外用脫色劑的研究進展

1、    外用脫色劑的研究進展         來源：歲月聯(lián)盟    作者：佚名    時間：2010-07-11                    摘要:隨著對色素沉著機理研究的不斷深入，外用脫色

2、劑的研究越來越深入，一些新的天然產(chǎn)生和已知脫色劑的衍生物表現(xiàn)出廣闊的前景。臨床上則傾向于聯(lián)合使用多種脫色劑色素增多性皮膚病。對近年來皮膚外用脫色劑的研究進展進行了綜述。 色素增多性皮膚病是遺傳因素和環(huán)境因素作用的結(jié)果。近年來隨著對色素沉著機理研究的不斷深入，外用脫色劑的研究也取得了重要的進展?，F(xiàn)按作用機理將外用脫色劑大致分類綜述如下： 一、酪氨酸酶（TYR）活性抑制劑 TYR是黑素生成的關(guān)鍵酶，對TYR活性的調(diào)節(jié)，可直接影響黑素的合成。 氫醌：氫醌是最常用的脫色劑，它對TYR活性具有抑制作用。它能有效的治療各種色素增多性皮膚病，常用濃度為1.5%-4%4,但過度使用會產(chǎn)生褐黃病2。Amer等3

3、用4%的氫醌霜和廣譜遮光劑聯(lián)合治療黃褐斑、炎癥后色素沉著和雀斑（療程12周），好轉(zhuǎn)及顯著好轉(zhuǎn)分別為89.5%、75%和44.4%。氫醌還可以與維A酸和（或）皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療黃褐斑4，5。值得注意的是，氫醌有高度誘發(fā)突變及細胞毒作用1。 Bolognia等6用黑素瘤細胞（melanoma cell）株研究發(fā)現(xiàn)DL-buthionine sulfoximine (BSO)或胱胺與氫醌合用增強醌對TYR活性或黑素形成的抑制作用。5%的BSO與2%或4%的氫醌合用對C57BL鼠的痛部皮膚的毛發(fā)色素具有協(xié)同減退作用。Bolognia等認為將來可能會用BSO/氫醌或胱胺/氫醌治療黃褐斑、炎癥后色素沉著等

4、皮膚病。 熊果甙7：熊果甙是從植物熊果中提取的活性成分，它是一種安全而溫和的外用脫色劑。在非中毒濃度下它對TYR活性有可逆的抑制作用，但對TYR的mRNA的表達水平?jīng)]有影響。臨床上用3%的熊果甙洗劑、霜劑等對28例黃褐斑患者進行了試驗性治療，每日2次。3個月后皮損面積減少，著色變淡，好轉(zhuǎn)及顯著好轉(zhuǎn)率為71.4%。 氫醌- 糖甙8：該化合物對TYR活性的抑制能力與熊果甙極相似。外用氫醌-糖甙或熊果甙均能使豚鼠的黑素合成減少80%左右。 曲酸：曲酸是TYR活性抑制劑2，9。Garcia等2用5%果酸/2%曲酸凝膠和5%果酸。2%氫醌凝膠以臉部雙側(cè)作對比觀察，治療了39例黃褐斑患者，療程為3個月。結(jié)

5、果色素強度平均減少了58%。兩種治療方案的效果無統(tǒng)計學(xué)差異，均可用于治療黃褐斑。 甲基龍膽酸鹽1：甲基龍膽酸鹽是植物龍膽的成分之一，它可選擇性抑制TYR活性。盡管它的作用強度比氫醌弱，但它在濃度60mg/ml時對活的黑素細胞的黑素的起始合成階段即有抑制作用，而且無細胞毒及誘發(fā)突變作用。它被認為是一種極可能替代氫醌的新的脫色劑。目前甲基龍膽酸鹽及其衍生物的藥物開發(fā)和臨床試驗正在進一步研究中。 抗環(huán)血酸-2-磷酸鎂（VC-PMG）10：研究表明，維生素C能通過減少鄰醌類物質(zhì)而抑制黑素的產(chǎn)生，可能黑素形成的多個氧化步驟有抑制作用。由于維生素C水溶液狀態(tài)中不穩(wěn)定，后來合成出VC-PMG。VC-PMG在

