一大容量注射劑飛行檢查整改情況

1、一大容量注射劑飛行檢查整改情況缺陷項(xiàng)目一共8項(xiàng)，其中嚴(yán)重缺陷4項(xiàng)，其他問題4項(xiàng)，我公司于4月3日，自行停止了大容量注射劑的生產(chǎn)，收到停產(chǎn)警告通知書后，多次召開會(huì)議討論落實(shí)整改。產(chǎn)生缺陷項(xiàng)目產(chǎn)生缺陷的原因分析相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估改正措施落實(shí)情況1、從事氣相色譜法（GC）、無菌檢驗(yàn)的檢驗(yàn)、復(fù)核人員對(duì)專業(yè)知識(shí)不熟悉，不具有實(shí)際操作技能，可能導(dǎo)致檢驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及結(jié)果不正確。(*0606)化驗(yàn)室員工（倪樂平）在2009年5月25日檢驗(yàn)090502批加替沙星原料藥的甲苯殘留時(shí)檢測計(jì)算錯(cuò)誤，結(jié)果應(yīng)為不合格。復(fù)核人員（付春芽）沒有復(fù)核校對(duì)出該項(xiàng)檢查計(jì)算錯(cuò)誤，在本次檢查過程中，在檢查員全過程監(jiān)督之下，現(xiàn)場取留樣檢測09

2、0502批加替沙星原料藥的甲苯殘留為合格?？赡軐?dǎo)致檢驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及結(jié)果不準(zhǔn)確。A、從2010年3月開始，已更換氣相色譜儀的操作人員（寧夏大學(xué)，分析化學(xué)專業(yè)，色譜分析方向的碩士研究生），并已對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)和考核。B、對(duì)無菌檢驗(yàn)人員、復(fù)核人員進(jìn)行有關(guān)專業(yè)知識(shí)的重新培訓(xùn)與考核。C、5月、6月對(duì)全體化驗(yàn)人員進(jìn)行質(zhì)量管理制度中有關(guān)檢驗(yàn)管理制度與SOP的培訓(xùn)與考核，通過培訓(xùn)與考核，加強(qiáng)QC人員的責(zé)任心。D、6月底前會(huì)同金華市食品藥品檢驗(yàn)所對(duì)全體QC人員進(jìn)行檢驗(yàn)操作技能的考核。2、加替沙星氯化鈉注射液（100ml）無菌檢查方法驗(yàn)證（2 ml取樣量小于最小檢查量），不符合藥典規(guī)定，該品種無菌檢查

3、方法不符合規(guī)定，存在嚴(yán)重安全隱患。(*6302)由于加替沙星具有抑菌性，初次驗(yàn)證時(shí)沖洗量過大，導(dǎo)致濾膜沖破，降低沖洗量陽性對(duì)照未能長出。檢驗(yàn)人員對(duì)藥典規(guī)定的無菌檢查法理解不夠深刻，未嚴(yán)格按藥典要求進(jìn)行驗(yàn)證，減少了無菌檢查的取樣量。取樣量的減少易降低檢驗(yàn)樣品對(duì)整批藥品的代表性。查找相關(guān)資料，重新對(duì)加替沙星氯化鈉注射液（100ml）無菌檢查方法學(xué)（全量過濾）進(jìn)行驗(yàn)證，將對(duì)該品種的庫存成品，重新取樣，按照經(jīng)過驗(yàn)證的無菌檢查方法進(jìn)行無菌的重新檢驗(yàn)。以后遇到類似檢驗(yàn)疑難問題應(yīng)及時(shí)與省市藥檢所溝通，及時(shí)解決。3、對(duì)滅菌后的成品未進(jìn)行微生物侵入試驗(yàn)（*5702）公司相關(guān)生產(chǎn)文件中規(guī)定大容量注射劑產(chǎn)品在灌裝后

