史上最全癌痛控制指南

1、癌癥相關(guān)疼痛（cancer pain）是指腫瘤直接引起的疼痛，或是特殊治療帶來的疼痛。癌癥相關(guān)疼痛嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)斐芍委熤袛?。近期，Annals of Oncology 發(fā)布了最新的癌癥疼痛臨床控制指南，該指南從癌癥疼痛的病因、分級評估、藥物和治療手段選擇等多角度進(jìn)行了全面介紹。癌癥疼痛的病因統(tǒng)計顯示，治愈性癌癥幸存者的疼痛患病率為 33%，抗腫瘤治療中患者的患病率為 59%，轉(zhuǎn)移性、晚期或末期癌癥患者的疼痛患病率為 64%。癌癥幸存者慢性疼痛進(jìn)展的主要影響因素，包括化療源的周圍神經(jīng)性病變、輻射誘導(dǎo)性神經(jīng)叢病變、放射治療后繼發(fā)性慢性盆腔痛和術(shù)后疼痛。一些特定類型癌癥患者的疼

2、痛患病率特別高，例如胰腺癌（44%）、頭頸癌（40%）。此外，最新研究顯示，任何階段（早期或轉(zhuǎn)移）癌癥患者均伴有不同類型的疼痛或疼痛綜合癥（表 1），而且 56-82.3% 患者的病情無法得到有效治療。表 1. 癌癥患者的疼痛原因最新研究顯示淋巴瘤和白血病患者的疼痛癥狀并非僅存在生存期的最后幾個月（83%），而是在診斷和急性治療過程中就出現(xiàn)了，這與先前報道不符。盡管目前有很多用于評估和治療癌癥相關(guān)疼痛的指南，但是疼痛仍然是一個全球性公眾健康問題，嚴(yán)重影響實體瘤和血癌患者的生活質(zhì)量。癌癥疼痛的等級評估患者的疼痛評估需要根據(jù)診斷和治療方案的需要進(jìn)行分類。表 2 是患者疼痛全面評估的指南。定期進(jìn)行疼

3、痛自我報告，是疼痛癥狀有效性、個性化治療的第一步。最常用的疼痛評級標(biāo)準(zhǔn)如圖 1 所示，視覺模擬評分（VAS）、口述描繪評分法（VRS）和數(shù)值評定量表 (NRS)。表 2. 癌癥患者的疼痛全面評估指南圖 1. 最常用的疼痛評估量表。疼痛的評估結(jié)果會影響患者的治療方案。疼痛一般指患者因為進(jìn)行性組織損傷而產(chǎn)生的痛覺反應(yīng)，例如軀體性、臟器性或神經(jīng)性。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)晚期癌癥患者一般伴有兩種以上病因不同的癌癥相關(guān)疼痛。69% 患者的疼痛癥狀甚至?xí)绊憴C(jī)體的正常功能。癌癥疼痛的臨床控制原則（1）應(yīng)事先告知患者，在疾病進(jìn)展或治療的哪些階段可能會出現(xiàn)何種程度的疼痛。應(yīng)鼓勵患者與醫(yī)生或護(hù)士溝通他們的疼痛癥狀、治

4、療效果和副作用?；颊邊⑴c疼痛控制，有助于改善患者的疼痛治療結(jié)果。（2）避免出現(xiàn)按點(diǎn)服藥的情況，在治療中應(yīng)充分考慮藥物的半衰期、生物利用度和作用時間。（3）藥物處方必須簡單易行，可以由患者或家屬獨(dú)立完成，特別是患者在家治療時?？诜幬锸亲詈线m的治療途徑，應(yīng)將其作為首選方案。（4）爆發(fā)性疼痛（BTP）評估和治療的定義是可控制基線疼痛水平之上的短期爆發(fā)。典型的爆發(fā)性疼痛包括中度到重度，發(fā)病迅速（幾分鐘）和持續(xù)期短（平均 30 分鐘）。（5）根據(jù)患者需要，調(diào)整藥物的劑量、類型和給藥途徑。受患者疼痛強(qiáng)度的影響，需及時調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物的劑量和類型以平衡疼痛緩解和副作用?；颊叩乃幬飫┝繎?yīng)該是常規(guī)的一日劑量。阿片