6、肝或皮膚中被水解成維生素C而發(fā)揮藥理作用，它直接或間接抑制黑素形成。用KHm-1/4人黑素瘤細胞與1%VC-PMG培養(yǎng)3天，黑素形成被抑制約48%±5%，而對細胞的生長只有輕微的抑制作用。臨床上用10%的VC-PMG霜治療了34例黃褐斑、雀斑等患者，結(jié)果表明、19例患者有效或較有效。 壬二酸11：實驗室和臨床試驗表明、壬二酸對功能亢進的黑素細胞的TYR活性、線粒體酶和（或）DNA的合成均有抑制作用，對很多色素增多性疾病有治療作用。Graupe等治療了50例黃褐斑患者，隨機分成兩組，1組單用20%的壬二酸霜，另1組將20%的壬二酸霜與0.05%維A酸霜聯(lián)用，療程6個月，治療期間所有患者

7、均使用廣譜遮光劑。結(jié)果表明，20%的壬二酸霜不管單用還是與0.05%維A酸霜聯(lián)用，好轉(zhuǎn)及顯著好轉(zhuǎn)率均達到73%左右，但聯(lián)用，好轉(zhuǎn)率（34.8%）明顯優(yōu)于單用組（5.3%）,而且前3個月的色素沉著的減退作用也明顯快于單用組?；颊邔煞N治療方法的耐受性一般都很好，未出現(xiàn)明顯 的副作用。 皮質(zhì)類固醇：Kanear等12用0.05%的丙酸氯倍他索霜與遮光劑聯(lián)合治療了19例黃褐斑患者。其中3例因出現(xiàn)局部萎縮和毛細血管擴張于第4周終止治療，另7例使用6-8周后色素清除率即達80%-90%。但療效不鞏固，停藥4-6個月后又恢復(fù)原狀。皮質(zhì)類固醇的脫色機制不甚明了。有人認為它能阻斷TYR13，Kanwar等則用

8、皮質(zhì)類固醇可能抑制黑素細胞的代謝產(chǎn)物的分泌而對黑素細胞無破壞作用的觀點解釋其療效短暫的原因。由于皮質(zhì)類固醇具有見效快的優(yōu)點，該作者提出先用皮質(zhì)類固醇治療8周。再用其它脫色劑維持治療的設(shè)想12。 Feldamycin14:這是從Streptomyces caluas 中分離出來的新的脫色劑。Feldamycin對鼠B16黑素瘤細胞的黑素聚集有抑制作用，其IC50為5Feldamycin對TYR活性無直接抑制作用，對TYR的基因表達的調(diào)節(jié)也無影響，但它能增加對TYR的糖基化修飾（該糖基化修飾程度越高，TYR活性就越低）。Feldamycin是一種新型脫色劑的結(jié)構(gòu)原型，由此合成出的系列類似物也具有類

9、似的作用。 薔薇科植物提取物： Matsuda等15對38種薔薇科植物的葉的50%乙醇提取物進行了脫色劑篩選。其中櫻花和大葉佳櫻對TYR活性有很強的抑制作用，在濃度為500g/ml時，其抑制率分別為80.6%和79.3%。櫻花和大葉桂櫻對多巴色素自動氧化生成黑素的環(huán)節(jié)也具有抑制作用。在濃度為1000g/ml，櫻花、大葉桂櫻、曲酸（對照組）的抑制率分別為34.1%、30.1%、56.4。另外，大葉桂櫻對B16鼠黑素瘤細胞的TYR活性及黑素含量也有抑制作用。結(jié)果提示大葉桂櫻的提取物可用作皮膚增白劑。  另外，半胱氨酸、4-硫代雷瑣辛、3-氨基酪氨酸、5-羥基-2-2羥甲基-吡啶酮、長春花

10、及甘草提取物等也具有抑制TYR活性的作用8，9。 二、兼有清除自由基作用的TYR活性抑制劑 有些脫色劑除了能抑制TYR活性外，還具有清除自由基的作用。黑素生成被自由基所驅(qū)動，所以自由基清除劑可能會抑制黑素生存，具有皮膚增白作用的生育酚和超氧化物岐化酶（SOD）就是公認的自由基清除劑9。 小構(gòu)樹素F9，16：小構(gòu)樹素F（Kazinol F）是從植物小構(gòu)樹根皮中提取出來的，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為5-3-2，4-二羥基苯基）丙基-3，4-二（3-甲基-2-丁炊烯基）-1，2-苯二酚，它對TYR活性有很強的抑制作用，與維生素C、曲酸及氫醌作比較，其IC50分別為0.396、70、10和5.5g/ml.小構(gòu)樹素F

