腫瘤流行病學(xué)研究資料的統(tǒng)計(jì)分析分享

1、真誠為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請指正。腫瘤流行病學(xué)研究資料的統(tǒng)計(jì)分析項(xiàng)永兵第四講生存資料單變量分析中危險(xiǎn)率比估計(jì)Logrank檢驗(yàn)1，2是生存分析中最常用的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。在資料分析時(shí)，除計(jì)算假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及相應(yīng)P值外，還可以對研究因素的效應(yīng)做出估計(jì)，即估計(jì)一些參數(shù)或指標(biāo)，例如回歸系數(shù)或相對危險(xiǎn)度RR。單因素分析中常用的參數(shù)是相對危險(xiǎn)度(RR)。在生存分析中該術(shù)語經(jīng)常被稱為危險(xiǎn)率比(harzard ratio,HR)。國人在生存資料單因素分析的結(jié)果中僅報(bào)道假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及P值，很少給出RR或HR的估計(jì)值，一般在Cox回歸模型分析中列出它們的結(jié)果。所以如何在單變量分析情形下，基于log

2、rank檢驗(yàn)估計(jì)RR或HR，是本講的主要內(nèi)容。一、統(tǒng)計(jì)方法：以最常見的二元協(xié)變量為例，即兩組比較的情形。假定兩組個(gè)體在時(shí)刻t時(shí)的危險(xiǎn)率分別為1(t)和2(t)，根據(jù)Cox的比例危險(xiǎn)假設(shè)1，2，存在下式式中HR即危險(xiǎn)率比。它不依賴于時(shí)間，是個(gè)常數(shù)?；氐缴弦恢v(第三講)中關(guān)于樣本資料的一些假定，例如22表，這里不在重復(fù)，請參考。首先看無效假設(shè)，即H0HR1。而假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量則是常用的logrank檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，分別有Mantel和Peto氏統(tǒng)計(jì)量兩種。即為上一講中的公式(5)和(4)。為了敘述上的方便，這里重復(fù)這兩個(gè)公式。Mantel氏統(tǒng)計(jì)量17和Peto氏統(tǒng)計(jì)量15，811分別為其中Peto氏(簡

3、化式)統(tǒng)計(jì)量比Mantel氏統(tǒng)計(jì)量在假設(shè)檢驗(yàn)上較保守1，2，1012。在(2)式的基礎(chǔ)上，估計(jì)危險(xiǎn)率比的公式8為式中分子為實(shí)際死亡數(shù)與期望死亡數(shù)的差，分母為方差。期望死亡數(shù)與方差的計(jì)算方法見上一講。對數(shù)危險(xiǎn)率比log(HR)的方差估計(jì)可以用下式而與(3)式相對應(yīng)的危險(xiǎn)率比估計(jì)公式9，14，15為上式分母中的期望死亡數(shù)除可用上一講中的方法計(jì)算外，還可用下式對數(shù)HR2的方差估計(jì)公式2為或采用下式1Vrlog(HR2)1/W ，(8)式中估計(jì)HR方差的目的，是為了能估計(jì)HR的95%置信區(qū)間(CI)，或做假設(shè)檢驗(yàn)。二、實(shí)例說明：以Freireich白血病臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)1，2，16為例，資料見表1。研究因

4、素是治療方法，即對照組(安慰劑組)和6-MP治療組，也即兩組比較的情形。目的是比較兩組病人的生存期(預(yù)后)有沒有差別，或者為了說明采用6-MP藥物治療的病人，其預(yù)后是否優(yōu)于對照組。本文的重點(diǎn)在于估計(jì)研究因素的效應(yīng)大小，即危險(xiǎn)率比HR。表2是分析該數(shù)據(jù)的假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、危險(xiǎn)率比及其對數(shù)的方差估計(jì)值等。為了與Cox回歸模型1，2的分析進(jìn)行對比，表中同時(shí)給出Cox回歸模型的分析結(jié)果。以logrank檢驗(yàn)為例，對照組相對于治療組的危險(xiǎn)率比為5.15，且有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表中的結(jié)果同時(shí)也說明了簡化式統(tǒng)計(jì)量是較保守的。與Cox方法相比，基于logrank檢驗(yàn)的參數(shù)估計(jì)值HR似有高估的傾向，而在簡化式基礎(chǔ)上

5、推導(dǎo)的參數(shù)HR則低估。表1Freieich白血病臨床試驗(yàn)病人隨訪資料(對照組和6-MP治療組)對照組：1，1，2，2，3，4，4，5，5，8，8，8，8，11，11，12，12，15，17，22，23試驗(yàn)組：6，6，6，6，7，9，10，10，11，13，16，17，19，20，22，23，25，32，32，34，35注：生存時(shí)間單位為周；“”表示截尾生存時(shí)間(censoring times)。 表2假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及危險(xiǎn)率比估計(jì)值方法統(tǒng)計(jì)量P值RVrlog(R)Mantel氏logrank16.790.0000425.150.1598Peto氏(簡化式)15.230.0000954.180.1

