趨化因子及受體在T細(xì)胞致敏和Th1／Th2介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中的作用

1、    趨化因子及受體在T細(xì)胞致敏和Th1Th2 介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中的作用        關(guān)鍵詞趨化因子Th1Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞在胸腺中生長發(fā)育成初始型T細(xì)胞（naive T cell）后，通過循環(huán)流經(jīng)全身血液及次級淋巴器官，搜尋抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）呈遞的抗原。初始型T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其特異抗原后，即增殖分化為具有新的遷移能力的效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞1。效應(yīng)T細(xì)胞能夠進(jìn)入外周組織，識別抗原，產(chǎn)生炎性或變態(tài)反應(yīng)；記憶T細(xì)

2、胞除具有向外周組織遷移的能力外，還能遷移至淋巴結(jié)，進(jìn)一步刺激產(chǎn)生新一批效應(yīng)T細(xì)胞。因此，T細(xì)胞的功能與其遷移能力密切相關(guān)，其中必然存在特定的分子機(jī)制，使得相應(yīng)的細(xì)胞能夠遷移至相應(yīng)的組織中去。1趨化因子及其受體是調(diào)控白細(xì)胞定位的重要成分2白細(xì)胞向組織遷移時，在兩個階段受到調(diào)控。首先，白細(xì)胞在血管內(nèi)皮表面的滯留及牢固粘附；其次，白細(xì)胞從內(nèi)皮向間質(zhì)并進(jìn)一步向特定微環(huán)境的遷移。趨化因子在這兩個過程中發(fā)揮了重要作用。白細(xì)胞與內(nèi)皮的結(jié)合牽涉到選擇素介導(dǎo)的滾動和整合素介導(dǎo)的牢固粘附。內(nèi)皮細(xì)胞表面的趨化因子與其位于白細(xì)胞表面的相應(yīng)受體相互作用觸發(fā)了整合素的活化，導(dǎo)致牢固粘附。外周各種組織細(xì)胞生成的趨化因子驅(qū)使

3、白細(xì)胞穿過組織移行至特定微環(huán)境。因此，選擇素、趨化因子受體和整合素的不同表達(dá)為白細(xì)胞移行提供了一套“地址碼”（addresscode），使白細(xì)胞能夠在特定位置出現(xiàn)，定位于特定組織。從上述過程不難得出如下假說：白細(xì)胞通過一種多步驟導(dǎo)航模式（multistepnavigationmode），對一系列趨化因子先后產(chǎn)生反應(yīng)。即借助一系列不同的趨化因子受體，使得白細(xì)胞能夠完成由內(nèi)皮經(jīng)間質(zhì)定位于目的微環(huán)境的過程。因此，有些細(xì)胞因子在滯留階段發(fā)揮作用，有些則在后繼各階段起作用。顯而易見，由于趨化因子及其受體的豐富多樣性，對于不同的白細(xì)胞，趨化系統(tǒng)能夠靈活準(zhǔn)確地提供相應(yīng)的遷移形式。盡管，人們早就認(rèn)識到選擇素和

4、整合素在初始型T細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞上表達(dá)是不同的，但直到最近，才發(fā)現(xiàn)隨著抗原刺激程度的不同以及分化程度的不一，許多趨化因子受體在T細(xì)胞上的表達(dá)也是不一樣的。新近的研究表明，趨化因子與受體是調(diào)節(jié)T細(xì)胞及其伴隨細(xì)胞定位、進(jìn)一步致敏，以及調(diào)節(jié)Th1Th2介導(dǎo)免疫應(yīng)答所必需的。2趨化因子受體在T細(xì)胞上的表達(dá)21初始型T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞趨化因子受體表達(dá)38T細(xì)胞趨化的早期研究中，人們發(fā)現(xiàn)只有記憶活化T細(xì)胞對已知的趨化因子有反應(yīng)，而初始型T細(xì)胞則無反應(yīng)；而且，淋巴細(xì)胞在淋巴組織中的移行可以被百日咳毒素通過抑制趨化因子受體信號傳遞的作用而阻斷。因此，早期研究僅認(rèn)為只有記憶或活化T細(xì)胞才表達(dá)Burkitt淋