11、還有較強的清除自由基作用，與生育酚、維生素C作比較，SC50（清除50%自由基所需的濃度）分別為6.7、9.5、3.3g/ml。小構(gòu)樹素F能減退豚鼠皮膚的色素，對人類皮膚無激惹現(xiàn)象，它是一種發(fā)展前景非常樂觀的脫色劑。 楊梅提取物：Matsuda等17發(fā)現(xiàn)楊梅葉和皮的50%乙醇提取物在500g/ml濃度下對TYR活性的抑制率分別為70%和73.7%,對照組曲酸（10g/ml）的抑制率為98.5%。從楊梅的葉中分離出3個黃酮醇化合物（槲皮素、楊梅樹皮素及楊梅樹素-3-O-鼠李糖甙），其中槲皮素抑制TYR活性的能力最強，濃度在50g/ml時，其抑制TYR率達67.7%。兩種楊梅提取物還具有SOD樣作

12、用，在50g/ml濃度時，對次黃嘌呤-黃嘌呤-氧化酶所產(chǎn)生的超陰離子的抑制率為70%-80%。結(jié)果提示，楊梅葉和皮的提取物可以作為皮膚增白劑使用。 熊果屬植物提取物：Matsuda等18對6種熊果屬植物葉的50%乙醇提取物研究后發(fā)現(xiàn)它們均有抑制TYR活性的作用，其中Arctostaphylos patula和A.viscida提取物表現(xiàn)出很強的抑制作用，其IC50分別為132.9和144.2g/ml，對照組熊果甙5.0mM,曲酸為0.0207mM。此外，該兩種提取物還具有很強的SOD樣作用，其IC50分別為15.8和16.0mg/ml,對照組熊果甙l(fā)0.05mM，SOD為0.02U/ml。結(jié)果

13、表明，熊果屬植物（尤其是A.patulat和A.uiscida)葉的提取物可用于皮膚增白。  ;三、遮光劑 紫外線是引起黑素增加的因素之一，其中又以中波紅外線（UVB）最為重要1，19。UVB會使活性氧組分增加13，黑素合成能力增加。遮光劑具有吸收、散射及反射紫外線的能力，能減少上紫外線的有害影響9，19，它常與其它脫色劑聯(lián)合治療色素增多性皮膚病3，5，11，12，21。遮光劑包括物理遮光劑和化學(xué)遮光劑兩大類。近年來，遮光劑的研究主要集中在化學(xué)遮光劑方面。 對氨基苯甲酸（PABA）酯類19：PABA能選擇性吸收UVB，其主要優(yōu)點是能透過角質(zhì)層和作用持久，但對衣物著色，且引起皮膚干燥、

14、緊張、刺痛感甚至產(chǎn)生過敏等副作用。通過對PABA的酯類衍生物的研究，篩選出Padimate o，該化合物對衣服不著色，很少發(fā)生接觸性皮炎，而且制劑的相容性特別好，它是目前美國市場上銷量最大的化學(xué)遮光劑。 肉桂酸酯類19：肉桂酸酯類能選擇性吸收UVB。2-乙基已基對-甲氧基因肉桂酸酯為歐洲最常用的肉桂酸酯，一般濃度為2%-2.5%. 鄰氨基苯甲酸酯類19：能選擇性吸收長波紫外線（UVA）。主要包括鄰氨基苯甲酸孟基酯和高孟基N-乙酰鄰氨基苯甲酸酯等。 二苯甲酮類19：該類化合物主要有二羥苯甲酮、sulisobenzone和羥苯甲酮等。它們主吸收UVA。為了擴大波譜吸收范圍，鄰氨基苯甲酸酯類和二苯甲

15、酮類化合物通常與肉桂酸酯類聯(lián)合使用。 褪黑激素：最近，Dreher等22報道了褪黑激素，生育酚、維生素C合用對人體皮膚具有保護作用，又有遮光作用，褪黑激素既有強的清除自由基的作用，又有遮光作用；生育酚具有抗氧化、紫外線的作用；而維生素C則具有再生生育酚的功能。據(jù)此褪黑激素（尤其是上述三者合用）可能會成為新的遮光劑。 四、黑素細胞毒類 4-羥基苯甲醚：該化合物可能是通過選擇性地引起黑素細胞中毒而引起脫色作用。單用時需要較高濃度，對皮膚刺激較大。Nair等通過兩種Yucatan微型小豬色素過度沉著模型的研究，發(fā)現(xiàn)低濃度的4-羥基苯甲醚（4%）和維A酸（0.01%）在治療皮膚色素過度沉著時有協(xié)同作用

