藥物性肝損傷

1、藥物性肝損傷的診治藥物性肝損傷的診治病案病案45床王春紅 女 41歲主訴：右乳癌術(shù)后1月，擬行化療。術(shù)后病理：右側(cè)浸潤性導(dǎo)管癌，脈管內(nèi)查見癌栓，呈腋窩淋巴結(jié)7/20枚轉(zhuǎn)移，乳頭及深切線均未查見癌。免疫組化：ER(30%,+)、PR(60%+)、Her-2（-）、ki-67約30%（+）術(shù)后給予CE方案化療第1周期化療結(jié)束后肝功能正常第2周期化療入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,給予保肝治療4日后復(fù)查ALT 89U/L AST 47U/L，遂給予第2周期化療出院目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L，暫?；煟o予異甘草酸鎂、還原性谷胱甘肽保肝治療

2、一、藥物性肝損傷概述、藥物性肝損傷概述l 肝臟是藥物代謝、轉(zhuǎn)化的重要場所，很多藥物在肝臟進行氧化、還原、水解、結(jié)合反應(yīng)等一系列代謝，很可能對肝臟造成損害。 l 藥物性肝損傷是指在藥物使用過程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的免疫過敏反應(yīng)所致的疾病。 引起引起DILI的藥物的藥物 中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致 DILl 多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20左右。l 對任何出現(xiàn)黃疸或肝生化指標(biāo)異常者均應(yīng)仔細詢問其工作或生活中是否接觸過化學(xué)物質(zhì)，是否服用過處方藥或自己購買的

3、非處方藥，是否服用過保健藥或中藥，這些非常重要。在應(yīng)用新藥物期間如出現(xiàn)異常的ALT升高，應(yīng)重點考慮藥物引起的反應(yīng)并馬上停藥，特別應(yīng)注意DILI可在用藥后590天出現(xiàn)首發(fā)癥狀。發(fā)發(fā) 病病 機機 制制 1、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細胞蛋白質(zhì)形成新抗原，啟動機體細胞或/和體液免疫，引起免疫介導(dǎo)肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機體對不同藥物的敏感性不同。4、長期飲酒以及肝內(nèi)外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險因素。 藥物在肝內(nèi)的代謝 藥物藥物脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反應(yīng)第一相反應(yīng) P450，氧化、還原、水解，氧化、還原、水解

4、 加入加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物水溶性化合物第二相反應(yīng)第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（結(jié)合反應(yīng)）（氧化反應(yīng)）（氧化反應(yīng)）葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙?；?、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物膽汁排泄膽汁排泄原形原形腎臟排泄腎臟排泄原形原形分子量分子量300三相三相轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白現(xiàn)在認為絕大多數(shù)第一相代謝由龐大的細胞色素P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成一、代謝異常一、代謝異常l細胞色素P450酶系是肝臟藥物代謝中最重要的酶類，其對藥物代謝的影響有雙重性

5、，既解毒又增加藥物毒性。l其機制包括：1.各種原因致CYP450酶活性降低或消失，未經(jīng)代謝的原藥在體內(nèi)過量蓄積而產(chǎn)生毒性； 2.CYP450酶激活所產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物可與大分子物質(zhì)共價結(jié)合，對細胞膜和其他細胞組分產(chǎn)生毒性作用； 3.機體針對CYP450中間代謝物與多種蛋白質(zhì)和DNA所組成的復(fù)合物產(chǎn)生抗體。二、線粒體損傷二、線粒體損傷l導(dǎo)致線粒體膜通透性改變或破裂l破壞線粒體的氧化磷酸化，干擾線粒體呼吸鏈，抑制ATP合成l線粒體脂肪酸氧化，導(dǎo)致游離脂肪酸和甘油三酯堆積，ATP合成減少、酮體生成增加及糖異生減少l藥物代謝產(chǎn)物（活化氧、活化氮及其他活性物質(zhì)）引起線粒體DNA損傷三、免疫損傷三

6、、免疫損傷l某些藥物在肝酶作用下轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物導(dǎo)致肝細胞壞死，并激活肝內(nèi)天然免疫細胞，釋放大量炎性介質(zhì)，引起的肝臟損傷，藥物還可以通過獲得性免疫反應(yīng)引起肝組織損傷，稱為特異質(zhì)型肝損傷 四、遺傳因素遺傳基因的多態(tài)性導(dǎo)致藥物代謝出現(xiàn)個體差異。發(fā)病機制發(fā)病機制藥物藥物 毒性代謝物毒性代謝物 肝損害（固有型肝毒性）肝損害（固有型肝毒性）n藥物直接肝毒性藥物直接肝毒性n藥物間接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性）肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性）n超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)n代謝特異質(zhì)性代謝特異質(zhì)性肝肝免疫損傷免疫損傷毒性損傷毒性損傷發(fā)病機制發(fā)病機制l固固有有型型肝肝毒