4、，僅進(jìn)行玻瓶輸液軋蓋密封性及軟袋輸液包裝泄漏檢查，未對(duì)最終滅菌容器密封件系統(tǒng)完好性進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)-微生物侵入試驗(yàn)。本公司對(duì)大容量注射劑容器密封性僅用常規(guī)物理方法檢測，雖然檢查公司留樣樣品在有效期內(nèi)無菌等項(xiàng)目均符合規(guī)定，未對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生直接的不良影響，但驗(yàn)證時(shí)未充分考慮最差情況，預(yù)防措施不到位，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)不夠，產(chǎn)品存在潛在的可能出現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。已制定了微生物侵入的試驗(yàn)方案，對(duì)大容量注射劑產(chǎn)品（玻瓶輸液及軟袋輸液）進(jìn)行微生物侵入驗(yàn)證。目前已按驗(yàn)證方案實(shí)施中，玻璃瓶密封性試驗(yàn)于5月20日開始，21日-6月4日無菌培養(yǎng),6月7日進(jìn)行侵入試驗(yàn),14日完成初步驗(yàn)證.軟袋包裝密封性試驗(yàn)于6月7日開始，預(yù)

5、計(jì)在6月30日完成初步驗(yàn)證。4、質(zhì)量管理部門未對(duì)090502批加替沙星原料藥檢驗(yàn)原始記錄進(jìn)行嚴(yán)格審核，未發(fā)現(xiàn)其甲苯殘留檢測計(jì)算錯(cuò)誤，未正確判斷該項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果.(*7507)化驗(yàn)室員工（倪樂平）在2009年5月25日檢驗(yàn)090502批加替沙星原料藥的甲苯殘留時(shí)檢測計(jì)算錯(cuò)誤，結(jié)果應(yīng)為不合格。復(fù)核人員（付春芽）沒有復(fù)核校對(duì)出該項(xiàng)檢查計(jì)算錯(cuò)誤，在本次檢查過程中，在檢查員全過程監(jiān)督之下，現(xiàn)場取留樣檢測090502批加替沙星原料藥的甲苯殘留為合格。檢驗(yàn)人員責(zé)任心不強(qiáng)，在計(jì)算檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)，未仔細(xì)計(jì)算，導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果出錯(cuò)。復(fù)核人員未嚴(yán)格執(zhí)行檢驗(yàn)復(fù)核制度，未對(duì)檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行仔細(xì)復(fù)核。該缺陷產(chǎn)生雖然為偶然發(fā)生的個(gè)例

6、，但該缺陷的產(chǎn)生涉及到檢驗(yàn)人員、復(fù)核人員責(zé)任心不強(qiáng)，工作不到位，導(dǎo)致該缺陷產(chǎn)生，該缺陷為系統(tǒng)原因。A、在本次飛行檢查過程中，在金華市藥監(jiān)局有關(guān)人員監(jiān)督下現(xiàn)場對(duì)該批加替沙星原料藥（090502批）留樣進(jìn)行現(xiàn)場檢驗(yàn)，結(jié)果符合規(guī)定。B、公司已組織檢驗(yàn)人員對(duì)2009年度所有進(jìn)廠的加替沙星原料藥、08年效期內(nèi)的加替沙星原料，進(jìn)行殘留溶劑的留樣復(fù)檢，結(jié)果均符合規(guī)定。C、對(duì)2009年度以來凡由倪樂平檢驗(yàn)的所有涉及到氣相檢查的產(chǎn)品全部進(jìn)行復(fù)檢。對(duì)由付春芽復(fù)核的檢驗(yàn)原始記錄凡在產(chǎn)品效期內(nèi)的全部重新進(jìn)行了復(fù)核。D、對(duì)所有化驗(yàn)員進(jìn)行教育，要求其嚴(yán)格履行自己的職責(zé)，嚴(yán)格執(zhí)行檢驗(yàn)復(fù)核制度，質(zhì)量部門加強(qiáng)日常監(jiān)督，對(duì)復(fù)核執(zhí)

