慢性心力衰竭的治療現(xiàn)狀

1、慢性心力衰竭的治療現(xiàn)狀         【關(guān)鍵詞】  充血性心力衰竭   【摘要】  慢性充血性心力衰竭在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，又出現(xiàn)了一些藥物和非藥物治療新方法，前者包括他汀類、依普利酮、內(nèi)皮素受體拮抗劑、鈣增敏劑等；后者包括細(xì)胞治療和心臟再同步治療。本文將這些方法的治療現(xiàn)狀綜述如下。   【關(guān)鍵詞】  充血性心力衰竭；藥物治療；細(xì)胞移植；再同步治療      慢性充血性心力衰竭（CHF）是各種心臟病的終末階

2、段，盡管近年來CHF的治療有了很大進展，但其療效并不令人滿意，于是，又出現(xiàn)了一些新的治療方法，現(xiàn)綜述如下。1  藥物治療1.1  他汀類（statin）  多個臨床研究1證實，他汀類可以減少缺血性和非缺血性CHF的發(fā)生率，改善心功能，降低死亡率。其機制可能主要在于多效非降脂作用：增強NO合酶，促進NO生成；降低ET-1表達(dá)，改善血管內(nèi)皮；影響凝血纖溶系統(tǒng)、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊；降低炎癥因子，減少炎癥反應(yīng)；調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答；抑制氧自由基，減輕氧化應(yīng)激損傷；抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、3、9的表達(dá)，改善心室重構(gòu)；協(xié)調(diào)自主神經(jīng)功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌；可能延緩主動脈狹窄和血管鈣化

3、等。Dariush等2利用PRAISE的資料，研究1153例嚴(yán)重缺血性和非缺血性CHF患者（EF40%,NYHA分級為B級）服用他汀類的治療效果，隨訪1.3年，結(jié)果顯示他汀類使總死亡率下降62，猝死危險性降低57，泵衰竭發(fā)生率減少70，再發(fā)室性心律失常的危險性下降60。Hognestad A等3利用OPTIMAAL的資料，對5301例急性心梗發(fā)展為早期CHF的患者研究發(fā)現(xiàn)，他汀類與-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用于CHF可能起到更好的效果，優(yōu)于單用一種藥物，與兩藥都不用相比，全因死亡率和校正死亡率分別下降72.7和48.3，優(yōu)于單用他汀類和-受體阻滯劑的46.1和55.2、26.1和30.6，同時心源性死

4、亡、住院、心肺復(fù)蘇或心臟猝死、卒中、再發(fā)心梗等發(fā)生率也呈相似的下降趨勢。提示他汀類與受體阻滯劑聯(lián)合可能為另一有效的CHF治療策略。目前，兩項大規(guī)模的前瞻性研究GISSI-HF4和CORONA正在進行，屆時將為他汀類在CHF中的應(yīng)用提供更好的證據(jù)。1.2  選擇性醛固酮拮抗劑-依普利酮（eplerone）  早有研究發(fā)現(xiàn)醛固酮水平升高與心梗后心衰的發(fā)生率和死亡率增加緊密相關(guān)，而且心衰時即使醛固酮水平未顯著升高，心肌細(xì)胞表面的鹽皮質(zhì)激素受體也過度活化，ACEI、ARB、-受體阻滯劑此時可能不能降低血醛固酮水平，而醛固酮拮抗劑可能通過不依賴AT2的抗醛固酮作用發(fā)揮治療作用5。相比

5、螺內(nèi)酯而言，依普利酮選擇性作用于鹽皮質(zhì)激素受體，潛在抑制雄激素活性的作用只有螺內(nèi)酯的1/370，無擬孕激素效應(yīng)，故耐受性好；且直接以原形發(fā)揮作用，半衰期更短，與蛋白結(jié)合率更低，因此對肝功能異常和低白蛋白血癥的心衰患者可能更有益，是FDA于2003年10月批準(zhǔn)的第一個用于改善穩(wěn)定性左室收縮功能不全和急性心梗后有CHF臨床表現(xiàn)患者生存狀況的選擇性醛固酮拮抗劑6。EPUESUS7是有關(guān)依普利酮臨床應(yīng)用的迄今最大樣本的隨機雙盲多中心研究，入選6629例急性心梗后413天伴左室收縮功能不全和有CHF表現(xiàn)的穩(wěn)定性患者，依普利酮起始25mg/d,漸增至50mg/d,隨訪16個月，結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，