7、毒性性特特點點：n短短期期內(nèi)內(nèi)（數(shù)數(shù)日日）引引起起急急性性肝肝損損害害n劑劑量量相相關(guān)關(guān)n個個體體敏敏感感性性無無關(guān)關(guān)n復(fù)復(fù)制制成成動動物物模模型型 可可預(yù)預(yù)測測,發(fā)發(fā)病病率率高高發(fā)病機制發(fā)病機制l特異質(zhì)型肝毒性特點：特異質(zhì)型肝毒性特點：劑量無關(guān)劑量無關(guān)個體敏感性有關(guān)個體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷僅少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷不可預(yù)測不可預(yù)測臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l急性急性DILI 臨床表現(xiàn)通常無特異性臨床表現(xiàn)通常無特異性 潛伏期差異很大，可短至潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月至數(shù)日、長達數(shù)月 多數(shù)患者可無明顯癥狀多數(shù)

8、患者可無明顯癥狀 血清血清ALT、AST及及ALP、GGT不同程度的升高不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適 淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等 少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn) 急性肝損傷的分型的診斷標(biāo)準急性肝損傷的分型的診斷標(biāo)準l肝細胞性損傷：臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，血清肝細胞性損傷：臨床表現(xiàn)類似病毒

9、性肝炎，血清ALT水平顯著升高水平顯著升高；臨床診斷標(biāo)準臨床診斷標(biāo)準:ALT升高大于升高大于正常正常2倍，倍，ALP正?；蛘；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值升高倍數(shù)比值5；常于停藥后；常于停藥后1-2月恢復(fù)正常，組織學(xué)特征為肝細月恢復(fù)正常，組織學(xué)特征為肝細胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤。胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤。l膽汁淤積性肝損傷：主要表現(xiàn)為黃疸和瘙癢膽汁淤積性肝損傷：主要表現(xiàn)為黃疸和瘙癢臨床臨床診斷標(biāo)準：診斷標(biāo)準：ALP正常正常2倍，倍，ALT正?；蛘；駻LT/ALP2l混合性肝損傷：臨床和病理兼有肝細胞損傷和淤混合性肝損傷：臨床和病理兼有肝細胞損傷和淤膽的表現(xiàn)，膽

10、的表現(xiàn)，ALT和和ALP同時升高，其中同時升高，其中ALT、ALP均大于正常值上限，均大于正常值上限，ALT/ALP介于介于25.l病程大于病程大于3個月，主要包括慢性肝炎、脂個月，主要包括慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉積癥、肝纖維化及肝硬化、肪肝、磷脂沉積癥、肝纖維化及肝硬化、膽汁淤積、硬化性膽管炎、肉芽腫性病變膽汁淤積、硬化性膽管炎、肉芽腫性病變和腫瘤等和腫瘤等慢性慢性DILI臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷診斷難點：診斷難點：發(fā)病時間差異太大發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎所謂病因未定肝炎忽視藥物性肝炎存在忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法

11、和診斷標(biāo)準無很好確診方法和診斷標(biāo)準診斷成立必須同時具備以下三點：診斷成立必須同時具備以下三點： 1.用藥史；用藥史； 2.肝損傷；肝損傷； 3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。診斷標(biāo)準診斷標(biāo)準l有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥一初次用藥一般般590d內(nèi)，有特異質(zhì)者可內(nèi)，有特異質(zhì)者可5d，慢代謝藥物可，慢代謝藥物可90d。停藥后的潛伏期。停藥后的潛伏期15d，膽汁淤積型，膽汁淤積型30d。l有停藥后異常指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：有停藥后異常指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：肝細肝細胞性胞性ALT峰值在峰值在8d內(nèi)下降內(nèi)下降50%（高度提示），或（高度

