單藥多西他賽聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究

1、單藥多西他賽聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究【摘要】目的：觀察多西他賽（國產(chǎn)艾素）單藥聯(lián)合放療與順鉑（DDP）加5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合放療治療局部晚期鼻咽癌的比較。方法：47例局部晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為治療組24例，對照組23例，治療組單藥多西他賽35 mg/m2,1次/周，同期直線加速器放療；對照組順鉑30 mg/m2,第1-3天，5-氟尿嘧啶500 mg/m2,第1-5天，同期直線加速器放療。結(jié)果：近期療效評價，鼻咽原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)（CR+PR）兩組無差異（P<0.05）;一年內(nèi)兩組無疾病進(jìn)展生存率（PFS）無差異（P<0.05）；兩組毒副反應(yīng)比較，

2、治療組惡心、嘔吐及口腔黏膜反應(yīng)明顯低于對照組（P<0.05），但中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：單藥多西他賽治療鼻咽癌，近期療效相似，不良反應(yīng)輕微，可耐受，是局部晚期鼻咽癌可選擇的藥物?！娟P(guān)鍵詞】多西他賽；鼻咽癌；放射治療Abstract objective: To evaluate the objective anti-tumor efficacy of docetaxel combined with radiotherapy versus cisplatin/5-fluorouracil(CF) regimen combined with

3、radiotherapy on locally advanced nasopharyngeal carcinoma. METHODS: 47 cases of locally advanced nasopharyngeal carcinoma were randomized into docetaxel group (n=24) and CF group (n=23), patients in docetaxel group received docetaxel 35mg/m2 iv once a week during 7 or 8 weeks and received radiothera

4、py by linear accelerator simultaneously while patients in CF group received cisplatin 30mg/ m2 iv d1-3, 5-Fu 500 mg/ m2 iv d1-5 at the 1st and 5th week and the radiotherapy was performed as the docetaxel group. RERULTS: The change of primary cancer and metastasis of neck lymph nodes were no signific

5、ant difference between two groups. There was also no significant difference in 1 year disease progress-free survival rate between two groups. The occurrence rates of nausea, vomiting and mucositis in docetaxel group was less than in CF group, while the occurrence rate of leucopenia was higher than i

6、n CF group. CONCLUSION: There is no difference in effects on local advanced nasopharyngeal carcinoma between docetaxel and PF regimen, and 1 year disease progress-free survival rates of them are compared, while the former have a better tolerance to be a suitable treatment for local advanced nasophar

7、yngeal carcinoma.key wordsDocetaxel; Nasopharyngeal carcinoma; radiotherapy 鼻咽癌是我國，尤其是南方最常見的腫瘤之一。經(jīng)典的順鉑(DDP)聯(lián)合5-氟尿嘧啶( 5-FU) ( PF) 方案是鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案, 但由于其毒性反應(yīng)大, 在同期化療中應(yīng)用受到限制。我科于2003年8月至2007年1月采用多西他賽單藥聯(lián)合放療與PF方案聯(lián)和放療作比較，就患者的反應(yīng)率、毒副反應(yīng)和耐受性, 探討提高局部晚期鼻咽癌療效的新方案。1 資料與方法1.1 臨床資料 全部47例初治鼻咽癌患者，均有病理學(xué)診斷，為非角化癌或未分化癌（WHO

8、分型）。臨床分期為 a，年齡20-65歲。無化療、放療禁忌癥，Karnofsky (KPS) 評分80 分WBC4 ×109 /L, Hb 110g/L, 血小板100×109 /L, 肝腎功能正常，心電圖無明顯異常。將47例患者采用隨機(jī)數(shù)字法分為單藥多西他賽聯(lián)合放療組（治療組）24例，順鉑加5-氟尿嘧啶聯(lián)合放療組（對照組）23例，兩組中位年齡分別為45歲和43歲，中位KPS均為80分。兩組基本資料見表1，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 表1 兩組患者基本資料項目 TXT組 PF組 P值 性別 男 19 17 女 5 6 <0.05分

9、期 18 16 6 7 <0.05T分期 T1 2 1 T2 5 5 T3 14 15 T4 3 2 <0.05N分期 N0 1 2 N1 7 5 N2 14 15 N3 2 1 <0.05 1.2 治療方法1.2.1 放療方法 兩組放射治療方法一致, 所有病例均經(jīng)同一專家組討論制定放療計劃, 采用常規(guī)CT-simulation ( CT-sim) 設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)治療, 熱塑面罩泡沫枕體位固定。使用西門子直線加速器放療。常規(guī)分割方式連續(xù)放療, 每次2.0 Gy, 每天1 次, 每周5 次。放射源選用6 MV 高能光子線與912 MeV 電子線。照射范圍包括