7、行情況進(jìn)行檢查。5、退回倉庫的塑料輸液容器接口未恢復(fù)雙層包裝，外表面有頭發(fā)絲。退回倉庫的物料未嚴(yán)格按原包裝恢復(fù)，可能導(dǎo)致流轉(zhuǎn)過程被污染（7016）2010年3月22日，在包裝材料倉庫現(xiàn)場檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)一件2010年3月19日由生產(chǎn)車間生產(chǎn)使用結(jié)束而退回倉庫的塑料輸液容器接口內(nèi)包材（本廠批號(hào)為091105），數(shù)量為925只，只體現(xiàn)一層包裝，未恢復(fù)原雙層包裝，同時(shí)在一層外包裝表面上粘有頭發(fā)絲。倉管員為李寒冰，車間退庫人為鄭均吉。車間員工責(zé)任心不強(qiáng)但員工在物料退回時(shí)，未嚴(yán)格按規(guī)定進(jìn)行恢復(fù)原雙層包裝，導(dǎo)致該物料流轉(zhuǎn)過程中包裝內(nèi)層外表面不清潔。倉庫QA也存在日常檢查和監(jiān)督管理不到位，在該物料退庫的審批復(fù)核

8、過程中，未發(fā)現(xiàn)該問題。該缺陷產(chǎn)生雖然為偶然發(fā)生的個(gè)例，但該缺陷的產(chǎn)生涉及車間員工、倉管員、倉庫QA ，該缺陷為系統(tǒng)原因。A、倉庫QA對(duì)倉庫中目前庫存的由生產(chǎn)車間生產(chǎn)使用結(jié)束退回的其他內(nèi)包材及原輔料進(jìn)行一次全面檢查，同時(shí)對(duì)該件塑料輸液容器接口內(nèi)包材（本廠批號(hào)為091105，數(shù)量為925只）進(jìn)行銷毀處理（銷毀記錄附后）。B、強(qiáng)化員工的責(zé)任心，并加強(qiáng)日常檢查與監(jiān)督。C、嚴(yán)格物料管理，退回倉庫的物料按規(guī)定恢復(fù)原包裝，并保證包裝完整、清潔。6、掛有清場合格證的大容量注射劑軟袋生產(chǎn)車間，藥液管道仍有大量積水，灌封設(shè)備的頂部表面少量積塵，車間實(shí)際清場不到位、清場檢查不到位（7301）在灌裝工序清場標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)

9、程中對(duì)各工序的清場內(nèi)容都有明確規(guī)定，但是由于灌裝工序操作員工責(zé)任心不強(qiáng)，在對(duì)藥液循環(huán)管道按規(guī)定進(jìn)行清潔后，未按規(guī)定于最低端徹底排盡管線中的殘留水，同時(shí)對(duì)設(shè)備的頂部清場不夠徹底，QA在清場結(jié)束時(shí)檢查工作中也存在不認(rèn)真，不到位，未檢查出上述情況。該缺陷產(chǎn)生為系統(tǒng)原因。雖然按文件規(guī)定在該生產(chǎn)線下批生產(chǎn)前，應(yīng)對(duì)該生產(chǎn)線重新進(jìn)行徹底的清場，對(duì)相應(yīng)的設(shè)備重新進(jìn)行清潔和滅菌，但管道中殘留的積水如不及時(shí)排盡，會(huì)導(dǎo)致藥液管道及灌裝設(shè)備的污染，同時(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。為較高風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)格車間管理，按規(guī)定進(jìn)行清場；QA對(duì)清場工作加強(qiáng)檢查與考核。7、質(zhì)量管理部門未規(guī)范記錄檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，如未記錄潔凈區(qū)、純化水、注射