5、類藥物應(yīng)避免口服攝入，因為它會引發(fā)嘔吐、腸阻塞、吞咽困難等。癌癥疼痛的三級控制1986 年，世界衛(wèi)生組織（WTO）發(fā)布了一項癌癥疼痛治療策略，該策略基于非阿片類藥物、阿片類藥物、強(qiáng)阿片類藥物的疼痛三階梯治療理論。盡管已經(jīng)發(fā)布了 20 年，WTO 癌癥疼痛緩解方案依舊是疼痛控制的主要參考依據(jù)。根據(jù) WTO 指南，阿片類止痛藥是止痛治療的主角，根據(jù)它們的疼痛緩解能力將其劃分為輕度、輕度 - 中度、中度 - 嚴(yán)重三個級別。阿片類止痛藥可以與非阿片類藥物聯(lián)合使用，如撲熱息痛或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）（圖 2）。 圖 2. 癌癥疼痛的治療1. 輕度疼痛治療輕度疼痛治療的止痛藥物包括非阿片

6、類止痛藥物（對乙酰氨基酚 / 撲熱息痛）或非甾體抗炎藥。單劑量研究顯示，非甾體抗炎藥的癌癥疼痛控制效果優(yōu)于安慰劑。撲熱息痛和非甾體抗炎藥是公認(rèn)的癌癥疼痛治療藥物，無論是 WTO 指南劃定下何種程度的疼痛。目前，尚無證據(jù)顯示某種非甾體抗炎藥的安全性或有效性優(yōu)于其他藥物。一項隨機(jī)臨床試驗顯示，撲熱息痛可以改善癌癥患者的疼痛癥狀和生活質(zhì)量。此外，非甾體抗炎藥與 WHO 疼痛三階梯治療阿片類藥物聯(lián)合可以提升疼痛緩解效果或減少阿片類藥物的劑量要求。如果長期使用非甾體類抗炎藥或環(huán)氧化酶 -2（COX-2）選擇性抑制劑藥物，需要進(jìn)行定期的監(jiān)測和給藥方案調(diào)整，因為該類型會引發(fā)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，例如胃腸道出血、血

7、小板功能障礙和腎功能衰竭。此外，選擇性 COX-2 抑制劑還可能會增加血栓性心血管不良反應(yīng)的風(fēng)險。2. 輕度 - 中度疼痛治療通常，輕度 - 中度疼痛患者治療一般采用聯(lián)合給藥方案，包括對乙酰氨基酚、阿司匹林或非甾體抗炎藥，加上弱速阿片類藥物（如可待因、雙氫可待因、曲馬多或丙氧芬）。WTO 疼痛階梯治療的第二步藥物使用方案有幾個爭議的方面。首先，弱阿片類藥物的功效沒有一個明確證據(jù)，因為臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，單獨(dú)用藥時弱阿片類藥物與非阿片類止痛劑的藥效沒有顯著差異?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)并不足以支持 WTO 梯度第一步和第二步治療效果的差異。研究顯示，對大多數(shù)患者 WTO 梯度第二步治療的藥效一般僅能

8、持續(xù) 3040 天，第三步治療開始往往由于第二步治療的止痛效果不理想，而非副作用的出現(xiàn)。其次，另一個限制弱阿片類藥物使用的因素是天花板效應(yīng)，即超過某個閾值劑量后不僅無法增加藥物的有效性，反而會促使副作用的出現(xiàn)。因此，大量醫(yī)務(wù)工作者建議廢除 WTO 梯度第二步治療，以便治療時更早地引入低劑量嗎啡。亟需開展一項臨床隨機(jī)對照研究，分析解決 WTO 第二步治療的相關(guān)問題，因為目前數(shù)據(jù)不足以支持用修正的梯度二步治療或口服曲馬多替代可待因 / 撲熱息痛，用作癌癥患者輕度 - 中度疼痛治療的常規(guī)藥物。3. 中度 - 重度疼痛治療強(qiáng)阿片類藥物主要用于治療中度 - 重度癌癥相關(guān)疼痛。在一些國家，患者因為法規(guī)而無