5、巴瘤受體-1（BLR-1）、C-X-C亞族趨化因子受體5（CXCR5）及CXCR3等趨化因子受體，并對正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌、活化時表達(dá)下降的因子（reduced upon activation，normal texpressed and secreted，RANTES）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、-2、-3有反應(yīng)。近年來，人們對趨化因子的功能特性有了進(jìn)一步認(rèn)識。許多研究發(fā)現(xiàn)趨化因子大體可分為兩大類：炎癥性趨化因子，外周組織炎癥狀態(tài)下可被誘導(dǎo)產(chǎn)生或被強(qiáng)烈上調(diào)表達(dá)；構(gòu)成性趨化因子，履行看家功能（housekeeping function），也可能參與構(gòu)成性的白細(xì)胞移行。人類發(fā)現(xiàn)的第一個趨

6、化因子即為炎癥型，因此只有記憶活化T細(xì)胞表達(dá)其同族受體，并對其有反應(yīng)。最近，人們發(fā)現(xiàn)初始型T細(xì)胞上也表達(dá)趨化因子受體，包括CXCR4、C-C亞型趨化因子受體7（CCR7）。此外，初始型T細(xì)胞還表達(dá)一種與樹突狀細(xì)胞趨化因子-1（DC-CK1）作用有關(guān)的受體，但其結(jié)構(gòu)和功能目前尚不清楚。T細(xì)胞表面趨化因子受體從構(gòu)成型向炎癥型的轉(zhuǎn)變，是T細(xì)胞活化、分化的結(jié)果，同時它也將改變T細(xì)胞的遷移習(xí)性。22Th1、Th2細(xì)胞趨化因子受體的表達(dá)與初始型T細(xì)胞不同，抗原刺激過的T細(xì)胞是不均一的，從另一方面也反應(yīng)了T細(xì)胞活化狀態(tài)和分化程度的不同。T細(xì)胞應(yīng)答的中心過程是T細(xì)胞向Th1型或Th2型分化9。T細(xì)胞致敏階段細(xì)

7、胞因子的不同組合決定了效應(yīng)T細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子的類型。CD4Th1能夠產(chǎn)生干擾素（IFN-），活化單核-巨噬細(xì)胞，因此可以殺傷細(xì)胞內(nèi)微生物。相反，CD4Th2細(xì)胞則產(chǎn)生IL-4和IL-5，并與IgE、嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞主導(dǎo)的反應(yīng)相關(guān)。在MHC-I限制的CD8T細(xì)胞應(yīng)答中也觀察到Th1、Th2的分化。作為Th1、Th2不同效應(yīng)能力的一部分，它們可能表達(dá)不同的趨化因子受體，使得它們向不同組織趨化。221Th2細(xì)胞特異表達(dá)的趨化因子受體1011CCR3是嗜酸粒細(xì)胞趨化因子（eotaxin）、eotaxin2、RANTES、MCP-2，-3，-4的受體，最初在嗜酸嗜堿細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。Th2細(xì)胞上選擇性地表

8、達(dá)CCR3。使用CCR3特異的單克隆抗體檢測發(fā)現(xiàn)，成人外周血小部分記憶效應(yīng)T細(xì)胞有CCR3分布，這些細(xì)胞同時表現(xiàn)為CD45R0；分選出這些細(xì)胞，體外擴(kuò)增后發(fā)現(xiàn)能產(chǎn)生高濃度的IL-4，IL-5，從而證明這些細(xì)胞大多為Th2細(xì)胞。體外分化的Th2細(xì)胞系也表達(dá)CCR3，但Th1則未見表達(dá)。此外，不論CD4還是CD8T細(xì)胞群，CCR3細(xì)胞組分與生成IL-4的細(xì)胞數(shù)均相近。因此，CCR3的T細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-4，而生成IL-4是Th2細(xì)胞的重要特征。目前還不清楚CCR3是否是決定Th2細(xì)胞遷移的主要趨化因子受體。除CCR3外，Th2細(xì)胞還表達(dá)CCR4（TARC的受體），并且在加入胸腺和活化調(diào)節(jié)的趨化因子

9、（TARC）后，分離出能夠動員Ca2的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞也能產(chǎn)生IL-4。但CCR4并非Th2的特異標(biāo)記，它的表達(dá)有時可能和產(chǎn)生IL-4的表型相分離；如有文獻(xiàn)報道在轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）作用下，T細(xì)胞系雖然能表達(dá)CCR4但并不產(chǎn)生IL-4或IFN-。因此只有CCR3才始終與Th2產(chǎn)生IL-4的表型相一致。222Th1細(xì)胞特異表達(dá)的趨化因子受體1114與Th2細(xì)胞能夠選擇性地表達(dá)趨化因子受體一樣，Th1也選擇性地表達(dá)某些受體。CXCR3就是其中之一，它是趨化因子IP-10（IFN-誘導(dǎo)蛋白-10）、Mig（IFN-誘導(dǎo)的單核因子)和I-TAC（IFN-可誘導(dǎo)的T細(xì)胞趨化誘導(dǎo)劑）的受體，所有這

