新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京ppt課件

1、Outlinen生物統(tǒng)計學在臨床實驗中的必要性生物統(tǒng)計學在臨床實驗中的必要性n臨床實驗生物統(tǒng)計的三個根本要求臨床實驗生物統(tǒng)計的三個根本要求n臨床實驗統(tǒng)計學的根本思索臨床實驗統(tǒng)計學的根本思索n整個臨床實驗的根本思索整個臨床實驗的根本思索n實驗設計中的根本思索實驗設計中的根本思索n實驗進展中的根本思索實驗進展中的根本思索n數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理n統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析一、必要性n運用統(tǒng)計學原理對實驗相關(guān)的要素做出合理的、有效的安排。n最大限制地控制實驗誤差、提高實驗質(zhì)量以及對實驗結(jié)果進展科學合理的分析n在保證實驗結(jié)果科學、可信的同時，盡能夠做到高效、 快速、經(jīng)濟一、必要性n生物統(tǒng)計學作為一種方法學，該當貫穿在

2、新藥臨床實驗方案的設計、數(shù)據(jù)的搜集與整理以及統(tǒng)計分析整個過程中。n正確運用統(tǒng)計分析方法必需基于良好的設計和科學的研討過程，企圖在實驗后運用統(tǒng)計分析方法去彌補設計中的缺陷是不能夠的二、生物統(tǒng)計的三個根本要求1 生物統(tǒng)計學專業(yè)人員 必需為有資歷的生物統(tǒng)計學專業(yè)人員參與臨床實驗，所謂有資歷系指經(jīng)過培訓、具有閱歷，足以貫徹生物統(tǒng)計指點原那么，且擔任實驗的統(tǒng)計任務，生物統(tǒng)計學專業(yè)人員必需自始至終地參與整個臨床實驗任務。2 統(tǒng)計方法 要求運用國內(nèi)外公認的統(tǒng)計分析方法。3 統(tǒng)計軟件包 國內(nèi)外公認的統(tǒng)計軟件包。二、生物統(tǒng)計的三個根本要求n參與實驗方案的制定和修訂;n參與病例報告表(CRF)的設計;n指點多中心

3、雙盲臨床實驗的規(guī)范化操作;n擔任數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制;n擔任制定統(tǒng)計分析方案;n完成臨床實驗資料的統(tǒng)計分析;n提供實驗結(jié)果的統(tǒng)計分析報告和解釋;n協(xié)助主要研討者完成臨床實驗總結(jié)報告。生物統(tǒng)計學專業(yè)人員的主要任務義務nnn n 其它相關(guān)規(guī)定三、根本思索整個臨床實驗n 探求性實驗和確證性實驗探求性實驗和確證性實驗n臨床實驗的早期臨床實驗的早期(II期期)，探求性實驗，探求性實驗n臨床實驗的后期，確證性實驗臨床實驗的后期，確證性實驗 n 三、根本思索整個臨床實驗n察看目的n主要目的和次要目的n復合目的 n全局評價目的 n替代目的 n丈量目的轉(zhuǎn)換為分類目的 三、根本思索整個臨床實驗n偏倚的控制n 隨機化

4、n隨機分組n隨機實驗順序n 盲法 n撫慰劑n雙模擬技術(shù) n膠囊技術(shù) 撫慰劑技術(shù)n實驗藥品實驗藥品n撫慰劑撫慰劑placebo technique雙盲雙模擬技術(shù)n實驗藥品n陽性對照藥品double-dummy techniquedouble-dummy technique 實驗藥品 陽性對照藥品 實驗藥品撫慰劑 陽性對照藥品撫慰劑double-dummy technique實驗組：實驗藥對照藥的撫慰劑對照組：陽性對照藥品實驗藥撫慰劑設盲的程度(level of blinding)n雙盲：double-blind trial (optimal approach)n單盲：single-blind t

