心血管藥物治療的副作用及其處理下精選

1、心血管藥物治療的副作用及其處理（下）（二）硝普鈉為直接血管擴(kuò)張劑， 通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)靜脈降低心臟前后負(fù)荷而發(fā)揮抗心力衰竭作用， 為治療急性 左心功能不全的有效藥物。主要的副作用為低血壓和硫氰酸鹽中毒。1、低血壓：為靜脈輸注硝普鈉最常見(jiàn)的副作用。低血壓的伴隨癥狀常有惡心、嘔吐、出汗、 心悸等。低血壓主要由于觀察不嚴(yán)密、或輸注速度不恒定所致。采用注射泵給藥， 并在調(diào)整 劑量階段密切觀察血壓變化， 可以大大減少低血壓的發(fā)生。 由于硝普鈉的半衰期很短， 出現(xiàn) 低血壓后如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，立即停止靜脈注射，癥狀可以在35分鐘內(nèi)迅速緩解，一般不會(huì)造成嚴(yán)重后果。收縮壓低于 100mmHg 時(shí)，應(yīng)不用或慎用硝普鈉。2、硫

2、氰酸鹽中毒：硝普鈉所含的亞鐵離子與紅細(xì)胞內(nèi)的巰基化合物迅速結(jié)合成氰化物，在 血液中停留時(shí)間很段，在肝臟內(nèi)迅速代謝成硫氰酸鹽，血漿硫氰酸鹽濃度大于10mg/L ，為硝普鈉中毒的指標(biāo)。硫氰酸鹽中毒的臨床表現(xiàn)為：多見(jiàn)于老人、腎功能不全或長(zhǎng)期（超過(guò)3天）較大劑量給藥時(shí)，在這些情況下，臨床應(yīng)注意觀察硫氰酸鹽中毒的癥狀，并監(jiān)測(cè)血硫氰 酸鹽濃度。（三）非洋地黃類正性肌力藥物主要包括擬交感類藥物和雙吡啶類衍生物。在上個(gè)世紀(jì) 70 年代，曾經(jīng)對(duì)這些藥物抱有很大 希望， 但以后的臨床試驗(yàn)表明， 長(zhǎng)期口服這些藥物反而增加患者的病死率， 主要與這些藥物對(duì)神經(jīng)體液的激活作用有關(guān)， 因此這些藥物的口服制劑已經(jīng)被淘汰， 只

3、有靜脈制劑仍沿用于 臨床，用于短期靜脈給藥治療難治性心力衰竭。1. 擬交感類藥物目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用于臨床的主要是多巴胺和多巴酚丁胺。（1）多巴胺：小劑量（13ug/kg/min ）興奮多巴胺受體，使腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和冠狀動(dòng) 脈擴(kuò)張，對(duì)腎動(dòng)脈的擴(kuò)張作用可以產(chǎn)生一定的利尿作用。中劑量（36ug/kg/min ）給藥興奮B1受體為主，具有增強(qiáng)心肌收縮力作用，增加心輸出量。而大劑量（大于6ug/kg/min ）則通過(guò)興奮外周的a受體使血管收縮，外周阻力增加，血壓升高，發(fā)揮維持動(dòng)脈血壓的作用。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：1）心動(dòng)過(guò)速：為藥物對(duì)心臟B 1受體的興奮作用所致。在小劑量和中劑量給藥時(shí)，多不引起 心率的增

4、加，較大劑量給藥時(shí)心率明顯增快。2）室性心律失常：也是藥物對(duì)B 1受體的興奮作用所致。室性心律失常的發(fā)生與個(gè)體對(duì)藥物 的敏感性有關(guān)， 在較大劑量給藥時(shí)更易出現(xiàn)， 出現(xiàn)室性心律失常時(shí)可以考慮降低用藥劑量或 加用利多卡因。3）血壓升高、外周阻力增高：為較大劑量給藥，興奮外周a受體所致，不利于心力衰竭的治 療，但在必須使用大劑量多巴胺維持血壓的情況下， 可以在血液動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)下同時(shí)給予小 劑量硝普鈉以降低外周血管阻力，降低心臟的后負(fù)荷。（2 ）多巴酚丁胺：為選擇性B 1受體興奮劑，具有增強(qiáng)心肌收縮力、增加心輸出量的作用。對(duì)外周血管阻力沒(méi)有影響。 具有與多巴胺相似的引起心動(dòng)過(guò)速和室性心律失常的副作用，