10、些趨化因子均可被IFN-上調(diào)。CXCR3在大多數(shù)外周血記憶T細(xì)胞都有表達(dá)，但Th1表達(dá)水平遠(yuǎn)高于Th2，與此相應(yīng)，Th1對IP-10反應(yīng)所需的劑量僅為Th2的十分之一。CCR5是RANTES、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1（MIP-1）和MIP-1的受體，但是否為Th1的特異性受體尚有爭議。雖然有研究發(fā)現(xiàn)CCR5選擇性地表達(dá)于Th1，但Sallusto等的工作證實，盡管CCR5在Th1上有表達(dá)，而Th2沒有表達(dá)，但在新近活化的T細(xì)胞，不管其功能、分化如何都有同等量的CCR5表達(dá)。使用CCR5特異性抗體，發(fā)現(xiàn)CCR5存在于一小部分CD26、L-選擇素（L-selectin）、CD45R0的外周血T細(xì)胞，而

11、這一系列表型均與T細(xì)胞的新近活化相一致。此外，當(dāng)撤減IL-2時，CCR5則迅速消失，而CCR3、CXCR3卻無變化。因此CCR5T細(xì)胞可能僅代表最新產(chǎn)生的循環(huán)效應(yīng)細(xì)胞。盡管現(xiàn)有資料十分有限，但已有的研究發(fā)現(xiàn)Th1、Th2表達(dá)不同的趨化因子受體，因而對趨化因子反應(yīng)也不相同。近期對小鼠淋巴系統(tǒng)的研究也已觀察到類似現(xiàn)象。3IFN-和TGF- 調(diào)節(jié)趨化因子受體的表達(dá)11，1517 T細(xì)胞的分化不僅受抗原刺激強(qiáng)度的調(diào)節(jié)，同時還受致敏階段周圍細(xì)胞因子的影響。這些促進(jìn)T細(xì)胞分化的細(xì)胞因子來源于APC、應(yīng)答的T細(xì)胞或周圍旁觀細(xì)胞。盡管IL-2和IL-4在Th1、Th2分化過程中起著主要作用，但其它細(xì)胞因子同樣

12、也影響T細(xì)胞的最終分化。即便在沒有IL-12或僅存在IL-4的環(huán)境下，IFN-仍可誘導(dǎo)人Th1分化。而TGF-則能夠抑制人T細(xì)胞分化，使增殖的T細(xì)胞處于半初始化（semi-naive）狀態(tài)。半初始化T細(xì)胞除IL-2外，不生成其它任何細(xì)胞因子，但在適當(dāng)刺激后，仍可進(jìn)一步分化為Th1或Th2。Sallusto等研究發(fā)現(xiàn)，IFN-和TGF-除影響分化外，還能顯著地影響不同類型趨化因子受體的表達(dá)。在Th1或Th2分化環(huán)境中加入IFN-后，CCR3、CCR4的表達(dá)受到抑制，而CCR1的表達(dá)上調(diào)。因此，與IL-12誘導(dǎo)分化的Th1相比，IFN-誘導(dǎo)分化的Th1細(xì)胞還上調(diào)表達(dá)有大量的CCR1，而CCR1能使

13、T細(xì)胞對更多的趨化因子作出反應(yīng)。相反，TGF-抑制CCR2、CCR3和CCR5的表達(dá)，而上調(diào)CCR4、CCR7的表達(dá)。所以，與其抑制分化的作用相一致，那些能促進(jìn)T細(xì)胞向外周組織遷移的趨化因子受體也受到TGF-的抑制；而有助于T細(xì)胞歸巢的趨化因子受體則得到增強(qiáng)表達(dá)?？傊?，IFN-、TGF-能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞趨化因子受體的表達(dá)，靈活地調(diào)節(jié)著白細(xì)胞的運(yùn)動，對特定組織中細(xì)胞的組成也有深刻的影響（見1）。1T細(xì)胞趨化因子受體表達(dá)的調(diào)節(jié)DC：樹突狀細(xì)胞DC-DK1-R：樹突狀細(xì)胞趨化因子1受體NaiveTcell：初始型T細(xì)胞DTH：遲發(fā)型超敏反應(yīng)4趨化因子協(xié)調(diào)次級淋巴器官中T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的關(guān)系1