5、rial n非盲：open-label trial三、根本思索實驗設計中n 實驗設計的類型實驗設計的類型n平行組設計平行組設計 n交叉設計交叉設計 n析因設計析因設計 n成組序貫設計成組序貫設計 臨床實驗的統(tǒng)計學根本原那么n對照n (control)n隨機n (randomization)n反復n (replication)n盲法 對照的作用 對照的方式 對照組設置的要求 隨機化的作用 隨機的含義 分層隨機、分段隨機 反復的作用 反復的次數(shù) 雙盲 單盲對照組的作用處置組處置組 處置要素處置要素+非處置要素非處置要素 處置處置效應效應+非處置效應非處置效應對照組對照組 (無無) 非處置要素非處置

6、要素 (無無) 非處置效應非處置效應比較結(jié)果比較結(jié)果 處置要素處置要素 處置效處置效應應排除排除“非處置要素的影響，從而烘托出非處置要素的影響，從而烘托出“處處置要素的作用。置要素的作用。對照的方式n平行對照平行對照(parallel setups)n交叉對照交叉對照(crossover setups)平行對照的方式(1)n簡單平行對照簡單平行對照n實驗組實驗組n對照組對照組n多組平行對照多組平行對照n撫慰劑組撫慰劑組n實驗組實驗組n陽性對照組陽性對照組平行對照的方式(2)n多劑量平行對照多劑量平行對照n實驗組高劑量實驗組高劑量(20mg tid)n實驗組中劑量實驗組中劑量(10mg tid)

7、n實驗組低劑量實驗組低劑量( 5mg tid)n撫慰劑對照組撫慰劑對照組( 0mg tid)n結(jié)合用藥平行對照結(jié)合用藥平行對照(兩種藥物兩種藥物)n撫慰劑組撫慰劑組 (O) nA藥組藥組 (A)nB藥組藥組 (B)nA+B組組 (A+B)交叉對照的方式n2 2交叉對照交叉對照n先用先用A藥，再用藥，再用B藥藥n先用先用B藥，再用藥，再用A藥藥n33交叉對照交叉對照nAB CnBC AnC AB對照組設置的要求n對等對等n除研討要素外，對照組具備與研討組對等除研討要素外，對照組具備與研討組對等的一切要素。的一切要素。n同步同步n對照組與研討組設立之后，在整個研討進對照組與研討組設立之后，在整個研

8、討進程中一直處于同一空間和同一時間。程中一直處于同一空間和同一時間。n專設專設n任何一個對照組都是為相應的研討組專門任何一個對照組都是為相應的研討組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往研設立的。不得借用文獻上的記載或以往研討的、其它研討的資料作為本研討之對照討的、其它研討的資料作為本研討之對照組。組。 隨機的含義隨機的含義(random)n研討對象參與實驗的時機是一樣的研討對象參與實驗的時機是一樣的n 確保樣本有代表性確保樣本有代表性n研討對象分配到各組的時機相等研討對象分配到各組的時機相等n 確保各比較組平衡一致確保各比較組平衡一致n研討對象先后接受實驗的時機是一樣的研討對象先后接受實驗的

9、時機是一樣的n 平衡實驗順序的影響平衡實驗順序的影響n 客觀性客觀性隨機與隨意n隨機：隨機：random 時機均等，時機均等， 客觀性客觀性n隨意：隨意：as will 隨客觀志愿，客觀性隨客觀志愿，客觀性n隨機化分組，不僅能控制知的混雜要素隨機化分組，不僅能控制知的混雜要素(非研討非研討要素要素)，而且還能控制未知的混雜要素。，而且還能控制未知的混雜要素。n可采用分層可采用分層 (stratified)、分段、分段(block)隨機化方法隨機化方法n中心競爭入組隨機系統(tǒng)中心競爭入組隨機系統(tǒng)進入隨機分組系統(tǒng)首頁:8088/登錄系統(tǒng)n測試賬號：測試賬號：n監(jiān)察員監(jiān)察員