5、 較大劑量給藥時(shí)明顯。此外，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，多巴酚丁胺的藥理作用逐漸減弱， 一般 持續(xù)用藥不超過(guò) 3 天，最多不超過(guò)一周。2. 雙吡啶類衍生物目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用于臨床的僅有氨力農(nóng)和米力農(nóng)。通過(guò)抑制心肌和血管平滑肌內(nèi)的磷酸二脂 酶，使組織中的 cAMP 水平升高，通過(guò)增加心肌細(xì)胞對(duì)鈣的攝取、增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞鈉 鉀 ATP 酶的活性而分別發(fā)揮其正性肌力作用和對(duì)外周血管的擴(kuò)張作用。兩種藥物具有相同 的藥理作用，而米力農(nóng)的作用強(qiáng)度約為氨力農(nóng)的1015倍。兩種藥物具有類似的不良反應(yīng)：（ 1 ）肝酶升高： 以氨力農(nóng)長(zhǎng)期口服為明顯。藥物主要通過(guò)肝臟代謝，對(duì)肝臟有一定的毒性， 目前這兩種藥物的口服制劑已經(jīng)淘

6、汰， 靜脈制劑應(yīng)用時(shí)間短暫， 如引起轉(zhuǎn)氨酶升高， 停藥后 能夠迅速恢復(fù)。伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高，患者常出現(xiàn)惡心、納差、消化不良等消化道癥狀。（2）室律失常：靜脈給予負(fù)荷量時(shí)容易發(fā)生，在持續(xù)靜脈輸注過(guò)程中也可能出現(xiàn)，多見(jiàn)于 米力農(nóng)的給藥過(guò)程中， 一般為一過(guò)性， 表現(xiàn)為頻發(fā)室性早搏或短陣室性心動(dòng)過(guò)速， 停藥或降 低給藥劑量后可以迅速消失， 一般不引起嚴(yán)重后果。 因此，在靜脈給予負(fù)荷量時(shí)應(yīng)注意觀察， 發(fā)現(xiàn)情況及時(shí)停藥。（3）血壓下降：由于藥物對(duì)外周血管的擴(kuò)張作用，靜脈使用過(guò)程中可以出現(xiàn)低血壓。也是 主要發(fā)生在靜脈給予負(fù)荷量時(shí)， 減量或停止輸注后血壓能夠迅速回升。 一般不會(huì)造成嚴(yán)重后 果。（4）血小板減少和粒

7、細(xì)胞缺乏：為氨力農(nóng)長(zhǎng)期口服給藥的副作用。靜脈短期給藥的情況下 很少發(fā)生。十、硝酸酯類藥物通過(guò)擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)降低心臟前負(fù)荷和心肌耗氧量， 并可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈， 目前臨床上廣泛用 于冠心病心絞痛和心力衰竭的治療。靜脈給藥用于不穩(wěn)定性心絞痛或嚴(yán)重心功能不全患者， 長(zhǎng)期口服主要用于慢性期的治療。 目前應(yīng)用于臨床的主要有硝酸甘油、 二硝基山梨醇酯 （消 心痛、異舒吉）和單硝基山梨醇酯。這類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：1、低血壓：靜脈給藥時(shí)容易發(fā)生，硝酸甘油引起的低血壓多見(jiàn)，二硝基山梨醇酯靜脈給藥 較少引起低血壓。小劑量起始，逐漸增量，密切觀察血壓變化可以大大減少低血壓的發(fā)生。 在血容量不足或合并使用其它擴(kuò)血管