14、8趨化因子及其受體在引導(dǎo)特定細(xì)胞遷移至特定炎癥組織及淋巴器官，誘發(fā)初級免疫應(yīng)答產(chǎn)生的過程中也發(fā)揮了重要作用(見2)。淋巴結(jié)中初始型T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)充分相互作用，是T細(xì)胞致敏的重要場所。未成熟的DC及單核細(xì)胞(DC的直接前體)，表達(dá)多種受體，如CCR1、2、5、6，迅速募集到外周炎癥組織。進(jìn)入炎癥組織后，DC立即俘獲抗原，同時受炎癥因子，如TNF-、IL-1或細(xì)菌病毒產(chǎn)物(如LPS或dsRNA等)的刺激而分化成熟。DC的成熟不僅出現(xiàn)粘附分子或協(xié)同刺激分子上調(diào)，而且可使之向次級淋巴器官遷移。LPS或TNF-刺激DC產(chǎn)生大量炎癥型趨化因子，進(jìn)一步募集未成熟的DC；并可使其自身的趨化因子受體

15、下調(diào)，有利于DC及時從炎癥組織中退出。當(dāng)DC的炎癥型趨化因子受體下調(diào)時，構(gòu)成性趨化因子受體如CCR4、CCR7、CXCR4在成熟的DC得到上調(diào)表達(dá)。CCR7對引導(dǎo)成熟的DC進(jìn)入淋巴管尤為重要，這是因為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生CCR7的同族配體次級淋巴組織趨化因子（SLC）。DC從淋巴管引流到局部淋巴結(jié)，淋巴結(jié)中固有的成熟DC可產(chǎn)生另一種CCR7配體EBI1配體趨化因子(ELC)，控制DC定位于淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)。2趨化因子及其受體在T細(xì)胞致敏和Th1Th2介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中的作用APC：抗原呈遞細(xì)胞naiveT：初始型T細(xì)胞SLC：次級淋巴樣組織趨化因子DC：樹突狀細(xì)胞Mig：-干擾素誘導(dǎo)的單核因子

16、ELC：EBI1配體趨化因子MIP：巨噬細(xì)胞炎性蛋白DCA-1：B細(xì)胞趨化因子1MDC：巨噬細(xì)胞來源的趨化因子SDF-1：基質(zhì)細(xì)胞來源的因子1PSGL-1：P-selectin糖蛋白配體1IP-10：干擾素可誘導(dǎo)蛋白10與DC相伴的初始型T細(xì)胞，通過另一條途徑高內(nèi)皮細(xì)胞的毛細(xì)血管后微靜脈(HEV)進(jìn)入淋巴結(jié)。L-selectin和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1）在該過程中起促進(jìn)作用。淋巴組織中至少產(chǎn)生包括基質(zhì)細(xì)胞來源的因子-1（SDF-1）、SLC、ELC在內(nèi)的三種趨化因子，可以使血循環(huán)中T細(xì)胞迅速滯留于細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）表達(dá)區(qū)域，而它們相應(yīng)的受體CXCR4和CCR7在初

17、始型T細(xì)胞均呈高水平表達(dá)。因此，CXCR4和CCR7同時也可能是介導(dǎo)牢固粘附和穿過HEV遷移的重要趨化因子受體。初始型T細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)后，自由地滲濾通過沒有細(xì)胞外基質(zhì)的副皮質(zhì)區(qū)，使之與DC充分作用。DC自身也分泌ELC或DC-CK1等趨化因子，除了對初始型T細(xì)胞有活性，吸引T細(xì)胞外，還可能在T細(xì)胞致敏的起始步驟中起作用。初始型B細(xì)胞，與初始型T細(xì)胞一樣，也表達(dá)CXCR4和CCR7，從HEV進(jìn)入淋巴結(jié)后定位于濾泡B細(xì)胞區(qū)。初始型B細(xì)胞還表達(dá)CXCR5，通過基因打靶技術(shù)業(yè)已證實CXCR5是淋巴濾泡及生發(fā)中心形成所必需的成份。人類CXCR5的配體是B細(xì)胞趨化因子-1（BCA-1），小鼠中的相應(yīng)物質(zhì)為