10、CRA：apntCRA01 密碼：密碼：4070z7n研討者研討者Investigator：apntInv01 密碼：密碼：13gm5f反復的作用n防止偶爾性，提高實驗的可靠性！防止偶爾性，提高實驗的可靠性！n整個實驗的反復整個實驗的反復n實驗本身的可靠性實驗本身的可靠性n用多個研討對象反復用多個研討對象反復(樣本含量樣本含量)n防止將個別景象誤以為普遍景象防止將個別景象誤以為普遍景象n同一研討對象的反復同一研討對象的反復(反復察看反復察看)n提高丈量精度提高丈量精度n平行組設計平行組設計(parallel group design)n交叉設計交叉設計(crossover design) n析

11、因設計析因設計(factorial design)n成組序貫設計成組序貫設計( Group Sequential Designs)Trial Design Considerations 平行組對照設計分析思緒(1) 實驗組：療前實驗組：療前 療后療后 = 差值差值 同質(zhì)性比較同質(zhì)性比較 組間比較組間比較 對照組：療前對照組：療前 療后療后 = 差值差值平行組對照設計分析思緒(2)(多時間點察看)實驗組：療前實驗組：療前 療后療后1月月 療后療后2月月 療后療后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值3 同質(zhì)性同質(zhì)性 組間組間 比比 較較 比較比較對照組：療前對照組：療前 療后療后1月月 療

12、后療后2月月 療后療后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值322交叉設計表示(crossover design)預備階段預備階段 時期時期1 清洗期清洗期 時期時期2 (run in) 處置處置A (wash out) 處置處置B預備階段預備階段 時期時期1 清洗期清洗期 時期時期2 (run in) 處置處置B (wash out) 處置處置A 三、根本思索實驗設計中n多中心實驗多中心實驗n多中心實驗系指由一個單位的主要研討多中心實驗系指由一個單位的主要研討者總擔任，多個單位的研討者協(xié)作，按者總擔任，多個單位的研討者協(xié)作，按同一個實驗方案同時進展的臨床實驗。同一個實驗方案同時進展的臨

13、床實驗。 n多中心實驗必需在一致的組織指點下，多中心實驗必需在一致的組織指點下，遵照一個共同制定的實驗方案完成整個遵照一個共同制定的實驗方案完成整個實驗。實驗。 n在雙盲多中心臨床實驗中，盲底是一次在雙盲多中心臨床實驗中，盲底是一次產(chǎn)生的，中心數(shù)較少按中心分層隨機；產(chǎn)生的，中心數(shù)較少按中心分層隨機；當中心數(shù)較多且每個中心的病例數(shù)較少當中心數(shù)較多且每個中心的病例數(shù)較少時，可一致進展隨機，不按中心分層。時，可一致進展隨機，不按中心分層。 三、根本思索實驗設計中n比較的類型比較的類型 Type of comparison n優(yōu)效性檢驗：優(yōu)效性檢驗：Trials to show superiority

14、n等效性檢驗：等效性檢驗：Trials to show equivalence n非劣效性檢驗非劣效性檢驗 ：Trials to show or noninferiorityn劑量反響關(guān)系檢驗：劑量反響關(guān)系檢驗：Trials to show dose-response relationship 優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗目的：顯示實驗藥優(yōu)于對照藥優(yōu)于撫慰劑demonstrating superiority to placebo優(yōu)于某陽性對照藥showing superiority to an active control treatment顯示劑量反響關(guān)系demonstrating a dose-r

15、esponse relationship優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗的假設：優(yōu)效性檢驗的假設：H0：T=S 或或 H0：TS=0H1： T S = 0.05(雙側(cè)雙側(cè)) 等效性檢驗n臨床等效臨床等效nClinical equivalencen生物等效生物等效nBioequivalence 等效性檢驗 等效性檢驗的目的：確認兩種或多種治等效性檢驗的目的：確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即實驗藥與陽性對照藥在治療上相義，即實驗藥與陽性對照藥在治療上相當。當。 等效性檢驗的假設：等效性檢驗的假設：H0(1)： TS5% H1(1)：TS5%H0(2)：