10、鼻咽、顱底和頸部, 先采用面頸聯(lián)合對穿野放療至18 次共36 Gy 后, 使用小面頸聯(lián)合野加后頸電子線野或面頸分野放療至25 次共50 Gy,再根據(jù)個體病情, 對鼻咽病灶、頸部淋巴結(jié)繼續(xù)加量照射至3338 次共6676 Gy; 小部分早期病例放療3235 次共6470 Gy 后, 采用后裝加量23次共1015 Gy, 后裝加量會在1.01.5 周內(nèi)完成。1.2.2 化療方法治療組：多西他賽（江蘇恒瑞提供）35 mg/m2,靜脈滴注，于放療前給藥，1次/周，連續(xù)7-8周，直至放療結(jié)束，在多西他賽使用頭一天開始口服地塞米松7.5mg q12h，持續(xù)三天，以預(yù)防多西他賽 可能引起的血管水腫反應(yīng)。對照

11、組: 順鉑30 mg/m2,靜脈滴注，第1-3天, 同時予水化; 5-氟尿嘧啶 500mg/m2, 靜脈滴注, 第15 天，放療的第1、5 周給藥。1.3 療效及不良反應(yīng)評價 近期療效采用2003 年WHO 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解( complete remission, CR) 、部分緩解( partialremission, PR) 、穩(wěn)定( stable disease, SD) 和PD。生存率采用1年內(nèi)無疾病進(jìn)展生存率（PFS）。毒副反應(yīng)評價采用WHO1991 年統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),放療引起的放射性皮炎、口腔咽喉急性粘膜炎按RTOG 標(biāo)準(zhǔn)評價。1.4 統(tǒng)計學(xué)方法研究采用“自愿治療”原則,

12、 采用 X2 檢驗比較兩組間治療后治療反應(yīng)和毒性反應(yīng)，并經(jīng)過SPSS10.0 軟件包完成, 生存率分析采用Kaplan-Meier、Log- Rank 法， P<0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 近期療效放療結(jié)束3 個月后根據(jù)患者鼻咽CT/MR 及頸部彩超檢驗來確定鼻咽原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)消退情況, 見表2。 表2 兩組患者鼻咽腫瘤及頸部淋巴結(jié)消退情況例組別 例數(shù) 鼻咽原發(fā)灶 頸部淋巴結(jié) CR PR CR PR 治療組 24 19 5 17 7 對照組 23 20 3 19 4 兩組經(jīng)X2 檢驗無顯著性差異P>0.052.2 一年內(nèi)無疾病進(jìn)展率（PFS

13、）比較 兩組患者均隨訪1 年以上, 無失訪病例, 隨訪率100%。治療組1 年累積復(fù)發(fā)率12.5%( 3 /24) , 1 年累積遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為16.7%( 4 /24) , 對照組分別為8.7%( 2 /23) 、13.0%( 3 /23) ; 治療組1 年P(guān)FS為70.8%( 17 /24) ，對照組為78.3%( 18 /23) 。上述指標(biāo)兩組經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理提示無顯著性差異( P>0.05) 。 2.2 不良反應(yīng) 兩組常見不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔粘膜炎和皮膚反應(yīng)（見表3）。治療組中白細(xì)胞減少高于對照組（P<0.05）有統(tǒng)計學(xué)差異，其中度白細(xì)胞減少5例占

14、20.41%。度白細(xì)胞減少2例占8.3%，度白細(xì)胞減少1例占4.2%，均接受抗生素治療或預(yù)防治療，一例因粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，需延長放療4 天，通過G-CSF支持治療后, 中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常的平均時間為4.9 天( 37天)； 對照組主要的不良反應(yīng)為胃腸道毒性及口腔粘膜反應(yīng)，明顯高于治療組（P<0.05）有統(tǒng)計學(xué)差異，其中2例因嚴(yán)重口腔黏膜反應(yīng)推遲治療一周；兩組皮膚反應(yīng)相當(dāng)（P>0.05）無統(tǒng)計學(xué)差異。治療結(jié)束時體重下降5%者治療組為8.3%( 2 /24) , 對照組為30.4%( 7 /23) 。 表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 例組別不良反應(yīng) 0級 級 級 級 級

