SARS的病理變化

1、SARS的病理變化一、概述SARS-嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）是由SARS病毒引起的急性傳染病。具有起病急，傳染性強，播散性廣等特征，對人類健康構(gòu)成巨大的威脅。SARS的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、干咳、呼吸困難，嚴(yán)重的會出現(xiàn)呼吸衰竭和死亡。實驗室檢查血象正?；蚪档?，尤其是T淋巴細胞明顯降低。胸片顯示肺多發(fā)團片狀模糊陰影。SARS的病理過程十分復(fù)雜，雖然早期肺部X線檢查表現(xiàn)為斑片狀陰影，頗似非典型肺炎，但是典型的SARS病例肺部炎癥病變迅速蔓延，引起急性呼吸窘迫綜合征，少數(shù)嚴(yán)重病例甚至導(dǎo)致死亡，因此完全不同一般的間質(zhì)性肺炎

2、。臨床上，以呼吸系統(tǒng)損害為主要臨床表現(xiàn)的SARS，經(jīng)過病理學(xué)的深入研究，本質(zhì)上是一個多器官損害的疾病，淋巴造血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多器官都受到損傷，尤其是免疫系統(tǒng)的損傷更令人關(guān)注。本章以我院五例SARS病人尸檢材料為主線，綜合目前國內(nèi)外文獻，對SARS病理學(xué)特征進行探討和闡述。二、SARS的病理變化（一） （一）         呼吸系統(tǒng)改變 1、肺組織改變肺是SARS病毒最主要的靶器官。重癥SARS病例，肺組織在肉眼檢查時，病變已十分具有特征性。首先是肺的重量明顯增加，正

3、常一葉肺組織一般重量在325-550g之間， 而SARS病人尸檢的肺重量多在800-900g左右，最重的可達1000多克。肺表面可出現(xiàn)融合性塌陷區(qū)和纖維素性粘連的區(qū)域，質(zhì)略硬。切面均可見廣泛實變，呈暗紅或微紅色，不同于大葉肺炎的灰色肝樣變外觀。有的肺內(nèi)囊狀擴張，呈蜂窩肺改變，有的肺尖部各游離緣含氣明顯，呈代償性肺氣腫。顯微鏡下改變：五例SARS病理改變略有不同，但最基本的病變有三點，即彌漫性肺泡壁上皮細胞損傷引起的呼吸窘迫綜合征，透明膜形成；脫屑性肺炎和肺泡及肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致肺實變。以008號尸檢為例，其病程不超過2周，病變以漿液性滲出性肺炎為主。鏡下見：肺泡結(jié)構(gòu)基本正?；蚍闻荼谳p度增寬，毛細

4、血管明顯擴張，肺泡間質(zhì)灶狀淋巴、單核細胞浸潤，少許中性粒細胞浸潤。肺泡內(nèi)充滿淡粉色水腫液，伴少量肺透明膜形成，及灶狀肺泡內(nèi)出血，無明顯肺泡上皮增生、脫落，及肺實變改變。其余4例尸檢病例，病程均在1月以上。鏡下除可見到肺泡腔內(nèi)大量泡沫狀水腫液，廣泛的肺透明膜形成。嚴(yán)重者可見廣泛肺泡及間質(zhì)出血。大量型肺泡立方形上皮增生、脫落，充填于肺泡腔中，形成脫屑性肺炎。增生脫落的肺泡上皮體積明顯增大，部分細胞相互融合呈“融合性多核巨細胞”。肺泡及肺泡壁內(nèi)可見梭形纖維細胞增生，甚至完全占據(jù)肺泡腔，形成腎小球樣纖維團塊。嚴(yán)重者肺泡結(jié)構(gòu)消失，僅存增生脫落的肺泡上皮細胞，夾雜在纖維化的肺組織中間，形成廣泛肺實變。這就

5、說明SARS肺部病變早期，由于彌漫性肺泡上皮細胞損傷，導(dǎo)致肺毛細血管床的漿液纖維素性滲出反應(yīng)。表現(xiàn)為間質(zhì)性肺水腫、微血栓和肺透明膜形成。嚴(yán)重時，可見大面積的肺泡內(nèi)出血。隨著病情的進一步發(fā)展，致使肺泡II型上皮細胞修復(fù)性增生、脫落。肺泡腔內(nèi)充滿異型性大細胞并可見核分裂象，還可出現(xiàn)泡沫狀細胞及巨噬細胞。有人認為這些脫屑的大細胞是巨噬細胞而不是肺泡II型上皮細胞。我們做的上皮及巨噬細胞（CK、CD68）免疫組化染色，顯示脫屑細胞是以肺泡II型上皮細胞為主，但其中也夾雜著較多量巨噬細胞，部分呈灶狀分布。病變繼續(xù)發(fā)展被破壞的肺毛細血管床以及肺泡內(nèi)的纖維素性滲出物，通過增生的纖維母細胞而予以機化。此外，肺