16、 TS5% H1(2)：TS 5%0.05 雙單側(cè)檢驗雙單側(cè)檢驗臨床等效Clinical Equivalence - L T S U L T / S U - L TR U L T /R U 參數(shù)(均數(shù)或率)的差值或比值能否接近。臨床等效Clinical Equivalence不等效不等效(Nonequivalent)等效等效(Equivalent)不等效不等效(nonequivalent)- 0 T S確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即實驗藥與陽性對照藥在治療上相當。非劣效性檢驗非劣效性檢驗的目的：顯示實驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。非劣效性檢驗的假設：H0：TS

17、5%H1：TS5%0.05(單側(cè)) 劣效劣效(inferior)非劣效非劣效(noninferior) - 0T S臨床非劣效(Clinical Noninferiority)目的顯示實驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。 等效性和非劣效性檢驗時，需預等效性和非劣效性檢驗時，需預先確定一個等效界值上限和下限先確定一個等效界值上限和下限或非劣效界值下限，這個界值或非劣效界值下限，這個界值應不超越臨床上能接受的最大差別應不超越臨床上能接受的最大差別范圍，并且該當小于陽性對照的優(yōu)范圍，并且該當小于陽性對照的優(yōu)效性實驗所察看到的差別。效性實驗所察看到的差別。 等效或非劣效界值確實定由主要等效或非劣效

18、界值確實定由主要研討者從臨床上認可，而不依賴于研討者從臨床上認可，而不依賴于生物統(tǒng)計學家。生物統(tǒng)計學家。三、根本思索實驗設計中n樣本量 n每個臨床實驗的樣本量應符合統(tǒng)計學要求。n第四章第二十七條n藥物臨床實驗的受試例數(shù)該當根據(jù)臨床研討的目的，符合統(tǒng)計學的要求和本方法規(guī)定的最低臨床研討病例數(shù)要求。稀有病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研討病例數(shù)或者免做臨床實驗的，必需經(jīng)國家藥品監(jiān)視管理局審查同意。樣本含量確實定與以下要素有關(guān)：設計的類型主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)臨床上以為有意義的差值檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、型和型錯誤等。樣本含量 sample size) 注冊方法中樣本含量的要求(I)

19、n臨床實驗的最低病例數(shù)(實驗組)要求： n期: 2030例，n期: 100例，n期: 300例，n期: 2000例。注冊方法中樣本含量的要求(II)q生物利用度: 1824例；q已獲境外上市答應的藥品，該當進展人體藥代動力學研討和至少100對隨機臨床實驗。多個順應癥的，每個主要順應癥的病例數(shù)不少于60對。注冊方法中樣本含量的要求(III)q中藥材代用品的功能替代研討，該當從國家藥品規(guī)范中選取可以充分反映被代用藥材效果特征的中藥制劑作為對照藥進展比較研討，每個效果或順應癥需經(jīng)過兩種以上中藥制劑進展驗證，每種制劑臨床驗證的病例數(shù)不得少于100對。 注冊方法中樣本含量的要求(IV)q改動給藥途徑、改

20、動劑型或者工藝有質(zhì)的改動的制劑，臨床實驗的病例數(shù)不少于100對q (只作生物等效性實驗的可不作臨床實驗)q生物等效性：1824例注冊方法中樣本含量的要求(V)n懇求已有國家規(guī)范的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊，該當進展臨床實驗，病例數(shù)不少于100對。注冊方法中樣本含量的要求(VI)n速釋、緩釋、控釋制劑該當進展單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研討，和至少100對的臨床實驗。注冊方法中樣本含量的要求(VII)避孕藥期臨床實驗2030例；期：100對6個月經(jīng)周期；期：1000例12個月經(jīng)周期；期臨床實驗該當充分思索該類藥品的可變要素，完成足夠樣本量的研討任務。優(yōu)效性檢驗例n實驗組有效率：實驗組

