《麻風(fēng)治療和復(fù)發(fā)》

1、.麻風(fēng)病的治療和復(fù)發(fā).一、用于治療麻風(fēng)的常用藥物1. 氨苯砜（DDS）：抑制二氫葉酸合成，1941年發(fā)現(xiàn)對麻風(fēng)有效，1950-70年代首選，低價低毒，血清峰濃度是最低抑菌濃度（MIC）的50倍，T2/128h，有效濃度維持10天，100mg/d 治療3-4月殺滅99.9%活菌，MI降至5%以下。PB治療3-5年可治愈，MB治療6-8年細(xì)菌陰轉(zhuǎn)。副作用；溶血貧血、剝脫皮炎、白細(xì)胞減少、精神障礙。禁忌癥：DDS過敏、肝腎損害、極度衰竭、貧血、精神病。妊娠可用藥。 .一、用于治療麻風(fēng)的常用藥物2.利福平（RFP）：1963年報告用于麻風(fēng)，抑制RNA聚合酶。一次600mg口服，維持24h, 峰濃度為M

2、IC30倍，空腹促吸收。最強(qiáng)殺菌藥。600mg/月即有高度殺菌作用，但動物試驗每月1次療效不如每周1次。每月1次安全。副作用：急性溶血貧血、腎衰，血小板減少、肝炎、流感綜合征（在治療3個月發(fā)生）。.一、用于治療麻風(fēng)的常用藥物3.氯苯吩嗪（B663）：1962年報告對麻風(fēng)有效，抗菌機(jī)理同RFP，T1/270天，體內(nèi)分布不均勻，0.0001%藥飼料喂食小鼠，可推遲小鼠足墊中麻風(fēng)桿菌生長達(dá)到170天，0.003-0.01%飼料給藥30-60天，殺滅小鼠足墊中麻風(fēng)桿菌達(dá)96-99%。 病人給予50-100mg/日治了3個月，病人體內(nèi)麻風(fēng)桿菌喪失感染性。間隔給藥療效差，宜每天給藥。常規(guī)劑量無毒，胃腸反應(yīng)

3、少，本藥有預(yù)防和治療ENL作用。與DDS合用治療病人3個月，可殺菌99.99%。副作用：色沉（6-12月明顯，淡紅-棕褐色，停藥半年后消退），魚鱗病樣皮膚，視力下降（停藥后3-6個月好轉(zhuǎn)），有建議妊娠頭3 個月不用。.一、用于治療麻風(fēng)的常用藥物4.氟嗪酸（OFLO）：殺菌僅次RFP，裸鼠試驗每日喂0.1%藥飼料88天，小鼠足墊內(nèi)無菌生長。正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管飼5次60天，足墊內(nèi)無菌生長。類似RFP殺菌。臨床400mg/d治了病人1月，麻風(fēng)桿菌喪失活力。國外報告22次劑量殺菌率達(dá)99.99%。副作用；惡心、胃腸不適、失眠、頭痛、眩暈等。兒童不推薦使用。.一、用于治療麻風(fēng)的常用

4、藥物5.米諾環(huán)素（MINO）：殺菌活性在OFLO后，25 mg/kg每周5次，喂食小鼠60天推遲小鼠足墊內(nèi)麻風(fēng)桿菌生長144天。有不完全殺菌作用。臨床100mg/d治療病人，峰濃度是MIC的10-20倍，治1個月，病人體內(nèi)麻風(fēng)菌滅活。副作用：色沉、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，孕婦和小于8歲的嬰幼兒不用。.二、用于治療麻風(fēng)的新藥1）利福噴?。簉efapentine,RPT， 1次劑量10mg/kg殺滅99.6%活菌，比RFP強(qiáng) 2）司泊沙星：sparfloxacin,殺菌活性比OFLO強(qiáng) 3) 莫西殺星：moxifloxacin,MXFX,1次劑量150mg/kg殺滅92.1%活菌，比OFLO強(qiáng) .4