9、法使用阿片類止痛藥緩解疼痛。嗎啡、美沙酮、羥考酮、二氫嗎啡酮、芬太尼、阿芬太尼、丁丙諾啡、海洛因、羥甲左嗎南、羥嗎啡酮是歐洲最常用的阿片類藥物。近年來，有些國家奧施康定、芬太尼、丁丙諾啡的用量逐年增加。然而，從有效性和耐受性角度考慮，數(shù)據(jù)并不足以支持其他的阿片類藥物優(yōu)于嗎啡。研究證實，有些新型阿片類止痛藥（如羥考酮 / 納洛酮組合）在臨床應(yīng)用中更有效、潛在副作用更少，但是否適用于腫瘤患者仍需研究。自 1977 年來，口服嗎啡成為慢性癌癥相同中度 - 重度疼痛治療的首選藥物，因為它的止痛效果好、耐受性好、使用簡單而且便宜。此外，嗎啡是 WTO 基本藥物目錄中唯一用于成人和兒童疼痛控制的阿片類鎮(zhèn)痛

10、藥。4. 阿片類藥物副作用的控制許多患者會出現(xiàn)不良反應(yīng)，如便秘、惡心 / 嘔吐、尿潴留、瘙癢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性（嗜睡、認(rèn)知障礙、困惑、幻覺、肌肉陣攣性抽搐、阿片類藥物誘導(dǎo)性痛覺過敏 / 觸誘發(fā)痛）。有時，減少阿片類藥物的用藥劑量可以降低患者不良反應(yīng)的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。此外，可以通過使用共止痛藥物或替代性療法（神經(jīng)阻滯或放射治療）實現(xiàn)。其他策略包括，服用止吐藥治療惡心、瀉藥治療便秘、鎮(zhèn)靜劑治療困惑、精神刺激劑治療嗜睡等。然而，由于一些副作用可能由有毒代謝物積累引發(fā)，可以使用其他類型的阿片激動劑，從而達(dá)到充分止痛效果而不會產(chǎn)生相同的毒副作用。例如，由有毒代謝物積累引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥

11、狀（如阿片類藥物誘導(dǎo)性痛覺過敏 / 觸誘發(fā)痛和肌肉陣攣性抽搐）。有證據(jù)表明，哌醋甲酯可以治療阿片類藥物相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。目前不推薦其他的個體藥物用于治療中樞神經(jīng)性副作用。減少用藥劑量或更換阿片類藥物類型是一種有效的方式，用于緩解精神錯亂、幻覺、肌陣攣和痛覺過敏。阿片類藥物相關(guān)便秘的治療，建議定期服用瀉藥以預(yù)防和控制便秘。甲基納曲酮皮下注射主要用于治療傳統(tǒng)瀉藥耐受性的阿片類藥物相關(guān)的便秘。納洛酮是一種短效的阿片類藥物拮抗劑，通過靜脈輸液治療逆轉(zhuǎn)阿片類藥物過量造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)。胃復(fù)安和抗多巴胺藥物主要用于治療阿片類藥物相關(guān)的惡心 / 嘔吐。何為爆發(fā)性疼痛（breakthrough pain，

12、BTP）文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，爆發(fā)性疼痛尚無公認(rèn)的定義、分類和評估手段。這是爆發(fā)性疼痛發(fā)病率從 19%95% 大范圍波動的主要原因。爆發(fā)性疼痛可用藥物治療選擇包括：口腔黏膜、臉頰、口服速釋硫酸嗎啡（IRMS），鼻腔、皮下或靜脈注射阿片類藥物。一些隨機(jī)臨床對照試驗，研究了口腔黏膜枸櫞酸芬太尼（OTFC）給藥、鼻內(nèi)芬太尼噴霧（INFS）給藥、芬太尼頰片給藥、口服嗎啡在爆發(fā)性疼痛治療方面的療效。近期，芬太尼果膠鼻噴霧劑（FPNS）的開發(fā)優(yōu)化了芬太尼在鼻粘膜的吸收率。一項隨機(jī)對照試驗，相比安慰劑，芬太尼果膠鼻噴霧劑有更好的止痛效果，5 分鐘后疼痛緩解，10 分鐘后疼痛緩解顯著。速釋性阿片類藥物主要用于治療加重