6、依普利酮使全因死亡率降低15,心血管死亡或心血管首次住院聯(lián)合事件發(fā)生率下降13,心臟猝死率下降21，且顯著降低骨橋蛋白（促進心梗后心肌重構(gòu)和纖維化的重要細(xì)胞因子）水平，但不改變型膠原、NT-proBNP和ET-1水平；使心衰住院率降低，住院時間縮短，且對伴高血壓、糖尿病的患者同樣有效。與安慰劑相比，不增加副作用，胃腸功能紊亂發(fā)生率略高（16.1vs 20.0%），而呼吸系統(tǒng)癥狀（咳嗽、呼吸困難、肺炎）發(fā)生率低(21.8%vs 24.5%)，不增加男性性功能低下和女性*脹痛的發(fā)生率；代謝紊亂和營養(yǎng)失衡發(fā)生率總體偏低，高血鉀發(fā)生率23.9不等，但可預(yù)測、可控制，為非致死性的。鑒于以上研究，ACC/

7、AHA治療指南建議發(fā)生ST段抬高心梗、LVEF40或有心衰癥狀、無明顯腎功能異?；蚋哜浹Y的CHF患者，要長期使用醛固酮拮抗劑，禁忌證為基礎(chǔ)血鉀5.5mmol/L或基線肌酐清除率1.8L/h。1.3  內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRA）  研究發(fā)現(xiàn)CHF患者血漿ET-1濃度顯著升高，且與CHF嚴(yán)重程度，心功能分級、射血分?jǐn)?shù)和運動耐量有關(guān)，并對判定預(yù)后有一定價值。動物實驗顯示ETRA治療CHF的機制可能在于通過阻斷ET與受體的結(jié)合，有效阻抑ET對心肌的毒性作用；阻止ET的促心肌肥厚作用；降低心肌收縮，減少心能量消耗，改善心肌代謝；抑制ET-1的致心律失常作用；拮抗ET的縮血管作用，

8、減輕CHF的左室后負(fù)荷；改善CHF所致的肺高壓而不影響左室功能；從分子機制上可能為抑制-肌球蛋白重鏈(-MHC)轉(zhuǎn)變?yōu)榧∏虻鞍字劓湥?MHC）。根據(jù)其受體亞型的不同可分為非選擇性ETA/ETB受體拮抗劑、選擇性ETA、選擇性ETB受體拮抗劑。目前用于臨床研究的是前兩種，前者包括波生坦（bosentan）和替唑生坦（tezosentan）,后者包括達(dá)盧生坦（darusentan）、司他生坦（sitaxsentan）等。目前臨床研究結(jié)果不完全一致：小規(guī)模臨床研究報道短期應(yīng)用ETRA，可改善CHF患者的血流動力學(xué)；而較大規(guī)模的長期研究未見明顯的有利效果。Kiowski等報道波生坦首劑100mg，60

9、min后再給200mg，與安慰劑相比，可使平均動脈壓（MAB）、肺動脈壓（PAP）、右房壓（RAP）、肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）分別降低7.7%、13.7%、18.2%、8.6%、使體循環(huán)阻力（SVR）和肺循環(huán)阻力（PVR）分別下降16.5%和33.2%，心臟指數(shù)（CI）增加13.6%，心率(HR)無變化；Cotter G8等對較嚴(yán)重的CHF患者進行替唑生坦短期靜脈應(yīng)用的研究中也得出類似結(jié)論；Ooi H等發(fā)現(xiàn)CHF患者靜滴司他生坦，PAP、PAR、RAP、PET下降，而HR、MAB、PCWP、CI無明顯變化。而較大規(guī)模的ENABLE試驗發(fā)現(xiàn)波生坦未能降低CHF總死亡率及因心衰惡化需要住院的患者

10、比例，并使心衰惡化，水鈉潴留，故提前中止。Anand I等9選擇642例CHF患者進行口服達(dá)盧生坦的隨機分組研究也發(fā)現(xiàn)，隨訪24周，各組左室收縮末容積的變化量與安慰劑組無顯著差別，治療期間11.1（71例）心衰惡化，4.7（30例）死亡，各組間無差別，沒有改善心室重構(gòu)、臨床癥狀和預(yù)后，提示達(dá)盧生坦對這些患者可能沒有效果。由于ETRA選擇性擴張肺血管、抑制血管增生和重構(gòu)、緩解肺纖維化、降低血管炎癥反應(yīng)，可顯著降低PAP和PVR，越來越多的研究證實其在肺動脈高壓中的效果，因此對伴有肺動脈高壓的CHF可能更為有利。最近Packer M10等選擇370例靜息或輕微活動后出現(xiàn)癥狀及LVEF35%的心衰患