8、藥物或大劑量利尿劑時(shí)， 口服給藥也可以引起體位性低 血壓。此時(shí)應(yīng)考慮減少利尿劑或擴(kuò)血管藥物的劑量。2、頭痛、潮紅：為硝酸酯類藥物使用的常見(jiàn)副作用，為藥物的擴(kuò)血管作用所致，為藥物在 體內(nèi)發(fā)揮作用的表現(xiàn)。 多發(fā)生在用藥的早期， 堅(jiān)持用藥癥狀可以減輕并逐漸消失。 減少給藥 劑量直至癥狀減輕 （可以耐受） 或消失， 再逐漸增加至推薦劑量， 有助于克服這種不良反應(yīng)。3、心動(dòng)過(guò)速：為藥物擴(kuò)張血管后引起反射性交感神經(jīng)興奮所致，與B受體阻滯劑合用可以 減輕心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生。4、硝酸酯耐藥：硝酸酯類藥物長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象引起關(guān)注，確切的發(fā)生機(jī)理尚不確定。目前認(rèn)為與硝酸酯在體內(nèi)釋放 NO 過(guò)程中使體內(nèi)巰基過(guò)度消

9、耗有關(guān)。 為避免耐藥性的發(fā) 生，建議每天至少有 68小時(shí)的無(wú)硝酸酯期，即長(zhǎng)期靜脈注射時(shí)（超過(guò)3天）應(yīng)每天停藥68小時(shí)，停藥期間可以使用其它的抗心絞痛藥物如硫氮卓酮。口服給藥時(shí)，應(yīng)避免q8h（二硝基山梨醇酯）或 q12h （單硝基山梨醇酯）的給藥方法，建議采用tid （二硝基山梨醇 酯）或bid （單硝基山梨醇酯） 的給藥方法，以保證每天有 68小時(shí)血藥濃度低于有效治療濃度。十一、抗血小板藥物（一）阿司匹林：阻斷血栓素 A2 誘導(dǎo)的血小板聚集。臨床研究證實(shí)作為冠心病的一級(jí)預(yù)防 和二級(jí)預(yù)防可以顯著改善患者的預(yù)后， 因此， 該藥目前已經(jīng)成為這類患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥。 常見(jiàn) 的不良反應(yīng)包括：1、過(guò)敏反應(yīng)：皮

10、疹。一旦在用藥過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹，應(yīng)立即停藥。2、上腹不適、惡心、納差：為藥物對(duì)胃的刺激所致，可以采用腸溶制劑、微?；苿┗蚺?騰片以減少藥物對(duì)胃粘膜局部的刺激；也可以與食物同時(shí)服用以減輕癥狀。3、上消化道出血： 多半發(fā)生在有慢性胃部病史的患者， 也可見(jiàn)于無(wú)胃病史者。在目前推薦 的用于冠心病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的劑量下， 很少發(fā)生上消化道出血。 一旦發(fā)生須立即停藥， 必要時(shí)進(jìn)行纖維胃鏡檢查， 以明確出血的部位和病變的性質(zhì)。 對(duì)發(fā)生出血的患者， 推薦使用 局部的止血措施如口服凝血酶、 胃粘膜保護(hù)劑、胃酸抑制劑， 避免全身性使用促凝藥物，以 免誘發(fā)心腦血管事件的發(fā)生。4、 皮膚出血點(diǎn)：為藥物抗血小