5、 R217910(diarylquinoline,二芳基喹啉):為新型強(qiáng)力抗結(jié)核桿菌藥。對結(jié)核桿菌是完全不同的作用方式,因此能夠殺死對多種抗結(jié)核桿菌藥物耐藥的菌株。發(fā)現(xiàn)對麻風(fēng)桿菌有效。 作用機(jī)理為中和細(xì)菌的能量合成的酶,阻止細(xì)菌利用能量,與其他藥合用,在2個月內(nèi)清除小鼠體內(nèi)麻風(fēng)桿菌。在小鼠體內(nèi)存留更長時間,單藥治療會產(chǎn)生耐藥。.治療藥物和方案在小鼠體內(nèi)殺菌活性 二芳基喹啉(R207910),25mg/kg,1次量89.4%美滿霉素,25mg/kg,1次量38.4%莫西沙星,150mg/kg,1次量89.4%利福平,10mg/kg,1次量87.2%.三、麻風(fēng)菌耐藥問題1.DDS耐藥：發(fā)生于20世

6、紀(jì)60-70年代，國外繼發(fā)耐藥2-39%，原發(fā)耐藥20-87% 中國揚州繼發(fā)耐藥5%，原發(fā)耐藥25-40% 大多繼發(fā)耐藥菌株為高度耐藥（0.01%） 大多原發(fā)耐藥菌株為低度耐藥（0.0001%） 目前可以通過分子生物學(xué)檢測麻風(fēng)桿菌folP1基因片段內(nèi)有無突變來判斷是否耐藥。.三、麻風(fēng)菌耐藥問題2.RFP：76年首報耐RFP菌株分別在單用 RFP600mg/d治療43月和300mg/d治療45月發(fā)生。 1985年國外報84例復(fù)發(fā)者16例RFP耐藥，不排除DDS耐藥，停藥后5年復(fù)發(fā)。 印度發(fā)現(xiàn)3例原發(fā)RFP耐藥，同時有DDS耐藥。 .三、麻風(fēng)菌耐藥問題在2009年10月在法國巴黎舉行的全球麻風(fēng)耐藥

7、監(jiān)測研討會 緬甸國家報告2009年有35例復(fù)發(fā)，其中在20例復(fù)發(fā)中應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測利福平耐藥基因rpo-B基因，發(fā)現(xiàn)有1例利福平耐藥基因突變。 巴西報告155例檢測標(biāo)本中有52例利福平基因突變，利福平耐藥率為8%。 法國報告在麻風(fēng)流行國家送檢的101例皮膚標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)14例利福平耐藥基因突變，PCR耐藥檢測結(jié)果與動物實驗的結(jié)果高度一致。.三、麻風(fēng)菌耐藥問題3.B663：目前無證據(jù)表明B663有耐藥菌株。與藥物在組織內(nèi)積蓄MDT有關(guān)4.OFLO：目前國外已經(jīng)報告有麻風(fēng)桿菌對本藥耐受，可通過檢測麻風(fēng)桿菌gyrA基因有無突變來判斷是否耐藥。.四、耐藥機(jī)制1. 麻風(fēng)菌因遺傳突變出現(xiàn)自然耐藥變異菌

8、，并繞過藥物阻斷作用環(huán)節(jié)而出現(xiàn)繁殖 耐藥變異率：RFP 1/107 B663 1/106 DDS 1/106 2種藥同時耐藥率1/1013，3種藥同時耐藥率1/1019， 瘤型麻風(fēng)體內(nèi)菌量109-1011條，耐藥機(jī)會少.五、持久菌 在有效殺菌濃度的抗麻風(fēng)藥物作用下仍存活并對該藥敏感的麻風(fēng)菌，由于細(xì)菌代謝慢，不受藥物作用而存活。 持久菌致復(fù)發(fā)表現(xiàn)為病人規(guī)則治療后細(xì)菌陰轉(zhuǎn)并停藥2年以上，不論何種方案均不能消除持久菌，WHO報告9%檢出率。 持久菌多少與機(jī)體免疫力、藥代動力學(xué)、麻風(fēng)菌量有關(guān)，高菌量者療程過短使持久菌增加，引起復(fù)發(fā)危險。.六、麻風(fēng)聯(lián)合化療1. 用2種以上作用機(jī)制不同的有效藥物治療2.