16、。產(chǎn)生協(xié)同作用的機制尚不十分明了，很有可能不只是一種作用機制參與。 N乙酰基-4-S半胱胺基酚（NASC）4：與氫醌相比，NASC具有性質(zhì)穩(wěn)定、療效好、對皮膚刺激少等優(yōu)點。它對活動性黑素細胞具有毒性作用，但休眠期的黑素細胞及黑素細胞前體增色無此作用。臨床應(yīng)用4%NASC水包油霜劑療'12例黃褐斑患者，結(jié)果8%完全消失，66%明顯改善，25%中等程度改善。 五、影響黑素的輸送與消除類 維A酸：維A酸對表皮細胞的基因表達具有文學(xué)廣泛的作用。它可加速細胞的更替，減少表皮通過的時間，從而使黑素細胞的黑素體不能有效的輸送到角朊細胞中，導(dǎo)致色素沉著減輕。用高濃度（0.25%）的全反式維A酸溶液治療

17、了50例色素增多癥、黃褐斑等患者，經(jīng)典的高分辨相顯示第4周色素沉著開始減輕。在常規(guī)濃度下（0.01%-0.1%）起效非常緩慢24。臨床上常與其它脫色劑聯(lián)合使用4，5，11，23。 亞油酸和亞麻酸20：不飽和脂肪酸對由UVB誘導(dǎo)產(chǎn)生的棕色豚鼠皮膚的過度色素沉著具有增白作用。在使用前后，用比色計測定過度色素沉著部分的L值并進行比較。結(jié)果表明亞油酸的作用強于亞麻酸。而用B16黑素瘤細胞試驗發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸對TYR和黑素合成的抑制作用同不飽和脂肪酸的不飽和鍵的數(shù)目成正比，即亞麻酸的作用比亞油酸強。在加入生育酸對黑素合成的抑制作用可能同不飽和脂肪酸的不飽和鍵易被氧化的性質(zhì)有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)亞油酸、亞麻酸都

18、能加速角質(zhì)層的更替，其中亞油酸的作用比亞麻酸強，這可部分解釋為什么亞油酸的增白作用會超過亞麻酸的作用。 另報道，胎盤蛋白、壬二酸等也有加速消除黑不經(jīng)的作用。 六、化學(xué)剝脫劑 果酸：果酸有加速皮膚更替的作用2。低濃度的果酸有降低表皮粘合力的作 用，高濃度時則引起松解，通過創(chuàng)傷表皮再形成能去除色素沉著和表皮損傷1，21。Lim等21對10例黃褐斑患者進行了臨床觀察?；颊吣槻侩p側(cè)均用含10%果酸及2%氫醌的霜劑外搽，其中一側(cè)加用果酸（20%-70%）行剝脫治療，結(jié)果表明含10%果酸及2%氫酯的霜劑對黃褐斑有改善作用，加用果酸剝脫療法一側(cè)效果更好，但在統(tǒng)計學(xué)上無顯著性差異。該作者認為果酸剝脫術(shù)可用于黃

19、褐斑的輔助治療。 Jessner溶液：Jessner溶液為含雷瑣辛、水楊酸及乳酸的乙醇溶液25。Lawrence等5用Jessner溶液和0.05%維A酸及4%的氫醌聯(lián)合治療了16例黃褐斑患者，所有患者均使用遮光劑。剝脫治療開始前用0.05%的維A酸治療（晚間使用）1-2周，然后用剝脫劑連續(xù)脫3次，每月1次，左臉用Jessner溶液，右臉用70%的果酸作陽性對照。間隔期間（結(jié)痂后）外搽0.05%維A酸，每日1次及4%氫醌，每日2次。治療前平均黃褐斑的面積及嚴重程度指數(shù)為13.7±9.44,治療后該指數(shù)下降為5.09(P=0.0005)，但治療組和對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。 七、其它 另報道，蛋白激酶抑制劑（如tranexamic acid）、蛋白多糖、紫芝及Ganoderma的提取物、甘草酸、半胱氨酸等對皮膚也有增白作用8。 八、結(jié)語 近年來，國外對外用脫色劑的研究的發(fā)展很快，特別是一些新的天然產(chǎn)物和已各有脫色劑的衍生物有著十分廣闊的發(fā)展前景。我國天然資源非常豐富，應(yīng)充分利用這一優(yōu)勢，研究和開發(fā)出有特色的天然外用脫色劑。另外，臨床上漸傾向于聯(lián)合使用多種脫色劑治療色素增多性皮膚病。  Dooley TP et al.Dermatol Trea,1997;8:275-279 Garcia