18、B淋巴細(xì)胞趨化劑(BLC)，它們均由濾泡中的細(xì)胞產(chǎn)生，在吸引初始型B細(xì)胞以及活化的Th細(xì)胞、形成濾泡結(jié)構(gòu)的過程中發(fā)揮作用。活化的B細(xì)胞也能生成巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子(MDC)等趨化因子，可能促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用。5趨化因子影響白細(xì)胞遷移的作用51遲發(fā)型超敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)中白細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)11，13，19局部組織的炎癥增強(qiáng)了白細(xì)胞內(nèi)皮的粘附和移行。這一現(xiàn)象的基礎(chǔ)是內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的上調(diào)以及內(nèi)皮細(xì)胞和組織細(xì)胞分泌多種炎癥型趨化因子，這些物質(zhì)分布的差異有可能決定哪些細(xì)胞將會優(yōu)先聚集到某一特定的炎癥部位(見2)。在遲發(fā)型超敏反應(yīng)的組織中，炎癥性細(xì)胞因子，如TNF-、IL-1和IFN-，能夠促進(jìn)

19、內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E-selectin、P-selectin和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1），并刺激產(chǎn)生多種趨化因子，包括IP-10、Mig。Th1表達(dá)P-selectin糖蛋白配體-1（PSGL-1），可與E-selectin、P-selectin結(jié)合，涉及T細(xì)胞移行到遲發(fā)型超敏反應(yīng)區(qū)。Th2上雖然也曾發(fā)現(xiàn)PSGL-1，但它并不與E-selectin、P-selectin結(jié)合，有研究顯示，它可能與變態(tài)反應(yīng)組織內(nèi)皮上優(yōu)先表達(dá)的某種未知配體功能相關(guān)。最近的研究表明，有些趨化因子受體并不依賴于整合素的作用，是直接在粘附過程中發(fā)揮作用的。NK和一些活化T細(xì)胞上均表達(dá)CX3CR1，因此可與fracta

20、lkine（內(nèi)皮細(xì)胞上一種整合性膜趨化因子）相作用而介導(dǎo)滾動、粘附。CCR1也有類似作用，它可將E-selectin、P-selectin作為替代配體與之結(jié)合。此外有研究發(fā)現(xiàn)，除LFA-1外，記憶活化T細(xì)胞還表達(dá)很晚出現(xiàn)的抗原-4（VLA-4）和其它整合素；雖然VLA-4與其配體VCAM-1的結(jié)合不需要趨化因子的參與，但是，VLA-4與纖維連接蛋白的作用卻必須要有趨化因子參與，而且纖維連接蛋白在T細(xì)胞移行到組織中起了重要作用。盡管人們目前尚不清楚IP-10和Mig，哪一個在粘附或移行水平發(fā)揮作用，但由于它們的表達(dá)是受調(diào)節(jié)的，且其同族受體CXCR3在Th1上呈高水平的表達(dá)，因此這些趨化因子可能在

21、選擇性地募集Th1至以IFN-為主的炎癥部位起重要作用。此外，由于T細(xì)胞均表達(dá)高水平的炎癥性趨化因子相應(yīng)的同族受體，如CCR5，因此RANTES、MIP-1和MIP-1還可以吸引新近活化的T細(xì)胞。與變態(tài)反應(yīng)關(guān)系最為密切的趨化因子為嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eotaxin），它在肺中生成，并在肺中保持高濃度。eotaxin僅與CCR3結(jié)合，而Th2上選擇性地表達(dá)CCR3。因此，eotaxin可以募集Th2及其它炎癥細(xì)胞到變態(tài)反應(yīng)組織中。除eotaxin外，其它趨化因子也可能參與了變態(tài)反應(yīng)，在變態(tài)反應(yīng)不同階段，募集不同的效應(yīng)細(xì)胞。52趨化因子受體在白細(xì)胞共定位中的作用14我們?？梢酝ㄟ^一個T細(xì)胞的伴隨