6、泡巨噬細胞分泌促纖維化因子也導(dǎo)致了纖維化過程，直至廣泛的肺實變。我們觀察，病變早在2周內(nèi)，部分區(qū)域肺泡壁內(nèi)已出現(xiàn)膠元沉積，免疫組化III、IV膠元染色陽性。顯示出肺纖維化之迅猛。 2、氣管和支氣管改變?nèi)庋垡?，氣管粘膜暗紅色，表面充血及點狀出血，有黃白色物覆蓋，腔內(nèi)可見粉色粘稠液體或血性泡沫狀液體。顯微鏡改變：氣管粘膜上皮均有不同程度的壞死，脫落。粘膜下組織疏松、水腫。廣泛的血管擴張、充血及灶狀出血。管壁纖維素沉積，可見微血栓形成。多量淋巴、單核細胞及中性粒細胞浸潤。肺內(nèi)的小支氣管上皮脫落，管壁破壞，其內(nèi)可見淋巴、單核細胞及中性粒細胞浸潤，肺纖維化時也可伴有小支氣管上皮的增生、再生現(xiàn)象，出現(xiàn)核分

7、裂象和鱗狀上皮化生，但變化不一定很明顯。 3、胸腔內(nèi)的改變大部分SARS病人胸腔內(nèi)會有少量黃紅色液體，也可為紅色或血性液體。少數(shù)病人可有胸膜纖維素性粘連，甚至出現(xiàn)壁層心包與左肺臟及縱隔的粘連。（二）淋巴造血系統(tǒng) 1、 脾臟 有文獻報道SARS病人脾臟體積縮小，而我們做的6例尸檢病人中4例出現(xiàn)脾臟體積增大的現(xiàn)象，大小13×9×到15×10×3cm之間。重量189g-345g間。被膜光滑，切面暗紅色。刀刮見組織粥樣物。 顯微鏡改變：脾竇明顯擴張、淤血，紅白髓結(jié)構(gòu)不清。易見廣泛性或融合性出血壞死。脾小結(jié)明顯萎縮，淋巴細胞減少，濾泡缺如。小結(jié)內(nèi)以小B淋巴細胞為主

8、（CD20陽性）。中央小動脈壁增厚，纖維素沉積，可見纖維素樣血栓。脾內(nèi)散在紅胞漿的巨核或異型核巨細胞，（部分巨細胞CD45陽性、CD68陽性）。 2、 淋巴結(jié) 肺門、氣管、支氣管旁及分歧部都可找到淋巴結(jié)，一般體積小，質(zhì)地偏軟。顯微鏡下改變： SARS感染時，患者的淋巴結(jié)多呈萎縮狀態(tài)，邊緣竇擴張、出血，竇內(nèi)大量胞漿泡沫狀，似組織細胞樣大細胞。淋巴結(jié)皮、髓結(jié)構(gòu)不清，T、B淋巴細胞減少，濾泡消失。代之以大量紅胞漿的巨核或異型核巨細胞，（部分巨細胞CD45陽性、CD68陽性）。間質(zhì)血管擴張充盈。部分病例淋巴組織灶狀壞死?？梢娏馨图毎蛲霈F(xiàn)象。3、骨髓 骨髓組織造血面積減少，粒細胞系統(tǒng)及巨核細胞系統(tǒng)相對

9、抑制，中幼紅細胞呈小灶狀增生。（三）、心血管系統(tǒng)1、 1、         心臟病變 多數(shù)SARS病人的心血管系統(tǒng)，肉眼檢查下無明顯病變。但世界各地，時有SARS患者心律失常的報道，廣州某醫(yī)院對康復(fù)出院的醫(yī)務(wù)人員的觀察發(fā)現(xiàn)，大部分人出院時心率仍未恢復(fù)到發(fā)病前水平，在100次/分以上，提示SARS對患者的心肌功能可能有影響。顯微鏡下改變：SARS患者的心肌可見纖維嗜酸性變及灶狀液化性肌溶解。心肌間質(zhì)疏松、水腫，可見散在單核、淋巴細胞浸潤，間質(zhì)內(nèi)小血管偶見透明血栓形成。2、血管病變 多臟器小血管均有炎癥性改變，血管內(nèi)皮

10、細胞腫脹變性，管壁纖維素沉積，炎癥細胞浸潤，部分病例出現(xiàn)多臟器小血管內(nèi)纖維素樣血栓形成，顯示DIC的存在。（四）、消化系統(tǒng)1. 1.     消化道改變 合并有DIC的SARS病人，多伴有消化道的出血。胃及腸腔內(nèi)有暗紅色或咖啡色濃稠液體。顯微鏡改變：消化道粘膜上皮明顯損傷、脫落，粘膜下血管擴張、出血，少量淋巴細胞浸潤。小腸、結(jié)腸及闌尾粘膜下孤立淋巴結(jié)和集合淋巴結(jié)淋巴濾泡消失，淋巴組織減少。2. 2.     消化腺 肝臟 SARS病人的肝臟會有程度不同的增大，我院的5例尸檢標(biāo)本，肝臟重量分別在1300-1765g，