21、有效率： P1=0.60,n撫慰劑組有效率：撫慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側(cè)檢驗。，取雙側(cè)檢驗。n樣本大小估計如下：樣本大小估計如下： Power n1=n2 0.20 0.80362 69 =0.05 0.10 0.90088 88 0.20 0.80137 99 =0.01 0.10 0.90224 124 等效性檢驗例n參照藥有效率為0.7，實驗藥有效率為0.7，=0.07大約為p的10n雙側(cè)檢驗 =0.05n=0.20 N1=N2=734n=0.10 N1=N2=927三、根本思索實驗進展中n期中分析n實驗方案的修正期中分析次數(shù)與檢驗水準統(tǒng)計分析次數(shù)統(tǒng)計分析次數(shù)實際檢驗水準實際檢

22、驗水準1 0.0502 0.0293 0.0224 0.0185 0.01660.014280.0120四、數(shù)據(jù)管理 q研討者應根據(jù)受試者的原始察看記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完好、明晰、及時地載入病例報告表。 q監(jiān)查員須確認一切病例報告表填寫正確完好，與原始資料一致 q再交由兩名操作人員獨立地輸入數(shù)據(jù)庫中，并用軟件對兩份輸入結(jié)果進展比較 q盲態(tài)審核q數(shù)據(jù)庫鎖定 臨床實驗數(shù)據(jù)管理流程圖研討者填寫CRF監(jiān)查員數(shù)據(jù)核對監(jiān)查員搜集CRFDM編寫錄入程序兩個錄入員雙份獨立錄入兩者有差別？錄入員獨立更新數(shù)據(jù)DM編制SAS核對程序產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問DM初步閱讀疑問表需求發(fā)疑問？疑問表發(fā)監(jiān)查員研討者答疑修正數(shù)據(jù)YN數(shù)據(jù)

23、比對再次比對前往疑問表數(shù)據(jù)更新數(shù)據(jù)質(zhì)量評價報告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳送統(tǒng)計分析YN數(shù)據(jù)管理工程啟動制定數(shù)據(jù)管理方案臨床實驗在線數(shù)據(jù)管理流程圖研討者在線錄入DM編寫邏輯核對條目實時核對產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問閱讀疑問表需求發(fā)疑問？在線發(fā)送數(shù)據(jù)疑問研討者答疑修正數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)質(zhì)量評價報告數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)導出統(tǒng)計分析YN工程啟動制定數(shù)據(jù)管理方案EDC系統(tǒng)工程配置數(shù)據(jù)修正更新確認實驗終了？YN監(jiān)查員DM五、統(tǒng)計分析n統(tǒng)計分析方案書統(tǒng)計分析方案書n統(tǒng)計分析集統(tǒng)計分析集n缺失值及離群值缺失值及離群值n數(shù)據(jù)變換數(shù)據(jù)變換n統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析方法n平安性評價平安性評價五、統(tǒng)計分析 一統(tǒng)計分析方案書一統(tǒng)計分析方案書 統(tǒng)計分析方案書由實驗統(tǒng)計

24、學專業(yè)人員起統(tǒng)計分析方案書由實驗統(tǒng)計學專業(yè)人員起草，并與主要研討者商定，其內(nèi)容應比草，并與主要研討者商定，其內(nèi)容應比實驗方案中所規(guī)定的要求更為詳細。實驗方案中所規(guī)定的要求更為詳細。 統(tǒng)計分析方案書應構(gòu)成于實驗方案和病例統(tǒng)計分析方案書應構(gòu)成于實驗方案和病例報告表確定之后。在臨床實驗進展過程報告表確定之后。在臨床實驗進展過程中，可以修正、補充和完善。但是在第中，可以修正、補充和完善。但是在第一次揭盲之前必需以文件方式予以確認，一次揭盲之前必需以文件方式予以確認，以后不能再作變動。以后不能再作變動。 五、統(tǒng)計分析 一統(tǒng)計分析方案書一統(tǒng)計分析方案書 統(tǒng)計分析方案書的內(nèi)容：統(tǒng)計分析方案書的內(nèi)容：實驗目的