13、期的可控爆發(fā)性疼痛。速釋性口服嗎啡用于治療可預(yù)測的爆發(fā)性疼痛癥狀（例如運(yùn)動疼痛、吞咽疼痛），服藥需先于疼痛的發(fā)生至少 20 分鐘。相比口服嗎啡，靜脈注射阿片類藥物、芬太尼臉頰、舌下、鼻內(nèi)用藥主要用于緩解短期內(nèi)的爆發(fā)性疼痛癥狀。癌癥相關(guān)骨痛的治療骨痛治療應(yīng)該參照算法 1 鎮(zhèn)痛藥物的使用原則。此外，骨痛控制還可以采取將止痛藥物與放射治療、放射性同位素和靶向治療聯(lián)合（圖 3）。 圖 3. 骨轉(zhuǎn)移疼痛的治療1. 放射治療放射治療在治療骨轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫癥（MSCC）相關(guān)的疼痛領(lǐng)域有特殊的功效。隨機(jī)前瞻性試驗表明，放射治療可以緩解 60-80% 患者的疼痛癥狀。美國放射腫瘤學(xué)協(xié)會（ASTR

14、O）對骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛治療，根據(jù)疼痛級別給出了不同的方案，包括 10×3 Gy、6×4 Gy、5×4 Gy 和 8-Gy 單劑量。立體定向放射治療已成為一種新的治療選擇，它一般采用單劑量（1016 Gy）或低分割（3 × 9 或 5 × 6-8 Gy），避免過度照射腫瘤周圍的正常組織，例如椎骨或脊髓。2. 靶向治療（1）二膦酸鹽。二磷酸鹽（BPs）是癌癥患者高血鈣癥和骨相關(guān)事件（SREs）治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物之一。數(shù)據(jù)顯示，二磷酸鹽可以有效緩解實體瘤和多發(fā)性黑色素瘤骨轉(zhuǎn)移所帶來的骨痛。然而，二磷酸鹽治療方案并不是一種疼痛緩解治療的替代性方案。二磷酸鹽第

15、一次靜脈注入后，疼痛出現(xiàn)、甚至?xí)訌?qiáng)，止痛藥物（如撲熱息痛）劑量增加是有必要的。二磷酸鹽治療開始前有必要進(jìn)行預(yù)防牙科檢查。（2）狄諾塞麥。狄諾塞麥（denosumab）是一種靶向 RANK 配體的抑制劑，主要用于預(yù)防癌癥患者的骨相關(guān)事件。臨床研究發(fā)現(xiàn)，相比唑來膦酸，狄諾塞麥可以延緩乳腺癌或去勢治療耐受性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的出現(xiàn)。從疼痛治療結(jié)果分析，相比唑來膦酸，狄諾塞麥可以延緩中度 - 中度疼痛的發(fā)生并減少止痛藥的使用量。不過，狄諾塞麥治療開始前也需要進(jìn)行預(yù)防牙科檢查。神經(jīng)性疼痛（neuropathic pain）盡管神經(jīng)性疼痛在癌癥患者中較為常見且難以治療，但是關(guān)于神經(jīng)性疼痛發(fā)病率