9、用于MDT分類： 81年WHO規(guī)定MB為任一部位查菌2+者 87年MB為所有皮損查菌陽性者 94年加上皮損6塊或N損傷2條和有疑問時按MB治療 .六、麻風(fēng)聯(lián)合化療3.WHO MDT方案 RFP DDS B663 療程成人MB 600mg/m 100mg/d 300mg/m 24月 50mg/d成人PB 600mg/m 100mg/d - 6月.六、麻風(fēng)聯(lián)合化療4. 兒童劑量 RFP DDS B663 5歲 150mg/m 25mg/d 50mg/m, 50mg qod5-9歲 300mg/m 25mg/d 100mg/m, 50mg/d10-14歲 450mg/m 50mg/d 200mg/m

10、, 50mg/d.PB Adult (Treatment: 6 blister packs)Rifampicin 600 mg once a monthDapsone 100 mg every dayMB Adult (Treatment: 12 blister packs)Rifampicin 600 mg once a monthClofazimine 300 mg once a monthClofazimine 50 mg and dapsone 100 mg every day.六、麻風(fēng)聯(lián)合化療5.推薦特殊情況下MDT方案：根據(jù)1998年 “WHO model prescribing

11、information, Drug used in leprosy” 對對RFP過敏或肝損害的過敏或肝損害的MB患者患者: 3個藥治療個藥治療6個月個月 B663 50mg/d 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/天天 美滿霉素美滿霉素100毫克毫克/天天 再再2個藥治療個藥治療18個月個月 B663 50毫克毫克/天天 加氟嗪酸加氟嗪酸 400毫克毫克/天天 或美滿霉素或美滿霉素100毫克毫克/天天 .拒服B663的MB患者: 方案1：治療12個月 利福平600毫克/月 DDS 100毫克/天 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/天天 或美滿霉素或美滿霉素100毫克毫克/天天 方案2：治療24個月 利福

12、平600毫克/月 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/月月 美滿霉素美滿霉素100毫克毫克/月月.對DDS過敏的MB患者 在MB患者中，停用DDS，繼續(xù)用原來的利福平和B663兩個藥。 在PB患者中，應(yīng)該將B663替換過敏的DDS。.懷孕或哺乳期婦女WHO認(rèn)為在母親和嬰兒中是安全的，有少量藥物從乳汁中分泌，除了嬰兒有皮膚色素沉著，沒有其他副作用報告。合并結(jié)核病MB患者應(yīng)該同時治療兩個病，在適當(dāng)治療結(jié)核病時，也應(yīng)該給予MDT，但利福平應(yīng)該給予抗結(jié)核病的劑量。.合并HIV感染的患者到目前為止，這類病人對MDT的反應(yīng)與一般患者沒有區(qū)別。無需改變藥物。完成MDT后發(fā)生反應(yīng)的患者由于強(qiáng)的松抑制免疫，促進(jìn)冬眠的

13、麻風(fēng)菌繁殖，WHO推薦如果強(qiáng)的松治療超過4個月，應(yīng)該加B663 50毫克/天作為預(yù)防措施，并繼續(xù)用到停止使用強(qiáng)的松。.六、麻風(fēng)聯(lián)合化療療效: 迅速殺菌,防止耐藥,降低復(fù)發(fā) 多菌型麻風(fēng):結(jié)節(jié)斑塊治療10天開始消退，6-12月消退。紅斑浸潤1-2年消退。細(xì)菌指數(shù)每年降1+左右,初始快,以后慢, 瘤型病人4-5年后細(xì)菌才能才陰轉(zhuǎn). 少菌型麻風(fēng):治療6個月仍有30-70%患者皮損活動,可自行消退。要注意I型反應(yīng)。用激素抗反應(yīng)時加聯(lián)合化療。 .七、麻風(fēng)聯(lián)合化療進(jìn)展 WHO于1998年推薦，MB麻風(fēng)患者可以用12月的MB-MDT方案治療。目前世界上大多數(shù)國家采用了12個月MDT方案。包括病人最多的印度、巴