25、，設計方法實驗目的，設計方法統(tǒng)計分析集的定義與選擇統(tǒng)計分析集的定義與選擇主要目的的定義、次要目的的定義主要目的的定義、次要目的的定義統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計分析方法臨床實驗的普通描畫臨床實驗的普通描畫基線的比較基線的比較療效的評價療效的評價平安性的評價平安性的評價五、統(tǒng)計分析(二二)統(tǒng)計分析集統(tǒng)計分析集用于統(tǒng)計的分析集需在實驗方案的統(tǒng)計部用于統(tǒng)計的分析集需在實驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時確認每分中明確定義，并在盲態(tài)審核時確認每位受試者所屬的分析集。位受試者所屬的分析集。在定義分析數(shù)據(jù)集時，需遵照以下兩個原在定義分析數(shù)據(jù)集時，需遵照以下兩個原那么：那么：使偏倚到達最?。皇蛊械竭_最小；控制

26、控制I類錯誤的添加。類錯誤的添加。 統(tǒng)計分析集n意向性分析簡稱意向性分析簡稱ITT的根本原那么的根本原那么n主要分析應包括一切隨機化的受試者。主要分析應包括一切隨機化的受試者。即需求完好地隨訪一切隨機化對象的研即需求完好地隨訪一切隨機化對象的研討結(jié)果，但實踐操作中往往難以到達。討結(jié)果，但實踐操作中往往難以到達。 統(tǒng)計分析集n全分析集簡稱全分析集簡稱FASn是指盡能夠接近符合意向性分析原那么是指盡能夠接近符合意向性分析原那么的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從一切的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從一切隨機化的受試者中，以最少的和合理的隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。方法剔除受試者

27、后得出的。n在選擇全分析集進展統(tǒng)計分析時，對主在選擇全分析集進展統(tǒng)計分析時，對主要目的缺失值的估計，可以采用最接近要目的缺失值的估計，可以采用最接近的一次察看值進展結(jié)轉(zhuǎn)的一次察看值進展結(jié)轉(zhuǎn)(last observation carry forward, LOCF)。 統(tǒng)計分析集n受試者的受試者的“符合方案集符合方案集 簡稱簡稱PPS，亦稱為亦稱為 “可評價病例樣本?？稍u價病例樣本。n它是全分析集的一個子集，這些受試者它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性，依從性包括以下一對方案更具依從性，依從性包括以下一些思索，如所接受的治療、主要目的丈些思索，如所接受的治療、主要目的丈量的可行性

28、以及未對實驗方案有大的違量的可行性以及未對實驗方案有大的違反等。反等。n將受試者排除在符合方案集之外的理由將受試者排除在符合方案集之外的理由應在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用應在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。文件寫明。 統(tǒng)計分析集n在確證性實驗的藥物有效性評價時，宜同時用全分析集和符合方案集進展統(tǒng)計分析。當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以加強實驗結(jié)果的可信性。當不一致時，應對其差別進展清楚的討論和解釋。假設符合方案集中被排除的受試者比例太大，那么會影響實驗的有效性分析。 n在很多的臨床實驗中，全分析集方法是保守的，但更接近藥物上市后的療效。運用符合方案集可以顯示實驗藥物按規(guī)定的方