22、細(xì)胞來判斷該T細(xì)胞的種類。Th2常伴隨有嗜酸和嗜堿性細(xì)胞，而Th1則更常與巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞共處。這可能是由于抗原特異性T細(xì)胞及其它不同類型的效應(yīng)細(xì)胞共享相同的趨化因子受體，而使它們共處一處。例如，Th2、嗜酸、嗜堿細(xì)胞均普遍表達(dá)CCR3。這三種細(xì)胞能夠協(xié)同作用產(chǎn)生變態(tài)炎癥反應(yīng)，但更重要的是嗜酸、嗜堿細(xì)胞的活化、存活依賴于Th2分泌的IL-5，IL-4。再如，Th1細(xì)胞和單核細(xì)胞均普遍表達(dá)CCR1和CCR5，單核細(xì)胞是巨噬細(xì)胞和DC的前體。這就使得APC、清道夫細(xì)胞和炎癥T細(xì)胞能同時募集到遲發(fā)型超敏反應(yīng)組織中。對炎癥組織中T細(xì)胞的趨化因子受體的直接分析已證實了上述理論。因此，在變態(tài)反應(yīng)，如鼻

23、息肉或接觸性皮炎都有CCR3的T細(xì)胞、大量嗜酸嗜堿性粒細(xì)胞浸潤；而遲發(fā)型超敏反應(yīng)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，則僅有CCR5和CXCR3的T細(xì)胞浸潤。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時，滑膜液中有大量的CCR5T細(xì)胞，而血液及淋巴組織中的數(shù)量則相對很少，這從另一方面說明T細(xì)胞定位是有選擇的。NK細(xì)胞是先天免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞，目前對NK在體內(nèi)移行的途徑知之甚少。NK細(xì)胞表達(dá)多種趨化因子受體，能使其和其它白細(xì)胞一起成為機(jī)體的首道防線。已有研究報道，NK可對多種趨化因子均有反應(yīng)，包括IP-10，LT（lymphotactin）、RANTES、MIP-1、MCP-1，2，3、MDC。結(jié)語20大量趨化因子及其受體的發(fā)現(xiàn)，使我們進(jìn)一步認(rèn)

24、識到淋巴細(xì)胞是如何選擇性地移行至組織的。目前，我們面臨的首要任務(wù)是澄清所有趨化因子受體的功能和表達(dá)形式。各種受體在不同細(xì)胞中的信號傳遞能力也是一個重要的研究領(lǐng)域，但目前仍知之甚微。一些受體可能采用不同的信號途徑，因此，不僅在移行，在淋巴細(xì)胞的活化、轉(zhuǎn)化甚至存活中都可能發(fā)揮作用。此外，趨化因子受體信號傳遞能力不同，也可能是由于G蛋白信號系統(tǒng)的調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)不同所致；這些蛋白的表達(dá)對決定趨化因子受體的功能至關(guān)重要。另外一個重要的研究領(lǐng)域是組織中趨化因子生成的調(diào)控，現(xiàn)已清楚，免疫反應(yīng)的性質(zhì)是由組織中生成的趨化因子的種類所決定的。趨化因子及其受體可能是當(dāng)今治療炎癥疾病最有希望的研究領(lǐng)域。多步驟導(dǎo)航模式，

25、即一個遷移細(xì)胞在其移行的不同特定階段可能表達(dá)不同的趨化因子受體、對不同的趨化因子有反應(yīng)；因此，如果阻斷趨化因子受體則會導(dǎo)致遷移細(xì)胞迷失方向，不能到達(dá)其最終目標(biāo)。該理論同時也解釋了為何阻斷人類趨化因子可以非常有效地抑制多種炎癥反應(yīng)。趨化因子的功能是使白細(xì)胞選擇性地向特定組織移行，所以拮抗趨化因子受體的治療將比現(xiàn)有療法更具選擇性，產(chǎn)生更少的免疫抑制副作用。目前，已生產(chǎn)的趨化因子受體拮抗劑多種多樣，包括單克隆抗體，趨化因子修飾物以及最近研制的小分子無機(jī)物。在未來的幾年中，它們很可能成為治療自身免疫疾病和變態(tài)反應(yīng)疾病的有效藥物。總之，趨化因子已從未知的細(xì)胞因子的分枝學(xué)科發(fā)展成為一個涉及生物學(xué)許多方面的

26、新研究領(lǐng)域。趨化因子及其受體在生長發(fā)育、上皮和內(nèi)皮細(xì)胞移行、神經(jīng)生物學(xué)、T細(xì)胞活化和感染性疾病中的作用正逐步為人類所認(rèn)識。作者單位：楊俊偉南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍腎臟病研究所（南京，210002）龔如軍南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生參考文獻(xiàn)1 Mackay CRImmunological memoryA dv Immunol，1993，53：2172 Picker LJ，Butcher ECPhysiological and  molecular mechanisms of lymphocyte homingAnnu Rev Immunol，1992，10：5613 Bargatze RF

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