腦出血繼續(xù)出血患者血液纖溶活性的研究

1、    腦出血繼續(xù)出血患者血液纖溶活性的研究腦出血繼續(xù)出血患者血液纖溶活性的研究作者：崔元孝，張清華，王春霞    作者單位：250021濟(jì)南，山東省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（崔元孝），中心實(shí)驗(yàn)室（王春霞）；山東省立醫(yī)院西院神經(jīng)內(nèi)科（張清華）    【摘要】  目的 探討腦出血(ICH)繼續(xù)出血與血液纖溶活性的關(guān)系。方法 將107例ICH患者根據(jù)病情分為繼續(xù)出血組（21例）和非繼續(xù)出血組（86例），利用發(fā)色底物法及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法分別測(cè)定兩組患者在發(fā)病后03 d、49 d、1421 d時(shí)血漿中

2、組織型纖溶酶原激活物活性(tPA:A)、纖溶酶原抑制物活性(PAI:A)、纖溶酶原抑制物1(PAI1)及D二聚體(DD)的水平，并與同期健康體檢者進(jìn)行比較。結(jié)果 ICH患者發(fā)病后03 d及49 d血中tPA:A顯著低于正常對(duì)照組（P<0.050.01），至1421 d與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ICH后03 d及49 d血中PAI:A及DD顯著高于正常對(duì)照組（P<0.050.01），至1421 d與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ICH各期血中PAI1水平與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；未繼續(xù)出血組與繼續(xù)出血組各期各纖溶指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 ICH后血中不存在原發(fā)性纖溶活性亢進(jìn)

3、，ICH繼續(xù)出血與血液纖溶活性無(wú)關(guān)。    【關(guān)鍵詞】  腦出血；繼續(xù)出血；纖溶活性Study the fibrinolytic activity of hematoma enlargement in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage CUI Yuanxiao, ZHANG Qinghua, WANG Chunxia.Department of Neurology, Shandong Provincial Hospital, Jinan 250021, ChinaAbstract：Objectiv

4、e  To evaluate the relationship of fibrinolytic activity with hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage (ICH).Methods  107 patients with ICH were divided into two distinct groups according to the change of hematoma after admission: patients with hematoma enlargement and

5、patients without hematoma enlargement. The activity of tissuetype plasminogen activator (tPA:A) and plasminogen activator inhibitor (PAI:A) in plasma were assayed by means of synthetic chromogenic substrate method, and the levels of plasminogen activator inhibitor1 (PAI1) antigen and Ddimer (DD) wer

6、e measured with an enzymelinked immunosorbent assay (ELISA). The blood samples were obtained at 03 d, 49 d and 1421 d after onset of the disease, respectively. All of the parameters were compared with healthy subjects. Results  The tPA:A in ICH patient group at  03 d and 49 d after onset w

7、ere significantly lower than those in control group (P<0.050.01), and there was no significant difference between patent group and control group at 1421 d. The levels of PAI:A  and DD in ICH patient group at 03 d and 49 d were significantly higher than those in control group (P<0.050.01),

8、 and these differences became no significance at 1421 d. During different period, the levels of PAI1 showed no obvious change as 1(PAI1)及D二聚體(DD)D顯著高于正常對(duì)照組（P<0.050.01），至1421 d與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ICH各期血中PAI1含量與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ICH未繼續(xù)出血組與ICH繼續(xù)出血組相比較，各期各個(gè)纖溶指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。表1  ICH未繼續(xù)出血組、繼續(xù)出血組各時(shí)點(diǎn)與正常對(duì)照組纖溶指

9、標(biāo)的比較（略）注：與正常對(duì)照組比較<0.05,*<0.013  討論ICH繼續(xù)出血往往造成病情惡化，早期防治繼續(xù)出血對(duì)ICH患者的預(yù)后至關(guān)重要。近來(lái)的一項(xiàng)多中心雙盲對(duì)照研究4表明凝血因子可減少血腫增大的體積，尚無(wú)證據(jù)表明抗纖溶藥物應(yīng)用于ICH早期患者可以預(yù)防繼續(xù)出血的發(fā)生5。血管破裂后主要由組織凝血因子激發(fā)外源性凝血途經(jīng)形成交聯(lián)纖維蛋白多聚體而止血。纖溶系統(tǒng)一方面降低循環(huán)血中多余形成的纖維蛋白、保持血液流暢，另一方面又參與止血塊的溶解和血管內(nèi)皮細(xì)胞再生，促使破裂血管修復(fù)。纖溶過(guò)程是在纖溶酶原激活物和抑制物二者的調(diào)節(jié)下，纖溶酶原激活成纖溶酶，將纖維蛋白原及纖維蛋白降解，將交