14、西、緬甸和多菌型病人占多數(shù)的菲律賓、越南、老撾、柬埔寨等國家。目前沒有高復(fù)發(fā)率的報告。.皮質(zhì)類固醇醇治療對麻風(fēng)菌活力的影響 400例反應(yīng)病人病人分兩組，一組對照，另一組用皮質(zhì)類固醇治療3個月，發(fā)現(xiàn)2組病人活菌量無差別。 多次發(fā)生反應(yīng)的病人有11%（3/27）體內(nèi)有活菌，而只有1次反應(yīng)的病人只有4%（3/72）體內(nèi)有活菌。 在沒有MDT情況下，不主張用皮質(zhì)醇。. 八、麻風(fēng)病的復(fù)發(fā) 盡管MDT后麻風(fēng)復(fù)發(fā)率很低，但任何一種療法都不能避免復(fù)發(fā)。病人復(fù)發(fā)后往往導(dǎo)致患者畸殘發(fā)生或發(fā)展，給病人帶來肉體和精神上的痛苦，也給社會帶來對麻風(fēng)恐懼和歧視。麻風(fēng)復(fù)發(fā)后還在社區(qū)內(nèi)形成一個傳染源，引起感染擴(kuò)散，因此了解麻風(fēng)

15、復(fù)發(fā)原因、規(guī)律、表現(xiàn)及處理十分重要。 . 九、復(fù)發(fā)定義 各型麻風(fēng)患者在完成規(guī)定抗麻風(fēng)治療療程后，顯示正常療效，并達(dá)到病情靜止或臨床痊愈后，又出現(xiàn)下列兩項者可確定為復(fù)發(fā)。 1.出現(xiàn)新麻風(fēng)皮損或原有皮損數(shù)量增多，浸潤加劇，面積擴(kuò)大，無明顯觸痛。 2.皮膚查菌陰性后又呈陽性，且任一部位查菌菌量2；或原來細(xì)菌未陰轉(zhuǎn)，同一部位皮膚涂片比前次查菌結(jié)果增加2以上；或有大量完整染色菌。 3.組織病理學(xué)檢查，有活動性麻風(fēng)特異性變化，或抗酸染色AFB較前明顯增加，有大量完整染色菌。 4.病人皮損活檢接種正常小鼠足墊有活菌生長。. 十、復(fù)發(fā)的原因 麻風(fēng)的復(fù)發(fā)可由耐菌藥、持久菌或再感染引起。MDT后由耐藥菌引起的復(fù)發(fā)

16、可能性不大。主要是持久菌引起。持久菌引起復(fù)發(fā)與不明了的持久菌激活，出現(xiàn)“暴發(fā)”繁殖有關(guān)。 麻風(fēng)復(fù)發(fā)誘因有勞累、妊娠、精神創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良等，這些因素可能影響免疫狀態(tài)從而與引起持久菌暴發(fā)繁殖有關(guān)。 . 持久菌的數(shù)量與療前菌荷、療程和治療方持久菌的數(shù)量與療前菌荷、療程和治療方案有關(guān)。案有關(guān)。療前BI4.0以上者，持久菌數(shù)量多。療程長的病人復(fù)活的持久菌受到藥物殺傷而數(shù)量減少，含快速殺菌藥的方案可減少持久菌成活的數(shù)量。如果不含殺菌藥，藥物抑菌環(huán)境有可能殺不死麻風(fēng)桿菌，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)變成持久菌而存活。.麻風(fēng)復(fù)發(fā)的還有一個原因是治療不足，大多是由于分型錯誤，將MB分為PB，而使療程過短，治療不足，未能有效殺滅麻風(fēng)