10、用水實(shí)測的微生物數(shù)。檢驗(yàn)記錄不規(guī)范，導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果無法正確復(fù)核和追溯。（7513）檢驗(yàn)人員未嚴(yán)格按照SOP和中國藥典附錄的要求，開具驗(yàn)證報(bào)告和日常的檢測報(bào)告。在報(bào)告中未記錄實(shí)測的檢驗(yàn)結(jié)果。在驗(yàn)證報(bào)告和日常的檢測報(bào)告中，微生物限度，車間監(jiān)測的菌落數(shù)，檢驗(yàn)結(jié)果只寫符合規(guī)定，而未記錄實(shí)測的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)生產(chǎn)失去了指導(dǎo)作用，使生產(chǎn)過程無法正確判斷微生物變化的趨勢，無法對(duì)微生物采取警戒和糾偏措施，為一般風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)檢驗(yàn)人員重新進(jìn)行了檢驗(yàn)原始記錄及報(bào)告書書寫規(guī)范及管理規(guī)定（C2-0013-04）的培訓(xùn)，并進(jìn)行了口頭考核，考核合格。目前的檢驗(yàn)記錄和檢驗(yàn)報(bào)告書的已按要求填寫。8、質(zhì)量管理部門未按相關(guān)退貨及收回處理程序

11、，對(duì)退回注射劑進(jìn)行可見異物檢查，即做出現(xiàn)再銷售的處理。（7901）實(shí)際退貨藥品處理過程中，對(duì)非質(zhì)量原因的退貨產(chǎn)品進(jìn)行了可見異物檢查，經(jīng)QA確認(rèn)合格后，才進(jìn)行再銷售的，但是由于退貨產(chǎn)品處理意見報(bào)告單設(shè)計(jì)不合理，表格未記錄可見異物檢查內(nèi)容，未能體現(xiàn)可見異物檢查過程。該缺陷產(chǎn)生為系統(tǒng)原因。退貨產(chǎn)品處理意見報(bào)告單不能全面反映退貨產(chǎn)品質(zhì)量復(fù)核情況，導(dǎo)致退回產(chǎn)品質(zhì)量是否得到確認(rèn)的結(jié)果無法追蹤。經(jīng)對(duì)所有批次退貨產(chǎn)品檢查原始記錄進(jìn)行檢查，所有退貨產(chǎn)品均已進(jìn)行了可見異物檢查，為一般風(fēng)險(xiǎn)。修改退貨產(chǎn)品處理意見報(bào)告單標(biāo)明QC、QA復(fù)查內(nèi)容及檢查結(jié)果，嚴(yán)格按退回產(chǎn)品放行規(guī)定程序進(jìn)行處理。9、滅菌F0值8的注射劑產(chǎn)品，

12、未開展滅菌前微生物負(fù)載和無菌保障的驗(yàn)證及研究。質(zhì)量管理人員對(duì)藥品的質(zhì)量控制理解不深刻，對(duì)驗(yàn)證的項(xiàng)目未進(jìn)行全面分析，未將滅菌前微生物負(fù)載和無菌保障驗(yàn)證列入驗(yàn)證主計(jì)劃。該缺陷產(chǎn)生為系統(tǒng)原因。由于F0值小于8，由于滅菌F0值8，不能保證產(chǎn)品有效滅菌，如滅菌前產(chǎn)品的微生物負(fù)荷無有效控制，無菌保障未進(jìn)行充分驗(yàn)證，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品無菌不能有效保證。為較高風(fēng)險(xiǎn)。A、已制定滅菌前微生物負(fù)載驗(yàn)證方案，具體工作在恢復(fù)生產(chǎn)后在線實(shí)施；B、查找有關(guān)無菌保障的驗(yàn)證的相關(guān)資料，制定比較合理的驗(yàn)證方案，適時(shí)開始F0值8的注射劑品種無菌保障驗(yàn)證；C、嚴(yán)格產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制；D、通過驗(yàn)證后，對(duì)大容量注射劑的中間產(chǎn)品增加細(xì)菌內(nèi)毒素，微生