12、提示），或30d內(nèi)下降內(nèi)下降50%（提示（提示);膽汁淤積型膽汁淤積型ALP或或TB（總（總膽紅素）膽紅素）180d內(nèi)下降內(nèi)下降50%。l必須排除其他病因或疾病導(dǎo)致的肝損傷。必須排除其他病因或疾病導(dǎo)致的肝損傷。l再次用藥反應(yīng)陽性再次用藥反應(yīng)陽性:肝酶升高至少大于正常值上限肝酶升高至少大于正常值上限的的2倍。倍。 1+2+3，或其中，或其中2項項+4，確診，確診排除藥物性肝損傷標(biāo)準排除藥物性肝損傷標(biāo)準l不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期：不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期：即服藥前即服藥前已有肝損傷或停藥后間期已有肝損傷或停藥后間期15d，膽汁和混合型，膽汁和混合型30d（除外慢代謝藥）（除外慢代謝藥）

13、l停藥后肝功能異常指標(biāo)不能迅速恢復(fù)：停藥后肝功能異常指標(biāo)不能迅速恢復(fù)：肝細胞肝細胞損傷型損傷型ALT峰值峰值30d內(nèi)下降內(nèi)下降50%；膽汁淤積型；膽汁淤積型ALP或或TB在在180d內(nèi)下降內(nèi)下降50%。l有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。 3+ 1或或2排除排除 當(dāng)臨床診斷有困難時，可采用國際上RUCAM評分系統(tǒng)協(xié)助診斷治療治療l基本治療原則：基本治療原則： 1. 及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；或同類藥物； 2. 應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病

14、進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；損傷加重的風(fēng)險； 3. 根據(jù)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?4.重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。停停 藥藥l最為重要的治療措施最為重要的治療措施(1A) 約約95%患者可自行改善甚至痊愈患者可自行改善甚至痊愈 少數(shù)發(fā)展為慢性少數(shù)發(fā)展為慢性 極少數(shù)進展為極少數(shù)進展為ALF/SALF(急性或亞急性肝功能急性或亞急性肝功能衰竭衰竭)停藥原則停藥原則l出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)（1）血清）血清ALT或或AST8 ULN（正常值上限）；（正常值上限）；（

15、2）ALT或或AST5 ULN，持續(xù)，持續(xù)2周；周；（3）ALT或或AST3 ULN，且，且TBil（總膽紅素）（總膽紅素）2 ULN或或INR1.5；（4）ALT或或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔 吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性?；蚴人嵝粤?細胞增多（細胞增多（5）藥物治療藥物治療N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 止痛藥物引起的固有型止痛藥物引起的固有型DILI (1A) 早期早期ALF患者患者 (1A)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝 損傷藥物后生損傷

16、藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能衡治療收益和可能 (1B)異甘草酸鎂異甘草酸鎂 ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI (1A)甘草酸制劑甘草酸制劑 輕輕-中度肝細胞損傷型和混合型中度肝細胞損傷型和混合型DILI (2B)熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸 膽汁淤積型膽汁淤積型DILI (2B)低分子肝素低分子肝素 肝小靜脈閉塞癥早期應(yīng)用肝小靜脈閉塞癥早期應(yīng)用注意肝功能達到以下指標(biāo)才考慮應(yīng)用化療：注意肝功能達到以下指標(biāo)才考慮應(yīng)用化療：l血清膽紅素=1.5正常值上限（

17、N）lALP、AST和ALT=2.5正常值上限（N）(無肝轉(zhuǎn)移)l但若有肝轉(zhuǎn)移，ALP、AST和ALT=5正常值上限（N）(無肝轉(zhuǎn)移)回顧 45床王春紅 術(shù)后給予CE方案化療第1周期化療結(jié)束后肝功能正常第2周期化療入院后查肝功能示：ALT 128U/L AST 64U/L,給予保肝治療4日后復(fù)查ALT 89U/L AST 47U/L，遂給予第2周期化療出院目前第3周期入院后查ALT 197U/L AST 86U/L，暫停化療，給予異甘草酸鎂、還原性谷胱甘肽保肝治療無肝轉(zhuǎn)移患者 ALT降到100以下，AST 87.5U/L以下DILI的預(yù)后的預(yù)后l急性急性DILI預(yù)后良好；預(yù)后良好；l慢性慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷；好于非藥物性慢性肝損傷；l膽汁淤積型膽汁淤積型DILI停藥停藥3個月個月3年恢復(fù)；年恢復(fù)； 少數(shù)患者預(yù)后不良；少數(shù)患者預(yù)后不良；l藥物性藥物性ALF/SALF病死率高。病死率高。預(yù)預(yù) 防防1、正確選擇和應(yīng)用各種藥物，尤其慎用已知有肝毒性的藥物。2、忌長期用藥及濫用藥物，已出現(xiàn)過反應(yīng)者應(yīng)避免再次給與同樣或相似藥物。3、注意個體情況，避免