抗結(jié)核藥所致肝功能異常及皮膚損害的臨床研究

1、抗結(jié)核藥所致肝功能異常及皮膚損害的臨床研究作者：劉淑貞，張淑敏王秋時(shí)間：2007-11-23 10:12:00 皮疹和肝功異常是抗結(jié)核藥物所引起的毒副作用中最為常見(jiàn)的兩種表現(xiàn)，藥物性肝損害是化學(xué)藥物治療(化療)常見(jiàn)的不良反應(yīng)，常影響抗結(jié)核治療的正常進(jìn)行，導(dǎo)致耐多藥結(jié)核菌的產(chǎn)生。20002004年1月共收治此類(lèi)病人105例，其中皮疹39 例，肝功異常66 例，本文通過(guò)回顧性分析與研究，旨在了解并掌握抗結(jié)核治療過(guò)程中如何減少藥疹和肝損害的發(fā)生，順利完成療程，以達(dá)到治愈結(jié)核病的目的。 1 臨床資料 1.1 一般資料 105 例中，男73 例，女32例，年齡1465 歲，平均32.7歲。 1.2 結(jié)核

2、病發(fā)病情況 初治86 例，復(fù)治19 例，肺結(jié)核82 例，肺外結(jié)核23 例。 1.3 抗結(jié)核藥物 含H、R或Z的四聯(lián)或五聯(lián)藥物，療程618個(gè)月。其中2HRZS/7HR 52例，2HRES/7HR 18例，2HRZE/7HR 16例，2HLZETH/16HLZE 12例，2PaZOL/16PaZO 7例。（H指異煙肼， R指利福平， Z指吡嗪酰胺， E指乙胺丁醇， S指鏈霉素，L指利福噴丁，TH指丙胺異煙胺，Pa力克肺疾，O指左氧氟沙星)。 1.4 既往病史 有藥物過(guò)敏史者2 例，甲型肝炎5 例，乙型肝炎7例，肝硬化1例。 1.5 肝功能異常及皮膚損害情況 皮疹39 例，肝功異常66例。皮疹同時(shí)伴

3、有肝功異常2 例。 2 臨床表現(xiàn) 2.1 結(jié)核病常見(jiàn)癥狀 咳嗽、咳痰、發(fā)熱、乏力等癥狀。 2.2 肝功異常表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為右上腹部不適、納差、腹脹、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢。所有病例抗結(jié)核治療前肝功能均為正常。肝功異常發(fā)生時(shí)間分別出現(xiàn)在化療后第1周內(nèi)11例(16.7%)，1周個(gè)月內(nèi)27例(40.9%)，個(gè)月0例(30.3%)，個(gè)月以上8例(12.1%)。肝功異常表現(xiàn)主要為升高，其次是AST及TBIL升高，ALB下降，肝功異常者中停藥16 例，保肝治療，待肝功恢復(fù)后更改抗結(jié)核治療方案，病情未惡化。50 例ALT80U/L，在保肝下繼續(xù)原方案用藥完成療程。1例因肝腎功能衰竭而死亡。1例因同時(shí)合并剝脫性

4、皮炎繼發(fā)感染死亡。治療前乙肝五項(xiàng)檢查HBsAg陽(yáng)性5 例，HBsAg及HBcAb陽(yáng)性1 例，HBsAg、HBeAg、HBcAb陽(yáng)性1 例。丙型肝炎病毒抗體陽(yáng)性1例。 2.3 皮膚損害表現(xiàn) 皮疹出現(xiàn)時(shí)發(fā)熱加重，皮膚瘙癢。39 例藥疹中，皮疹發(fā)生時(shí)間在抗結(jié)核治療第2h7天25例，第814天10例，15天3個(gè)月4例。局部斑丘疹24 例。全身性皮疹15 例，其中剝脫性皮炎2例。 3 討論 因抗結(jié)核藥所致肝損害發(fā)生機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，有許多機(jī)制目前不十分清楚，同一種藥可通過(guò)不同機(jī)制誘導(dǎo)肝損害，不同的藥又可通過(guò)同一機(jī)制誘導(dǎo)肝損害。有學(xué)者把抗結(jié)核藥所致肝損害具體作用機(jī)理可大致歸納為：（1）干擾肝細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程，導(dǎo)

5、致肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪變和壞死；（2）通過(guò)毒害肝細(xì)胞基本結(jié)構(gòu)，破壞肝細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死；通過(guò)免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，活性代謝物導(dǎo)致分子病變，藥物的相互作用。其中藥物的相互作用不容忽視，藥物在肝內(nèi)代謝通常要經(jīng)過(guò)兩個(gè)步驟，第一步包括氧化、還原或水解過(guò)程;第二步為結(jié)合過(guò)程，結(jié)合反應(yīng)至少包括四種主要化學(xué)作用，即葡萄糖醛酸化、硫酸鹽化、谷胱甘肽結(jié)合和乙酰化。異煙肼、利福平、對(duì)氨基水楊酸鈉在肝內(nèi)代謝時(shí)均需乙?；D(zhuǎn)移酶，代謝形成酰胺化合物彼此可能存在酶的競(jìng)爭(zhēng)，如對(duì)氨基水楊酸鈉可降低異煙肼乙?；俣龋黾赢悷熾赂闻K毒性。利福平是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑，可增加其活性，加快異煙肼代謝，增加異煙肼毒性1，2 。 結(jié)核病