6、450Cox15.93*0.0000704.52-15.210.000100*：Cox比分統(tǒng)計(jì)量；：似然比統(tǒng)計(jì)量。 為了對上述兩種相對危險(xiǎn)度的估計(jì)方法做出評價(jià)及說明它們的偏性大小，筆者利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行了模擬研究。生存時(shí)間以指數(shù)分布為例。具體做法見表3。除考查樣本大小的作用以外，其它情況均是產(chǎn)生一個(gè)含量為1 000的隨機(jī)樣本。其中因素效應(yīng)的大小以參數(shù)的大小來表示。需要說明的是括號(hào)內(nèi)其它條件中的0.4為；50為指數(shù)分布(生存時(shí)間)的均數(shù)；25%為截尾數(shù)據(jù)所占比例大小。結(jié)果如下：1.樣本大?。弘S著樣本含量增加，危險(xiǎn)率比的估計(jì)越來越穩(wěn)定，偏性也越小。而不同的估計(jì)值之間卻相差極小，說明不同的方法不受樣本含

7、量的影響。2.截尾數(shù)據(jù)比例：隨著截尾數(shù)據(jù)所占的比例增加，危險(xiǎn)率比的估計(jì)似出現(xiàn)越來越不穩(wěn)定的趨勢。但不同的估計(jì)方法似乎受其影響較小。3.因素效應(yīng)：隨著研究因素的效應(yīng)不斷加強(qiáng)，兩種估計(jì)值的偏性均越來越大，且HR1高估了真值，而HR2則低估了真值，似乎HR2的偏性大于HR1。從結(jié)果來看，當(dāng)因素的作用不太強(qiáng)時(shí)(如HR13)，HR1和HR2的偏性均很小。用Cox偏似然函數(shù)法估計(jì)的危險(xiǎn)率比始終很穩(wěn)定。此外，對隨訪時(shí)間的長短的影響也進(jìn)行了探討，但對結(jié)果沒有影響，且各種估計(jì)值均與真值非常接近。除樣本大小以外，其它方面對樣本方差估計(jì)的影響都很小。結(jié)果中僅觀察到隨樣本含量的增加，對數(shù)HR的方差估計(jì)越來越小。表3計(jì)

8、算機(jī)模擬隨機(jī)樣本的實(shí)驗(yàn)方法及條件研究項(xiàng)目實(shí) 驗(yàn) 條 件其它條件樣本大小(n)50，100，200，300，400，500，600，700，800，900，1000(0.4，50，25%)隨訪時(shí)間()10，20，30，40，50，60，70，80，90，100(1000，0.4，25%)截尾比例(%)0，10，20，30，40，50，60，70，80，90(1000，0.4，50)因素效應(yīng)()0.01，0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0(1000，50，25%)注：生存時(shí)間假定為指數(shù)分布(均數(shù)為)；樣本含量為n；因素的效應(yīng)以回歸系數(shù)的大小表示。 附圖不同方法

9、估計(jì)的HR偏性大小比較附圖直觀地顯示了在用不同方法估計(jì)的危險(xiǎn)率比的偏性大小及方向。當(dāng)HR取10個(gè)不同的值時(shí)，即圖中X軸。Y軸則代表HR的估計(jì)值。圖中共有四條線，分別為HR1估計(jì)值、HR2估計(jì)值、Cox法估計(jì)值和真值THR。結(jié)果正如前述。三、小結(jié)：正如病例對照或隊(duì)列研究資料的分析，人們并不僅僅限于計(jì)算假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量(例如Mantel-Haenszel卡方統(tǒng)計(jì)量和P值大小)，同時(shí)要估計(jì)因素的作用大小，即估計(jì)比數(shù)比OR或相對危險(xiǎn)度RR。但在生存分析研究領(lǐng)域，這方面往往在實(shí)際應(yīng)用中被忽略。國內(nèi)更是如此，在生存資料單變量分析時(shí)，主要強(qiáng)調(diào)了假設(shè)檢驗(yàn)的問題(在結(jié)果中列出卡方統(tǒng)計(jì)量和P值)，而沒有給出相應(yīng)的參數(shù)估計(jì)。本講介紹了生存資料分析中基于logrank檢驗(yàn)的兩種危險(xiǎn)率比估計(jì)方法，同時(shí)與Cox的偏似然函數(shù)法估計(jì)進(jìn)行了比較。文中給出了各種方法在分析一個(gè)數(shù)據(jù)中的實(shí)例應(yīng)用。計(jì)算機(jī)模擬研究的結(jié)果表明，樣本含量、截尾數(shù)據(jù)比例的大小對樣本危險(xiǎn)率比的估計(jì)有一定影響；而隨訪時(shí)間長短的影響很??；主要受研究因素效應(yīng)大小的影響。在研究因素效應(yīng)不大時(shí)，他們均是很可靠的估計(jì)方法。而在因素效應(yīng)較強(qiáng)時(shí)(如HR3)，均表現(xiàn)出了不同程度的偏性。其中，基于簡化式的估計(jì)法的偏性更大，所以當(dāng)HR3時(shí)，危險(xiǎn)率比的估計(jì)易采用更加