17、敏感菌。.由于再感染引起的復(fù)發(fā)在理論上可能是存在的，特別是在高流行區(qū)頻繁接觸傳染性病人可發(fā)生再感染。. 十一、十一、麻風(fēng)復(fù)發(fā)的表現(xiàn)麻風(fēng)復(fù)發(fā)的表現(xiàn) 一般來說，MDT引起的復(fù)發(fā)潛伏期較長，均為晚期復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)一般在停藥2年以上。 麻風(fēng)復(fù)發(fā)主要表現(xiàn)為新皮疹的發(fā)生和或原有皮損加劇，或者是皮膚查菌陰性后再呈現(xiàn)陽性，或菌量的明顯增加，少數(shù)病人的復(fù)發(fā)是伴隨反應(yīng)而出現(xiàn)的。MB病人復(fù)發(fā)時，絕大多數(shù)同時出現(xiàn)臨床癥狀和細(xì)菌陽性。.各型麻風(fēng)病復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)，除發(fā)生型別演變者外，基本損害原則上原發(fā)時相似。有些LL及BL患者復(fù)發(fā)時，可表現(xiàn)為組織樣麻風(fēng)瘤樣損害。大部分復(fù)發(fā)病人身上混有新老兩種皮損。 MB麻風(fēng)復(fù)發(fā)皮疹通常仍較廣

18、泛，有的皮疹界線較原發(fā)皮疹明顯。.PB患者復(fù)發(fā)后，可有皮疹，主要是部分原損害出現(xiàn)浸潤，也可見有新發(fā)皮損，神經(jīng)變粗，壓痛和新的畸殘。PB麻風(fēng)復(fù)發(fā)后，原皮膚查菌可呈陽性，特別是新發(fā)損害部位。 細(xì)菌陰性的復(fù)發(fā)，要對臨床皮損和治療情況綜合進(jìn)行分析。停藥時間越長，復(fù)發(fā)的可能性越大。皮損消退后2年以上，復(fù)發(fā)可能性大。如果停藥時間在2年以內(nèi)，同時在沒有消退的皮損出現(xiàn)活動是反應(yīng)，不是復(fù)發(fā)。.疑似耐藥麻風(fēng)的復(fù)發(fā)由于我國65%的新病人為查菌陽性的多菌型病人，其中有20%的病人細(xì)菌指數(shù)在4.0以上，發(fā)生RFP耐藥菌株的危險性要高于其他少菌型病人為主的國家。目前通過初步了解，我國的四川和云南省麻風(fēng)高流行區(qū)已經(jīng)存在臨床

19、難治病例，主要表現(xiàn)在患者臨床皮損消退緩慢，細(xì)菌長期不陰轉(zhuǎn)，復(fù)發(fā)潛伏期短。.疑似耐藥麻風(fēng)的復(fù)發(fā)對下列病人要高度懷疑聯(lián)合化療耐藥：對下列病人要高度懷疑聯(lián)合化療耐藥：1） 長期正規(guī)聯(lián)合化療后臨床癥狀沒有明顯改善，在規(guī)范MDT 5年時細(xì)菌仍未陰轉(zhuǎn)或細(xì)菌指數(shù)下降緩慢或反上升的麻風(fēng)患者；2） 治療中和完成治療后不久（1年內(nèi)），短期內(nèi)有原有皮損活躍和細(xì)菌指數(shù)上升的麻風(fēng)患者。. 十二、復(fù)發(fā)的檢查和診斷麻風(fēng)的復(fù)發(fā)，首先是細(xì)菌繁殖，因此早期復(fù)發(fā)損害不易察覺。有時復(fù)發(fā)皮損與麻風(fēng)反應(yīng)皮損鑒別困難，因而復(fù)發(fā)診斷主要是結(jié)合病史、治療史、細(xì)菌學(xué)檢查、臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)檢查。 .仔細(xì)檢查皮損很重要，不要放過任何一處可疑皮損