15、 P值 治療組 惡心嘔吐 17 5 2 0 0 對照組 0 6 14 3 0 <0.05治療組 白細(xì)胞下降 7 9 5 2 1對照組 13 6 3 1 0 <0.05治療組 口腔黏膜反應(yīng) 10 7 5 2 0對照組 0 5 8 9 1 <0.05治療組 皮膚反應(yīng) 0 7 16 1 0對照組 0 4 17 2 0 >0.05 3 討論 局部晚期鼻咽癌單純放療的療效欠佳。目前國內(nèi)外大量的前瞻性隨機(jī)對照研究表明, 同期放、化療的綜合模式是局部晚期頭頸癌最佳治療手段【1-3】。PF 方案是鼻咽癌化療最常使用的兩藥聯(lián)合方案, 雖DDP+5-FU 為

16、基礎(chǔ)的化療方案反應(yīng)率為66%78%【4、5】 , 但同時帶來較大的毒副反應(yīng)。 由于5-FU 的粘膜毒性嚴(yán)重,再加上化療的骨髓抑制, 常難以按計劃完成放化療, 即使用作輔助化療, 患者的依從性也很差【4-6】。香港、臺灣和國外的研究其同期放化療的藥物選擇以含順鉑為主,患者的胃腸道反應(yīng)大,骨髓抑制較重,放療毒性反應(yīng)增加,耐受性差【7-9】。這要求我們尋找一種新的治療方案, 在提高耐受性的同時保證有效率。 紫杉類藥物( 泰素與泰素帝) 是近年來出現(xiàn)的新藥, 對多種實體瘤具有良好治療效果【10】 ，并且對順鉑耐藥的細(xì)胞株無交叉耐藥【10、11】.多西他賽（奧名潤）為國產(chǎn)半合成紫杉類抗癌藥，是一種作用域

17、細(xì)胞周期M期的植物類抗腫瘤藥物，通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管，并抑制其解聚，從而妨礙與有絲分裂和其他重要細(xì)胞功能有關(guān)的微管重組，發(fā)揮其抗腫瘤作用。國內(nèi)外頭頸鱗癌的、期臨床試驗結(jié)果證實兩藥聯(lián)合應(yīng)用有效率高, 毒副反應(yīng)能耐受【12-14】 , 但在鼻咽癌應(yīng)用方面探討較少。本組資料中參考紫杉類藥物治療頭頸部腫瘤的臨床經(jīng)驗，將單藥多西他賽用于局部晚期鼻咽癌,以期為臨床治療帶來新的選擇。 在本組資料中, 與傳統(tǒng)PF 方案化療同步放療治療局部晚期鼻咽癌相比, 不管是近期的局控率（CR+PR）還是一年內(nèi)無疾病進(jìn)展率（PFS）, 單藥多西他賽每周方案均取得與PF 方案相一致的效果( P>0.05

18、)，雖治療組引起的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高，與對照組比較存在統(tǒng)計學(xué)差異，但經(jīng)G-CSF處理后回升較快，及時處理不會延遲或中斷治療。PF 方案則不同, 雖然度以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低, 但經(jīng)處理后回升較慢, 導(dǎo)致治療延長或中斷治療,相關(guān)文獻(xiàn)已有證實【4-6】。非血液毒性方面， 除脫發(fā)外，治療組不良反應(yīng)較對照組明顯輕微，惡心、嘔吐、口腔粘膜炎方面對照組的發(fā)生率及程度均顯著高于治療組( P<0.05)，對照組PF 方案的胃腸道反應(yīng)以順鉑的強(qiáng)致嘔作用， 加上5-FU 的粘膜毒性作用， 如再與放療聯(lián)合，患者多明顯感到主觀不適，對后期治療的完成造成影響。治療結(jié)束時體重下降5%者治療組為8.3

19、%( 2 /24) ， 對照組為30.4%( 7 /23) ， 兩組比較差異有顯著性( P<0.05) ， 分析原因考慮對照組嚴(yán)重的惡心、嘔吐及急性口腔粘膜炎影響患者進(jìn)食。本組資料表明, 放療同期紫杉醇每周化療治療局部晚期鼻咽癌療效確切,不良反應(yīng)輕微, 患者的耐受性好, 帶來長期生存收益的可能，值得擴(kuò)大病例進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)1 崔念基, 盧泰祥. 實用臨床放射腫瘤學(xué)M . 廣州: 中山大學(xué)出版社, 2005: 293- 330.2 Gedlicka C, Formanek M, Selzer E, et al. Phase studywith docetaxel and cis

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