29、案運用的效果，但能夠較以后實際中的療效偏大。 統(tǒng)計分析集n對平安性評價的數(shù)據(jù)集對平安性評價的數(shù)據(jù)集n應包括一切隨機化后至少接受一次治療應包括一切隨機化后至少接受一次治療的受試者。的受試者。 統(tǒng)計分析方案三缺失值及離群值三缺失值及離群值 缺失值是臨床實驗中的一個潛在的偏倚來源，因此，缺失值是臨床實驗中的一個潛在的偏倚來源，因此，病例報告表中原那么上不應有缺失值，尤其是重病例報告表中原那么上不應有缺失值，尤其是重要目的如主要的療效和平安性目的必需填寫要目的如主要的療效和平安性目的必需填寫清楚。清楚。對病例報告表中的根本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、對病例報告表中的根本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各

30、種察看日期等不得缺失。入組日期和各種察看日期等不得缺失。實驗中察看的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測實驗中察看的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。與缺失值相區(qū)分。 統(tǒng)計分析方案n離群值問題的處置離群值問題的處置n該當從醫(yī)學和統(tǒng)計學專業(yè)兩方面去判別，該當從醫(yī)學和統(tǒng)計學專業(yè)兩方面去判別，尤其該當從醫(yī)學專業(yè)知識判別。離群值尤其該當從醫(yī)學專業(yè)知識判別。離群值的處置應在盲態(tài)檢查時進展，假設實驗的處置應在盲態(tài)檢查時進展，假設實驗方案未預先指定處置方法，那么應在實方案未預先指定處置方法，那么應在實踐資料分析時，

31、進展包括和不包括離群踐資料分析時，進展包括和不包括離群值的兩種結(jié)果比較，研討它們對結(jié)果能值的兩種結(jié)果比較，研討它們對結(jié)果能否不一致以及不一致的直接緣由。否不一致以及不一致的直接緣由。 統(tǒng)計分析方案四數(shù)據(jù)變換四數(shù)據(jù)變換分析之前對關(guān)鍵變量能否要進展變換，最分析之前對關(guān)鍵變量能否要進展變換，最好根據(jù)以前的研討中類似資料的性質(zhì)，好根據(jù)以前的研討中類似資料的性質(zhì)，在實驗設計時即做出決議。在實驗設計時即做出決議。擬采用的變換如對數(shù)、平方根等及其擬采用的變換如對數(shù)、平方根等及其根據(jù)需在實驗方案中闡明，數(shù)據(jù)變換是根據(jù)需在實驗方案中闡明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計分析方法所基于為了確保資料滿足統(tǒng)計分析方法所

32、基于的假設，變換方法的選擇原那么應是公的假設，變換方法的選擇原那么應是公認常用的。一些特定變量的常用變換方認常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領域得到勝利地法已在某些特定的臨床領域得到勝利地運用。運用。 統(tǒng)計分析方案五統(tǒng)計分析方法五統(tǒng)計分析方法描畫性統(tǒng)計分析描畫性統(tǒng)計分析 人口學資料、基線資料和平安性資料人口學資料、基線資料和平安性資料可信區(qū)間和假設檢驗可信區(qū)間和假設檢驗 可信區(qū)間和假設檢驗是對主要目的及次要可信區(qū)間和假設檢驗是對主要目的及次要目的進展評價和估計的必不可少的手段。目的進展評價和估計的必不可少的手段。單側(cè)、雙側(cè)，理由。單側(cè)、雙側(cè)，理由。 協(xié)變量分析協(xié)變量分析 年齡、性別、基線、中心、病型年齡、性別、基線、中心、病型73療效分析時的本卷須知立題立題優(yōu)效？等效？非劣效？優(yōu)效？等效？非劣效？安全性？有效性？安全性？有效性？資料資料定量？定性？等級？定量？定性？等級？生存資料？生存資料？設計設計平行、交叉、析因平行、交叉、析因序貫、序貫、Adaptive混雜混雜基線、中心、年齡、性別基線、中心、年齡、性別亞型、病程亞型、病程分析分析一般分析、控制一個混雜因素一般分析、控制一個混雜因素控制多個混雜因素（多因素分析方法）控制多個混雜因素（多因素分析方法）統(tǒng)計分析方案六平安性評價六平安性評價 描畫性分析為主描畫性分析為主全面、細致全面