11、者進行隨機雙盲對照臨床研究（26周）發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，波生坦短期（1個月）使心衰的危險性增加，但長期應(yīng)用（4、5、6個月）危險性降低，早期174例患者中波生坦組心功能改善者占的比例高，而心功能惡化者占的比例低。在不久前的ESC會議上，對其在肺動脈高壓中的應(yīng)用進一步予以了肯定。1.4  鈣增敏劑（calcium sensitizer）  鈣增敏劑是治療CHF的新一代強心藥，直接作用于心肌細(xì)胞內(nèi)收縮蛋白，增強肌絲對鈣的敏感性來增強心肌收縮力，不增加細(xì)胞內(nèi)鈣超載，使能量和氧的消耗維持在正?；蚪咏Ｋ剑徊挥绊戨娚?，心律失常和猝死的危險性低，可用于急性心衰，特別是有肺水腫征象

12、者。常用的有匹莫苯達(dá)（pimobendan）和左西孟旦（levosimendan），前者可顯著降低炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但臨床應(yīng)用劑量具有磷酸二酯酶（PDE）抑制作用，后者臨床應(yīng)用劑量時PDE抑制作用不明顯，而且可以作為血管平滑肌的ATP依賴性鉀通道的開放劑，使冠狀動脈和外周血管擴張，利于改善頓抑心肌的功能，減輕缺血并糾正血流動力學(xué)紊亂，臨床應(yīng)用更加廣泛11。Eriksson O12等研究左西孟旦對離體灌注荷蘭豬心臟缺血前和再灌注后ATP生成和消耗的影響發(fā)現(xiàn)：0.1mM左西孟旦可使缺血前后左室壓力分別增加16和18，dp/dt分別增加16和19，盡管缺血后藥物加量時心率增加13和耗氧量增加10，

13、但缺血前1×105/M和缺血后0.2×105/M濃度下對磷酸化電位無影響，這與RUSSLAN臨床研究結(jié)果相似：不誘發(fā)左室衰竭并發(fā)急性心肌梗死患者缺血事件，但降低心衰惡化和死亡的危險。小規(guī)模隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，左西孟旦短期應(yīng)用可改善缺血性和非缺血性失代償性CHF的血流動力學(xué)：增加CO、SV和HR，降低PCWP、PAP、RAP、SVR、PVR和MAB，且呈現(xiàn)明顯劑量依賴性；與多巴酚丁胺相比，增加CO效應(yīng)相似，但藥效維持時間更長，降低PCWP作用更顯著，且與-受體阻滯劑合用時血流動力學(xué)作用沒有減弱；改善心衰癥狀相似，降低發(fā)病率和死亡率作用更顯著。Follath F13等研究20

14、3例嚴(yán)重低心排心衰患者發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注左西孟旦24h可使CO至少增加30，PCWP減少25；與多巴酚丁胺相比，血流動力學(xué)改善明顯（達(dá)標(biāo)者所占比例為28vs 15），用藥后1個月和6個月的死亡率顯著下降（死亡率分別為7.8vs 17和26vs 38），心肌缺血和心律失常發(fā)生率低。Lilleberg J14等分析500例靜脈應(yīng)用左西孟旦的CHF患者持續(xù)一天EKG記錄發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，Levosimendan不顯著增加心律失常的發(fā)生率，房顫、室上速、室速的發(fā)生率分別為12% vs 13%、28% vs 30%、41% vs 44%,室速事件的發(fā)生次數(shù)基本相同，未發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型和持續(xù)性室速。最近，Ky