11、板作用所致。減少劑量或停藥后消失， 在目前推薦的給藥劑 量下，該不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。5、對(duì)外科手術(shù)的影響：外科手術(shù)前，為保險(xiǎn)起見(jiàn)，必須停用阿司匹林一周以上，否則容易 出現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)面的廣泛滲血； 對(duì)必須盡早進(jìn)行的手術(shù)， 停藥后可以監(jiān)測(cè)血小板功能， 在血小板 聚集率恢復(fù)到大于 50%時(shí)，即可以進(jìn)行手術(shù)；對(duì)急診手術(shù)，立即停用阿司匹林，并可以輸 注新鮮血小板，新輸入的血小板可以發(fā)揮正常的功能。（二）抵克利得：抑制 ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集，與阿司匹林作用的環(huán)節(jié)不同，聯(lián)合使用具有協(xié)同效應(yīng)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：1.肝酶升高：藥物經(jīng)肝臟代謝，用藥后可以使轉(zhuǎn)氨酶升高，輕度升高（低于正常值上限的2倍）不影響用藥，

12、明顯升高者需停藥并予以保肝藥物。2.粒細(xì)胞缺乏和 /或血小板降低：為比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。輕度的粒細(xì)胞缺乏和/ 或血小板降低只需要停藥觀察；嚴(yán)重病例粒細(xì)胞絕對(duì)值可以降低至 500/mm3 以下，而需要接受對(duì)癥的 藥物治療（如 IVIG ）。3. 皮疹：過(guò)敏反應(yīng)，一旦發(fā)生需要停藥。4. 出血傾向：也可以出現(xiàn)皮膚、消化道、泌尿道出血，可以降低給藥劑量以減輕癥狀，必要時(shí)停藥。5. 對(duì)外科手術(shù)的影響：見(jiàn)阿司匹林。（三）氯匹格雷：作用機(jī)理同抵克利得， 但不良反應(yīng)的發(fā)生率 （對(duì)肝酶以及對(duì)粒細(xì)胞和血小 板數(shù)量的影響）明顯低于抵克利得，在西方國(guó)家，臨床上已經(jīng)基本取代了抵克利得。十二、抗凝藥物（一）雙香豆素類：華

13、法令、新抗凝等。為口服抗凝藥物，用于心房顫動(dòng)、機(jī)械瓣術(shù)后、以 及易栓癥患者的長(zhǎng)期抗凝。 主要的不良反應(yīng)是與抗凝有關(guān)的出血。 輕度僅表現(xiàn)為皮膚穿刺部位的淤斑、 皮膚紫癜、 牙齦出血、血尿，中度表現(xiàn)為消化道大出血、大咯血、肌肉深部出血，出現(xiàn)血色素的明顯下降； 嚴(yán)重者可能發(fā)生心包積血、顱內(nèi)出血而危及生命。臨床上用 INR 來(lái)判斷抗凝的程度，國(guó)外 推薦的抗凝程度為INR維持在2.53.5 ;國(guó)內(nèi)開(kāi)展的針對(duì)國(guó)人的臨床觀察目前正在進(jìn)行之 中，因此目前也沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但一般認(rèn)為，對(duì)心房顫動(dòng)的抗凝，建議將INR維持在1.82.5，而對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝，應(yīng)將 INR 維持在 23之間。另一個(gè)在臨床上難以

14、控制的因素是雙香豆素類藥物與其它藥物和食物的相互作用。雙香豆素類藥物與血漿蛋白有很強(qiáng)的結(jié)合力， 當(dāng)存在其它與血漿蛋白有比較高的結(jié)合率的藥物時(shí)， 可 以置換出與血漿蛋白結(jié)合的雙香豆素類藥物， 藥效增強(qiáng)， 出血的危險(xiǎn)性增加。 經(jīng)常與這類藥 物發(fā)生相互作用的藥物有：非激素類解熱鎮(zhèn)痛藥、 他汀類調(diào)血脂藥、貝特類調(diào)血脂藥、 水合 氯醛等; 另外，雙香豆素類藥物與肝藥酶抑制劑如氯霉素、 別嘌呤醇合用時(shí)， 其代謝受抑制， 藥效增強(qiáng);與阿司匹林合用是藥效增強(qiáng)，易于發(fā)生出血并發(fā)癥。因此， 對(duì)服用口服抗凝藥物的患者， 除了注意定期監(jiān)測(cè) （劑量調(diào)整階段每 12天測(cè)定一次， 維持階段每 24 周測(cè)定一次）血 INR