11、表面光滑飽滿。切面暗紅色，呈輕度淤血象。也有的病人肝臟表面光滑，黃白色輕度脂肪變性。顯微鏡下改變：肝臟的病變多為缺氧中毒性病變。肝細胞呈片狀中心性凝固性壞死，壞死區(qū)邊緣可見肝細胞小泡狀改變，病變彌漫，肝小葉結(jié)構(gòu)尚存。肝竇擴張、充血或少量出血。部分肝細胞呈灶狀脂肪變性。匯管區(qū)炎癥很少，可見血管擴張，管壁纖維素樣變性。（五）泌尿生殖系統(tǒng)腎臟肉眼檢查，病變不明顯。表面光滑，暗紅色，切面皮質(zhì)薄厚大致正常，皮髓分界清楚。少數(shù)病人可見區(qū)域性髓質(zhì)淤血，腎盂及輸尿管粘膜無明顯異常。顯微鏡改變：腎小球充血，球囊壁增厚，囊內(nèi)可見纖維素樣滲出物。偶見纖維素血栓形成。腎小管上皮細胞濁腫，嚴(yán)重者可見腎小管上皮細胞壞死，

12、脫落于管腔內(nèi)，可見蛋白及紅細胞管形。腎間質(zhì)小動脈、小靜脈呈血管炎表現(xiàn)，單核、淋巴細胞浸潤。部分腎上腺組織呈廣泛出血、壞死。部分青年男子睪丸呈重度萎縮狀態(tài)，精母細胞明顯減少。 （六）神經(jīng)系統(tǒng)檢查多數(shù)SARS死亡病例，尸檢時會看到輕度的腦水腫征象，腦膜血管輕度擴張充盈，個別病人會出現(xiàn)腦回變寬，腦溝變窄等現(xiàn)象。顯微鏡下改變：腦內(nèi)小血管周圍水腫，血管壁內(nèi)單核、淋巴細胞浸潤，腦組織輕度水腫，部分神經(jīng)纖維出現(xiàn)脫髓鞘現(xiàn)象，少量神經(jīng)細胞變性。小膠質(zhì)細胞增生。三、機會性感染 比較SARS病毒與HIV病毒對機體的影響，發(fā)現(xiàn)在某種意義上講SARS與HIV引起的病變有相似之處。如脾、淋巴結(jié)、骨髓等淋巴造血系統(tǒng)受到明顯

13、抑制，外周血T淋巴細胞明顯減少。加之SARS病人大量使用激素，使機會性感染的機會明顯增加。觀察我們的5例尸檢病例中，1例病人出現(xiàn)嚴(yán)重的繼發(fā)性感染。肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)曲霉菌感染。還有人發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)衣原體感染。 四、免疫組化研究 免疫組化的優(yōu)越性是檢測組織或細胞內(nèi)的病毒抗原成分。Ksiazek等用SARS恢復(fù)期病人血清抗體檢測以SARS病人標(biāo)本感染的VeroE6細胞，顯示細胞漿和細胞膜上有強顯色。說明病毒抗原主要在細胞漿和細胞膜上。解放軍三零二醫(yī)院趙景民等，用臨床患者血清作為一抗，對SARS死亡患者肺組織進行免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)SARS死亡患者肺組織呈強陽性反應(yīng)，其陽性反應(yīng)抗體類型為IgM，而IgG為陰性。陽性細

14、胞主要見于I、型肺泡上皮細胞胞質(zhì)內(nèi)。5例廣東SARS患者恢復(fù)期血清均與死者肺組織呈陽性反應(yīng)，其抗體類型為IgG，但未見IgM陽性反應(yīng)。 我們對5例患者的脾臟和淋巴結(jié)進行了CD20、CD45RO、CD68、CD34等免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)B細胞顯著減少，CD20陽性細胞主要集中于淋巴結(jié)皮質(zhì)區(qū)生發(fā)中心和脾小結(jié)內(nèi)。T細胞減少更為明顯，CD45RO陽性細胞，散在分布于淋巴結(jié)內(nèi)和脾髓質(zhì)中間。組織細胞增生，CD68散在或灶狀陽性。血管CD34陽性表達強烈。五、結(jié)論： 當(dāng)SARS突襲人類時，我們只認識到它以肺炎的形式出現(xiàn)，經(jīng)過病理學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)其多臟器損傷的本質(zhì)。而呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)是其最主要的靶器官。SARS的肺部病變，主要表現(xiàn)