6、的化療過(guò)程中，大多數(shù)藥物對(duì)肝臟均有不同程度的損害，文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核藥物致肝損害發(fā)生率為10%30%，含HR方案高達(dá)23%46.3%1，3，尤其是強(qiáng)化治療階段。當(dāng)發(fā)生藥物性肝損害時(shí)，多數(shù)學(xué)者主張停藥，但也有的學(xué)者建議，可暫不停藥，每2 周評(píng)價(jià)1 次肝功能，如肝功能無(wú)惡化，繼續(xù)原有治療；如有惡化，則停藥。量效關(guān)系不密切型肝損害80%以上發(fā)生于用藥17 周內(nèi)。過(guò)敏反應(yīng)可在治療過(guò)程中消失。隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，肝內(nèi)可誘導(dǎo)產(chǎn)生足夠微粒體酶對(duì)藥物進(jìn)行代謝解毒2，3。本文統(tǒng)計(jì)的66 例肝功異常者中，16.7% 的病例發(fā)生在用藥1周內(nèi)，57.6%的病例發(fā)生在用藥后1個(gè)月內(nèi)，87.9%的病例發(fā)生在用藥后2個(gè)月內(nèi)，

7、與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道4一致。肝功異常表現(xiàn)主要以ALT升高為主，其次為AST、TBIL、ALP、-GT的升高或伴ALB的下降。黃疸2例。臨床癥狀多為乏力、納差、上腹部不適、惡心、嘔吐。肝功異常后并未立即停藥，一般采用10%GS+VitC810g+強(qiáng)力寧或甘利欣80100ml，每日1次靜脈滴注，并加口服保肝藥。50例（75.8%），ALT80U/L者保肝治療后繼續(xù)原方案治療，肝功損害并未加重或相繼恢復(fù)正常。余16例更改治療方案加保肝治療，GPT平均在2周內(nèi)恢復(fù)正常。黃孝桂等5報(bào)道對(duì)25例接受抗結(jié)核治療的肺結(jié)核病人做了肝活檢，發(fā)現(xiàn)肝功能異常者均有潛在肝臟疾病，主要是病毒性肝炎，抗結(jié)核藥物僅在肝臟原有損害基

8、礎(chǔ)上導(dǎo)致肝功能的異常改變。也有資料證實(shí)在肺結(jié)核化療中，對(duì)肝功輕度異常者或轉(zhuǎn)氨酶升高者采用加服護(hù)肝藥物等綜合措施，可預(yù)防肝損害的進(jìn)一步發(fā)生，不必放棄H、R等藥物的治療，有利于化療的順利進(jìn)行。本組病例75.8%采取此項(xiàng)措施，保證了化療的完成。因此認(rèn)為可根據(jù)各病例具體情況，在嚴(yán)密觀(guān)察下，不停藥而繼續(xù)原方案治療。對(duì)高危人群，如老年、營(yíng)養(yǎng)不良、嗜酒、乙肝病毒攜帶者、既往有肝病病史者應(yīng)密切觀(guān)察，于抗結(jié)核初始加用適當(dāng)保肝藥預(yù)防，如葡醛內(nèi)酯、聯(lián)苯雙酯、強(qiáng)力寧等聯(lián)合預(yù)防乙肝病毒攜帶者及抗結(jié)核藥藥物性肝炎，可以收到滿(mǎn)意效果。 39例藥疹中，局部散在斑丘疹為多24例（61.5 %），全身性皮疹次之15例（38.5

9、%），其中剝脫性皮炎5例，死亡2例。死亡原因分別為繼發(fā)感染和肝腎功能衰竭。出現(xiàn)皮疹的藥物依次為SM、RFP、EMB、PZA、1321等。最早發(fā)生皮疹為用藥后2h，最長(zhǎng)為3個(gè)月，89.7的皮疹發(fā)生在用藥2周內(nèi)，與文獻(xiàn)報(bào)道6基本一致。出現(xiàn)藥疹及時(shí)停藥，抗過(guò)敏治療，皮疹消失時(shí)間為110天，平均為3.5天。預(yù)防藥疹的發(fā)生，必須做到發(fā)現(xiàn)藥疹，立即停用有關(guān)的藥物，在不能搞清哪種藥物引起的過(guò)敏時(shí)，則需停用所有藥物，積極抗過(guò)敏治療，短時(shí)內(nèi)應(yīng)用足量激素，適時(shí)減量并防止結(jié)核病播散、多臟器衰竭及繼發(fā)感染的發(fā)生。 【參考文獻(xiàn)】 1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)結(jié)核病科學(xué)會(huì). 痰菌陰性結(jié)核病問(wèn)題座談會(huì)紀(jì)要. 中華結(jié)核和呼吸病雜志， 1995，8(6):360. 2 曲延文，郭穎，趙桂東. 抗結(jié)核藥所致肝損害發(fā)生機(jī)制及防治.中國(guó)