20、，有時復(fù)發(fā)可以是很小損害如象芝麻大小，表面光滑發(fā)亮的小結(jié)節(jié)，其它這是發(fā)生在浸潤基礎(chǔ)上的小結(jié)節(jié)損害，由于淺在性浸潤難以察覺，而小結(jié)節(jié)易于觀察罷了，有時可看到一些小的淡紅斑。遇到可疑皮損，就應(yīng)查菌，因為復(fù)發(fā)皮損常夾雜于消退性皮損中，取材部位一定要選準(zhǔn)，易多取幾處部位，不應(yīng)少于6處部位。 .皮損涂片鏡檢要仔細(xì)查找完整染色菌，一些顆粒菌對診斷復(fù)發(fā)意義不大，一般只要復(fù)發(fā)，如BI陽性則一定有完整染色菌。找到完整染色菌對診斷復(fù)發(fā)有價值。如無完整菌，應(yīng)詢問病人近期有無自行服用抗麻風(fēng)藥史，不要輕易排除復(fù)發(fā)，要綜合考慮。.對復(fù)發(fā)可疑皮損應(yīng)取活檢，組織病理學(xué)檢查能為復(fù)發(fā)提供有價值的線索?；顧z取材組織要夠大，一般0.

21、5cm1cm,固定時間勿超過48小時,組織制片質(zhì)量好，能提供有價值的線索。.麻風(fēng)的復(fù)發(fā)和麻風(fēng)反應(yīng)（尤其是I型麻風(fēng)反應(yīng)）的機(jī)制、癥狀和處理等，迥然不同，不可混淆。.I I型反應(yīng)型反應(yīng)復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)麻風(fēng)類型麻風(fēng)類型主要發(fā)生于主要發(fā)生于BTBT、BBBB及少數(shù)及少數(shù)BLBL，不，不見于見于TTTT及及LLLL患者患者 主要見于主要見于LLLL及及BLBL等多菌型患者等多菌型患者查菌查菌 皮膚涂片陰性或弱陽性皮膚涂片陰性或弱陽性 多為陽性或菌量較前增多多為陽性或菌量較前增多臨床主要表臨床主要表現(xiàn)現(xiàn)新的充血水腫性皮損，或原有皮新的充血水腫性皮損，或原有皮損部份或全部和或出現(xiàn)充損部份或全部和或出現(xiàn)充血水腫新皮損

22、，損害可破潰，血水腫新皮損，損害可破潰，常伴有周圍神經(jīng)痛及功能障常伴有周圍神經(jīng)痛及功能障礙，手足腫脹，低熱或全身礙，手足腫脹，低熱或全身不適不適病情達(dá)治愈或靜止后，又出現(xiàn)新皮損，或原有病情達(dá)治愈或靜止后，又出現(xiàn)新皮損，或原有皮損惡化，皮損有浸潤，但水腫不明顯，皮損惡化，皮損有浸潤，但水腫不明顯，罕有破潰，周圍神經(jīng)痛及功能障礙也較少罕有破潰，周圍神經(jīng)痛及功能障礙也較少見，多無全身癥狀見，多無全身癥狀組織學(xué)檢查組織學(xué)檢查組織水腫明顯，抗酸染色多為陰組織水腫明顯，抗酸染色多為陰性，顆粒狀性，顆粒狀 水腫不明顯，抗酸染色多為陽性，有完整菌水腫不明顯，抗酸染色多為陽性，有完整菌發(fā)生和發(fā)展發(fā)生和發(fā)展數(shù)天內(nèi)發(fā)生，進(jìn)展較快，消退時數(shù)天內(nèi)發(fā)生，進(jìn)展較快，消退時皮損有脫屑皮損有脫屑 進(jìn)展緩慢，不予治療，病情持續(xù)加劇。治進(jìn)展緩慢，不予治療，病情持續(xù)加劇。治療時皮損消退緩，無脫屑療時皮損消退緩，無脫屑發(fā)生頻率發(fā)生頻率 約占界線類病人約占界線類病人10%10% 聯(lián)合化療者可望在聯(lián)合化療者可望在1 1以下以下和抗麻風(fēng)治和抗麻風(fēng)治療關(guān)系療關(guān)系多在有效的抗麻風(fēng)治療期間和停多在有效的抗麻風(fēng)治療期間和停藥后藥后1 1年以內(nèi)，少數(shù)病人也可年以內(nèi)，少數(shù)病人也可在停藥多年后發(fā)