15、razopoulos15等選擇12例平均年齡（56±4.4）歲，NYHA級，LVEF 25.2%的CHF患者，持續(xù)靜脈滴注左西孟旦24h，發(fā)現(xiàn)左西孟旦在改善血流動力學(xué)的同時，也顯著降低N端腦鈉肽前體(NTpro-BNP)和IL-6水平，可能有抗炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)神經(jīng)激素作用，且NTpro-BNP下降水平與PCWP下降水平相一致。         在2005年的ESC會議上再次重申正性肌力藥物可顯著增加死亡率，且與劑量無關(guān)，然而對左西孟旦的治療效果予以肯定，它可能成為較有前途的一類新藥，但尚需大規(guī)模臨床試驗對其

16、長期治療效果予以證明。1.5  人工合成腦利鈉肽萘西利肽（nesiritide）  萘西利肽是體外合成的人腦利鈉肽，具有利鈉、利尿，擴張全身動脈、靜脈及冠狀血管，抑制ET-1、交感神經(jīng)、RASS系統(tǒng)等多種生物學(xué)作用，可增加心輸出量、改善血流動力學(xué)，但不直接影響心肌收縮力和心率。目前僅限于靜脈制劑，主要用于急性失代償性HF的治療，但對慢性失代償性HF也有較好的療效，可明顯改善HF癥狀并預(yù)防HF急性發(fā)作，可能成為治療HF的一線用藥。早期有效性試驗顯示失代償性HF患者應(yīng)用萘西利肽，6h后PCWP降低9.6mmHg，CI增加0.4L/(minm2)，血漿醛固酮降低1.52.6ng/

17、dl，降低SVR和PAP，同時擴張冠脈而增加冠脈血流，HF癥狀和體征明顯改善，且呈劑量依賴性。VMAC16研究發(fā)現(xiàn)與血管擴張劑硝酸甘油相比，降低PCWP效果更好，但改善呼吸困難效果無差異。FUSION-117研究發(fā)現(xiàn)每周1次靜脈滴注、持續(xù)3個月可安全用于CHF門診患者，對于高?；颊哌€可以降低死亡率和再住院率。更大規(guī)模的FUSION-2將在此基礎(chǔ)上進一步觀察停用萘西利肽后的效果是否持續(xù)。PRECEDENT18研究發(fā)現(xiàn)，正性肌力藥物多巴酚丁胺可顯著增加缺血性和非缺血性失代償性CHF患者各種類型室性異位心律失常的發(fā)生，而萘西利肽與之相比不增加心率，可使上述不良事件的發(fā)生率顯著降低，并減少死亡率。PR

18、OACTION19研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，萘西利肽靜脈滴注12h后可使基線SBP高（140mmHg）的失代償性CHF急診患者的SBP降低28.7mmHg，而對基線SBP不高者不顯著增加低血壓的發(fā)生,可安全有效用于急診室HF的處理。然而到目前為止，尚沒有遠(yuǎn)期的研究資料顯示萘西利肽可顯著降低住院天數(shù)、再住院率和死亡率，對呼吸困難是否改善尚有爭議。2  非藥物治療2.1  細(xì)胞治療  2001年德國Stauer BE等首次報道應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞移植防治CHF。最近的幾個期臨床試驗中，骨骼肌成肌細(xì)胞和骨髓來源的細(xì)胞被用來治療嚴(yán)重程度不同的缺血性心臟疾病。Hagege A

19、A等學(xué)者將骨髓干細(xì)胞或骨骼肌成肌細(xì)胞用PTCA球囊注入冠狀動脈或外科手術(shù)直接注射入缺血心肌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)心功能改善，注射部位室壁運動改善，梗死區(qū)心肌灌注改善、存活心肌增加，心輸出量增加，運動耐量提高，未出現(xiàn)惡性心律失常和嚴(yán)重副反應(yīng)；長期有心功能進一步改善的趨勢。Perin20入選21例終末期缺血性CHF患者進行非隨機化、開放標(biāo)簽對照試驗，用NOGA系統(tǒng)經(jīng)皮心肌內(nèi)缺血部位注射自體骨髓單核細(xì)胞（ABMMNCs），平均注射15次，共計3千萬個細(xì)胞，隨訪2個月后定量SPECT灌注掃描發(fā)現(xiàn)總可逆性充盈缺損顯著降低、左室功能改善，運動能力提高，血漿肌酐和BNP水平顯著下降，4個月后LVEF由20%升高