16、的文獻(xiàn)并不多。神經(jīng)性疼痛一般由腫瘤浸潤和副癌或治療誘導(dǎo)性多神經(jīng)病造成，可以借助阿片類藥物單獨(dú)±輔助藥物進(jìn)行治療。證據(jù)顯示，非癌癥患者神經(jīng)性疼痛的病理機(jī)制可能與癌癥患者神經(jīng)性疼痛相同。有證據(jù)表明，三環(huán)類抗抑郁藥和抗痙攣的藥物可以有效治療神經(jīng)性疼痛。對伴有神經(jīng)性疼痛的癌癥患者來說，非阿片類藥物和阿片類止痛藥可以與三環(huán)類抗抑郁藥或抗驚厥藥物聯(lián)合使用（圖 4）。 圖 4. 神經(jīng)性疼痛的評估與治療不過，在治療過程中需要定期監(jiān)測藥物的的療效和耐受性。在神經(jīng)壓迫情況下，患者應(yīng)考慮使用類固醇。研究顯示，相比安慰劑，成人靜脈注射利多卡因和口服美西律可以有效抑制神經(jīng)性疼痛。頑固性疼痛的侵入性控

17、制大約 10% 伴有疼痛的癌癥患者無法通過口服或注射鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行治療。介入技術(shù)（神經(jīng)阻滯和鞘內(nèi)給藥）可以有效控制常規(guī)策略無法治療和受副作用劑量限制的頑固性疼痛，該技術(shù)一般以單一療法進(jìn)行或與其他系統(tǒng)性療法結(jié)合。從口服到硬脊膜外或持續(xù)皮下給藥，嗎啡的藥效和副作用均得到有效改善。1. 鞘內(nèi)藥物輸送脊髓阿片類藥物主要通過與膠狀質(zhì)的受體結(jié)合發(fā)揮作用，可以通過硬脊膜外途徑給藥或鞘內(nèi)經(jīng)皮導(dǎo)管、植入性抽運(yùn)器途徑給藥（圖 5）。 圖 5. 頑固性疼痛的鞘內(nèi)注射治療脊髓途徑可以降低阿片類藥物的用藥劑量：如果阿片類藥物通過硬脊膜外途徑給藥，20%40% 劑量就可以產(chǎn)生等效的止痛效果；如果采用囊內(nèi)途徑給藥，

18、10% 劑量就可以產(chǎn)生等效的止痛效果。阿片類藥物的鞘內(nèi)給藥需要考慮患者疼痛的解剖位置：頭頸部、上下肢、軀干。完全植入性系統(tǒng)可以降低感染風(fēng)險，但定位比較復(fù)雜。這些介入技術(shù)并不適合感染、凝血障礙或生存期短的患者。2. 周圍神經(jīng)阻滯周圍神經(jīng)疼痛、病理性骨折或血管閉塞等并發(fā)癥造成的疼痛，可以通過周圍神經(jīng)阻滯或神經(jīng)叢阻滯進(jìn)行治療。然而，周圍神經(jīng)阻滯并不是疼痛的主要治療方式，它經(jīng)常與止痛藥聯(lián)合用來緩解是術(shù)后疼痛。靶向周圍神經(jīng)的神經(jīng)崩解劑會升高神經(jīng)炎的發(fā)病率，如果患者預(yù)后良好，神經(jīng)炎比原先的疼痛更難治療。3. 神經(jīng)崩解阻滯神經(jīng)崩解阻滯僅適用于那些預(yù)期壽命短的患者，因為阻滯時間一般持續(xù) 36 月。對交感神經(jīng)系統(tǒng)來說，神經(jīng)崩解阻滯一般作為輔助治療藥物以降低口服或腸外止痛劑的用藥劑量，因為內(nèi)臟疼痛機(jī)制十分復(fù)雜且隨疾病進(jìn)展發(fā)生改變。上級下腹神經(jīng)叢阻滯、奇神經(jīng)節(jié)阻滯分別用來緩解骨盆疼痛或會陰部疼痛。腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)主要用治療胰腺癌造成的內(nèi)臟疼痛。4. 腹腔神經(jīng)叢神經(jīng)松解術(shù)腹腔神經(jīng)叢阻滯（CPB）主要用于因上腹部或胰腺癌癥所造成的內(nèi)臟疼痛；該技術(shù)可以有效控制疼痛并減少藥物用量及其副作用。腹腔神經(jīng)叢阻滯的操作技術(shù)可能會影