15、值以外，還要注意盡量避免對(duì)原有的合并用藥進(jìn)行改 動(dòng)，并且在每一次必須的改動(dòng)時(shí)監(jiān)測(cè) INR 值，尤其在使用上述的幾類藥物時(shí)，應(yīng)特別注意 調(diào)整雙香豆素類藥物的使用劑量。對(duì)口服抗凝藥物過(guò)量時(shí)，可以采用維生素 K 肌肉注射進(jìn)行對(duì)抗，根據(jù) INR 超過(guò)治療范圍的 程度，通常采用的劑量是 510mg肌肉注射，并注意觀察注射維生素 K以后INR值的變化。（二）普通肝素： 皮下或靜脈注射， 用于短時(shí)的抗凝， 由于皮下注射普通肝素的療效不明確，AMI 溶栓后、急臨床上不推薦使用。靜脈肝素主要用于心導(dǎo)管過(guò)程中、急性冠脈綜合癥、 性肺梗塞、 以及用于長(zhǎng)期口服抗凝患者的圍手術(shù)期。 普通肝素治療過(guò)程中采用 ACT 或

16、APTT監(jiān)測(cè)其抗凝程度，調(diào)整肝素給藥劑量，將ACT或APTT維持在與正常值比較延長(zhǎng) 1.52.0倍的范圍內(nèi)。主要的不良反應(yīng)是出血， 對(duì)輕度出血， 僅需要延長(zhǎng)給藥間期或減慢輸注速度即可； 對(duì)重度出 血，需立即停用肝素，并給予魚精蛋白進(jìn)行對(duì)抗，通常按魚精蛋白11.5mg 中和肝素 1mg計(jì)算。（三）低分子肝素： 包括達(dá)肝素、 依諾肝素和那曲肝素等，均通過(guò)皮下注射給藥， 給藥方便。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床如急性冠脈綜合癥、 AMI 溶栓過(guò)程中、深靜脈血栓、以及心導(dǎo)管 手術(shù)中的抗凝治療。用藥過(guò)程中，可以用血液中抗 Xa 活性來(lái)評(píng)估抗凝的程度，臨床上測(cè)定 抗 Xa 活性比較復(fù)雜，難以廣泛開(kāi)展。采用相應(yīng)藥廠

17、所推薦的給藥劑量，治療過(guò)程中可以不 監(jiān)測(cè)任何指標(biāo)，而血漿的抗 Xa 活性即可維持在治療范圍以內(nèi)。采用藥廠推薦的給藥劑量， 低分子肝素治療的安全性較大， 臨床上很少出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā) 癥。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，也可以采用魚精蛋白進(jìn)行對(duì)抗，所采用的劑量同普通肝素。十三、溶栓藥物通過(guò)激活纖溶酶原形成纖溶酶， 溶解纖維蛋白， 使血栓溶解， 因血栓形成而被阻塞的血管獲 得血流的再灌注， 國(guó)內(nèi)臨床上常用的藥物有尿激酶、 鏈激酶、組織型纖溶酶原激活物 （t-PA）。 這類藥物不良反應(yīng)包括：1 、 出血：是最主要的不良反應(yīng)，分為輕度、中度和重度。輕度出血僅表現(xiàn)為皮膚穿刺部位 的淤斑、皮膚紫癜、牙齦出血、血尿，血色素沒(méi)有明顯變化，不需要進(jìn)行輸血；中度表現(xiàn)為 消化道大出血、大咯血、肌肉深部出血，出現(xiàn)血色素的明顯下降，需要進(jìn)行輸血治療；重度 出血可能表現(xiàn)心包積血、 顱內(nèi)出血而危及生命。 對(duì)發(fā)生出血的患者， 應(yīng)立即停止輸注溶栓藥 物，最有效的治療方法是