慢性乙型肝炎患者的血清瘦素水平明顯升高，其機(jī)制可能是，慢性乙型肝炎患者由于病毒感染會(huì)導(dǎo)致TNF, IL18等炎性因子分泌增加，在炎性因子的作用下脂肪組

9、織分泌瘦素增多，同時(shí)瘦素又增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的作用及巨噬細(xì)胞的吞噬能力，刺激巨噬細(xì)胞的分泌TNF, IL6, IL12等炎性因子，從而促進(jìn)肝細(xì)胞變性壞死2. 但是也有學(xué)者報(bào)道慢性乙型肝炎患者血清瘦素水平減低，相關(guān)研究還有待進(jìn)一步深入.我們研究表明肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平較正常對(duì)照組顯著升高(P0.01),這與文獻(xiàn)3報(bào)道一致, 但文獻(xiàn)中的研究對(duì)象多為酒精性肝硬化患者，而我們報(bào)道的這組肝硬化患者全部是肝炎后肝硬化患者. 國(guó)外有報(bào)道肝硬化患者血清瘦素水平無(wú)明顯變化4或降低5. 本項(xiàng)研究沒(méi)有探討血清瘦素水平和肝功能損害程度兩者間的相關(guān)性，但目前關(guān)于血清瘦素水平與肝病嚴(yán)重程度的關(guān)系尚有爭(zhēng)議,有報(bào)道當(dāng)肝功能

10、惡化時(shí),血清瘦素水平提高6，但也有學(xué)者報(bào)道相反的結(jié)論，認(rèn)為肝損害越嚴(yán)重,瘦素濃度越低4. 國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道也未發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與肝硬化患者ChildPugh分級(jí)之間存在相關(guān)性. 本研究肝硬化患者的血清瘦素水平明顯升高，其機(jī)制可能是：肝硬化時(shí)有些因素如細(xì)胞因子、性激素、胰島素和皮質(zhì)醇等水平增高，可促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)瘦素的合成和分泌增加，這就可能使控制脂肪細(xì)胞的ob基因所表達(dá)的生理機(jī)制發(fā)生改變，從而誘導(dǎo)脂肪組織釋放大量瘦素. 但是肝硬化是肝病的晚期階段, 多數(shù)存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良,而瘦素在維持機(jī)體能量代謝平衡方面發(fā)揮重要作用. 隨著肝功能受損程度的日趨嚴(yán)重，?？捎^察到患者營(yíng)養(yǎng)狀況漸差，對(duì)能量的調(diào)節(jié)能力

11、降低，能量消耗增加，脂肪分解增加，體重下降，從而對(duì)這一內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定機(jī)制趨于失常，為適應(yīng)肝病所致的厭食和（或）基礎(chǔ)利用率的減退，血清瘦素水平趨于增加，這可能是本研究顯示肝硬化血清瘦素水平高于慢性乙型肝炎患者的原因之一.本研究我們發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者和肝炎肝硬化患者血清胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)較正常對(duì)照組顯著升高,說(shuō)明慢性乙型肝炎患者和肝硬化患者存在著顯著的高胰島素血癥和胰島素抵抗. 血清瘦素水平與空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)呈明顯的正相關(guān)，這表明瘦素可能有助于降低胰島素抵抗. 瘦素在肝臟中對(duì)胰島素的作用，一方面通過(guò)影響胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)胰島素的產(chǎn)生，另一方面有利于提高肝臟及外周組織對(duì)胰島素

12、的敏感性.總之，乙肝組和肝硬化組患者的血清瘦素水平比正常組明顯升高，與空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)呈明顯正相關(guān)，其臨床意義還有待進(jìn)一步探討.【參考文獻(xiàn)】1 Montague CT, Prins JB, Sanders L, et al. Depot and sexspecific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distributionJ. Diabetes, 1997,46(3):342-347.2 Faggioni R, JonesCarson

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