13、物限度指標(biāo)。10、已清潔處理的膠塞加料斗上方未完全被百級(jí)層流保護(hù)。主要是在安裝設(shè)備時(shí)缺少加塞過程的百級(jí)保護(hù)意識(shí)不到位，可能導(dǎo)致已清潔的膠塞被污染。該缺陷產(chǎn)生為系統(tǒng)原因。會(huì)給生產(chǎn)的產(chǎn)品帶來污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量。將加塞機(jī)進(jìn)行移位，使料斗位于百級(jí)層流內(nèi)；11、注射劑工藝規(guī)程未建立可見異物合格率的范圍。對(duì)GMP理解不深刻，雖然平時(shí)生產(chǎn)過程中，產(chǎn)品可見異物合格率若低于平時(shí)正常值，也都進(jìn)行一定的偏差分析，但在注射劑產(chǎn)品工藝規(guī)程中未明確規(guī)定可見異物合格率的范圍。該缺陷產(chǎn)生為系統(tǒng)原因。在注射劑產(chǎn)品的工藝規(guī)程中，未制定可見異物合格率的范圍，對(duì)可見異物異常的產(chǎn)品，在未分析出產(chǎn)生的原因前，流入到下道工序，會(huì)造成更大損

14、失。為一般風(fēng)險(xiǎn)。A、修訂注射劑產(chǎn)品工藝規(guī)程，建立產(chǎn)品的可見異物檢查合格率范圍，對(duì)可見異物出現(xiàn)異常的產(chǎn)品進(jìn)行偏差分析，2010年度共生產(chǎn)大容量注射劑產(chǎn)品19批，通過對(duì)2010年度生產(chǎn)的大容量注射劑產(chǎn)品可見異物檢查合格率的分析，制定大容量注射劑產(chǎn)品的可見異物檢查合格率范圍為95%，同時(shí)已分析并制定了小容量注射劑產(chǎn)品的可見異物檢查合格率范圍。B、對(duì)修訂的注射劑產(chǎn)品工藝規(guī)程組織相關(guān)人員進(jìn)行了培訓(xùn)12、“多層共擠膜未進(jìn)行微生物限度檢查”和“未建立水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)微生物污染警戒及糾偏標(biāo)準(zhǔn)”等內(nèi)容研究及驗(yàn)證。多層共擠輸液用膜的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（YBB00342002）中，未規(guī)定微生物限度的檢查。而在制定企業(yè)內(nèi)控

15、標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未充分考慮包裝材料中的微生物對(duì)最終滅菌產(chǎn)品帶來的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，造成該缺陷，該缺陷產(chǎn)生為系統(tǒng)原因。對(duì)GMP認(rèn)識(shí)不深，未充分研究水與空氣中的微生物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來的風(fēng)險(xiǎn)。造成該缺陷，該缺陷產(chǎn)生為系統(tǒng)原因。多層共擠輸液用膜如微生物負(fù)荷過大，會(huì)對(duì)產(chǎn)品的無菌性和細(xì)菌內(nèi)毒素保證產(chǎn)生影響。風(fēng)險(xiǎn)程度高如果不建立水與空氣中的微生物污染警戒及糾偏標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)微生物負(fù)荷過大時(shí)，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品受污染。A、重新修訂多層共擠輸液用膜的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，增加微生物限度的檢查。B、將增加的檢驗(yàn)項(xiàng)目告知供應(yīng)商，并在采購合同中明確此項(xiàng)目。 C、修訂工藝用水管理制度，增加微生物限度警戒及糾偏限度。D、修訂工藝衛(wèi)生管理制度，增加微生物限度警戒及糾偏限度，并對(duì)趨勢進(jìn)行分析。二大容量注射劑質(zhì)量安全專項(xiàng)工作根據(jù)大容量注射劑質(zhì)量安全專項(xiàng)