20、至29%，左室收縮末期容積縮小，電機械標(biāo)測發(fā)現(xiàn)移植區(qū)機械運動顯著改善，CRP和WBC計數(shù)都無明顯升高，未見惡性心律失常和SAECG（信號平均心電圖）異常改變，未引起操作相關(guān)性嚴(yán)重?fù)p傷。12個月隨訪期內(nèi)2例死亡，1例在2個月時死于心臟猝死，1例在11個月時死于神經(jīng)原因。雖然其在CHF中的應(yīng)用已經(jīng)取得許多令人欣慰的結(jié)果，但對其安全性和有效性等諸多問題還需大規(guī)模臨床研究來證實。2.2  心臟再同步治療（CRT）  CRT是近年來CHF治療中最受關(guān)注的手段之一，通過左右心室同步收縮避免室間隔的矛盾運動，提高心排出量以及適當(dāng)?shù)姆渴已舆t恢復(fù)正常的房室關(guān)系，增加左心室充盈時間，減少二尖瓣

21、返流等方面發(fā)揮作用。越來越多的研究證實其有效性，2005年ESC會議對此給予了較高的肯定。大規(guī)模、多中心臨床試驗證明CRT有益于改善伴心臟失同步的藥物難治性心力衰竭患者的功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，降低死亡率和發(fā)病率。比較著名的有COMPANION、CONTAK CD、MIRACLE、MUSTIC SR、MIRACLE ICD、MUSTIC AF、PATH CHF、RD-CHF等。McAlister F21等利用這幾項研究資料，對3216例伴QRS時限增寬的CHF患者（NYHA/占85）進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)：CRT使全因死亡率降低25，因心衰加重死亡率降低42，心衰住院率降低32，最大耗氧量平均增加0

22、.65ml/（kgmin），LVEF平均增加3.35，6min步行距離平均增加23m，明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評分平均改善5.5分，NYHA分級至少改善1.6倍，且NYHA與級差異無顯著性，輕度（NYHA）和相對較重（NYHA /）全因死亡率的下降情況類似。另外，CRT的有益作用獨立于藥物治療基礎(chǔ)之上，對生存的相對改善狀況與最近的ACEI、-受體阻滯劑、ARB等藥物研究結(jié)果相似。CARE-HF22研究入選813例心衰患者，比較CRT+藥物治療（409例）與單獨藥物治療（404例）對并發(fā)癥和死亡率的影響，平均隨訪29.4個月，結(jié)果顯示：CRT使全因死亡或主要心血管事件住院率下降37，全因死亡率下降3

23、6，90天時NYHA分級平均下降0.6級，明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評分平均改善10分，心室內(nèi)機械延遲改善，心室舒張末期容積指數(shù)和二尖瓣返流面積降低，心臟射血分?jǐn)?shù)增加；進一步分析顯示，每安裝9個CRT，可預(yù)防1例死亡或3例主要心血管事件住院；這與受體阻滯劑在相似人群研究中的結(jié)果類似，并與缺血性原因無關(guān)。因此，ACC/AHA/NASPE 2005年CHF治療指南規(guī)定，CRTA類適應(yīng)證為雖接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，但LVEF35、竇性心律、NYHA級、存在心臟失同步（QRS0.12ms）除非有禁忌證的CHF患者，今年的ESC指南中的相關(guān)指征與之類似。然而，即使按照上述標(biāo)準(zhǔn)，約1/3對CRT反應(yīng)不佳或無逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，

24、相反，QRS時限正常的CHF患者，1/3存在心肌失同步23，尋找理想的適應(yīng)證及預(yù)測反應(yīng)性的指標(biāo)，已成為當(dāng)前CRT研究的一大熱點。越來越多的學(xué)者主張采用超聲或組織超聲等方法直接評價心臟失同步程度，特別是室內(nèi)失同步，已成為獨立于LVEF和QRS時限的獨立預(yù)測指標(biāo)。Cheuk-Man Yu等24報道一個定性指標(biāo)和8個定量指標(biāo)，其中Ts-SD-12-ejection34.4ms的敏感性87，特異性81，Ts-SD-12-ejection和側(cè)壁運動延遲聯(lián)合指標(biāo)的敏感性87，特異性82；Maria等報道室間隔與左室后壁運動延遲(SPWP)可很好的預(yù)測CRT反應(yīng)性。目前，一前瞻性多中心非隨機研究PROSPECT25正在進行，收納75個中心300例LVEF35%、NYHA級、標(biāo)準(zhǔn)藥物治療無效、EKG示QRS時限130ms或QRS時間