10、聯(lián)纖維蛋白分解為DD，還分解凝血因子、及一些補(bǔ)體和血漿蛋白。tPA主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的絲氨酸蛋白酶,能與血栓中的纖維蛋白特異性結(jié)合,激活纖溶酶原,形成的纖溶酶(PA)降解纖維蛋白,使血栓溶解。在所有纖溶酶原激活物的抑制物中,以PAI1最為重要。血漿中的PAI1可能主要由內(nèi)皮細(xì)胞和肝臟分泌,另外單核細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和一些惡性腫瘤細(xì)胞均能合成分泌PAI1。全血PAI1的3/4儲(chǔ)存在血小板中,當(dāng)血小板活化時(shí)PAI1被釋放到血液中,抑制纖溶酶原激活物的活性。正常情況下血漿tPA和PAI1處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。DD反映體內(nèi)的纖溶活性，并具有特異性。DD是諸多纖維蛋白降解產(chǎn)物中的一種，

11、原發(fā)性纖溶中由于底物主要是纖維蛋白原，在降解產(chǎn)物中則無(wú)DD存在。由凝血引起的繼發(fā)性纖溶時(shí)，其主要底物是交聯(lián)纖維蛋白，就會(huì)出現(xiàn)特異性降解產(chǎn)物DD水平增高。DD也是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶功能亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。本研究顯示ICH后 03 d、49 d血中tPA:A顯著低于正常對(duì)照組，PAI:A、DD水平顯著高于正常對(duì)照組，至1421 d與正常對(duì)照組差異無(wú)顯著性，各期血中PAI1含量與正常對(duì)照組差異無(wú)顯著性，上述3種指標(biāo)在ICH繼續(xù)出血組與未繼續(xù)出血組間差異無(wú)顯著性?？赡軝C(jī)制是ICH時(shí)血液中增多的tPA,一方面因與過(guò)多的纖維蛋白及交聯(lián)纖維蛋白結(jié)合發(fā)揮生理作用而被消耗，另一方面，血中游離的tPA 被升高的

12、PAI:A所抑制并形成復(fù)合物，故血中tPA:A下降。PAI1為PAI中最主要的抑制物，生理情況下主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放， 同時(shí)更重要的是ICH急性期，腦組織損傷造成血中凝血酶含量升高， 刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌PAI16，7，使血中PAI1增多，并轉(zhuǎn)變成活性形式PAI:A用于滅活血循環(huán)中增多的tPA，因而PAI: A 升高， 但PAI1含量仍在正常范圍內(nèi)。同時(shí)，血中凝血活性升高,有利于血管破裂處血栓形成，但血循環(huán)中纖維蛋白及交聯(lián)纖維蛋白形成也隨之增多，血中tPA與之結(jié)合后，通過(guò)纖溶途徑將其降解，結(jié)果血中DD水平升高。隨病程延長(zhǎng)，腦組織損傷減輕，凝血活性下降，tPA、PAI1及DD也逐漸恢復(fù)，

13、至1421 d恢復(fù)到生理狀態(tài)。由此可見(jiàn)，ICH急性期，血中tPA:A下降、PAI:A 升高及DD升高是ICH后腦組織損傷引起凝血活性升高后的繼發(fā)性改變，隨病程延長(zhǎng)而逐漸恢復(fù)到生理狀態(tài)。    本研究顯示ICH繼續(xù)出血患者血中各指標(biāo)變化與未繼續(xù)出血組差異無(wú)顯著性，血液中不存在原發(fā)性纖溶活性亢進(jìn)，表明ICH繼續(xù)出血患者的血液纖溶狀態(tài)不比未繼續(xù)出血患者更為亢進(jìn)。有研究8表明，局部血腫是由多條小血管出血匯合而成，推測(cè)這種多血管的出血在繼續(xù)出血患者中可能持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)一些，而與血中纖溶活性可能無(wú)關(guān)。故本研究未提示ICH患者長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用抗纖溶藥物的依據(jù)。本研究由于第1次血液標(biāo)

14、本留取在3 d以?xún)?nèi)，有一定局限性，但基本能反映ICH患者的纖溶狀態(tài)。結(jié)果還提示血中DD變化規(guī)律能代表其纖溶活性的變化規(guī)律，監(jiān)測(cè)血中的DD水平，可作為臨床合理應(yīng)用抗纖溶藥物的指標(biāo)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1Fujii YTS, Sasaki O. Multivariate analysis of predictors of hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke, 1998, 29:1160.2陳皆春，姜玉龍，孫德錦.控制血壓防止高血壓腦出血血腫擴(kuò)大的研究.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2006,19:383.3Brott

15、 T，Brodefiek J，Kothari R，et alEarly hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhageStroke, 1997,28:1.4Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant activated factor for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med, 2005, 352:777.5Broderick JP, Harold P. Guidelines for the management o

16、f spontaneous intracerebral hemorrhage: A statement for healthcare professionals from a special writing group of the stroke council, American Heart Association.Stroke, 1999，30: 905.6Nordt TK, Eschenfelder E, Peter K, et al. Independence of growth factor induced plasminogen activator inhibitor type1 (PAI1) expression from th