醫(yī)療器械制造商如何應(yīng)對新生物學(xué)評(píng)價(jià)規(guī)定

1、醫(yī)療器械制造商如何應(yīng)對新生物學(xué)評(píng)價(jià)規(guī)定摘要:對于指南中的新要求;生物安全性重新評(píng)價(jià);與市售產(chǎn)品等同的情況下如何進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià);如何加快生物學(xué)評(píng)價(jià)過程,提高評(píng)價(jià)質(zhì)量;產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中涉及生物學(xué)評(píng)價(jià)的問題;其他注意事項(xiàng)等,在醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南中有詳細(xì)描述。中國的醫(yī)療器械制造商應(yīng)該認(rèn)真學(xué)習(xí)最新的指南文件,了解和熟悉這方面的規(guī)定后,才能正確對待醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)。關(guān)鍵詞:醫(yī)療器械;生物學(xué)評(píng)價(jià);國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了國食藥監(jiān)械2007345號(hào)文件關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知,該指南的頒布標(biāo)志著國家食品藥品監(jiān)督管理局在醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性監(jiān)管方面邁出了艱實(shí)的一步。對于指南中的新要求

2、;生物安全性重新評(píng)價(jià);與市售產(chǎn)品等同的情況下如何進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià);如何加快生物學(xué)評(píng)價(jià)過程,提高評(píng)價(jià)質(zhì)量;產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中涉及生物學(xué)評(píng)價(jià)的問題;其他注意事項(xiàng)等,在醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南中有詳細(xì)描述。中國的醫(yī)療器械制造商應(yīng)該認(rèn)真學(xué)習(xí)最新的指南文件,了解和熟悉這方面的規(guī)定后,才能正確對待醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)。1、指南的新要求1通知中規(guī)定:“出于保護(hù)人類的目的,需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)的醫(yī)療器械,生物學(xué)評(píng)價(jià)(特別是必要的動(dòng)物試驗(yàn)未開展之前不得進(jìn)入臨床試驗(yàn)。”明確要求醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊過程中,與人體接觸醫(yī)療器械的應(yīng)用部分的生物學(xué)評(píng)價(jià)工作必須進(jìn)行,同時(shí)強(qiáng)調(diào)了在未進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)的情況下不得開展臨床試驗(yàn), 目前的生物學(xué)試

3、驗(yàn)都依賴于動(dòng)物模型,材料在動(dòng)物體內(nèi)出現(xiàn)的組織反應(yīng),在人體內(nèi)不一定出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。即使是已證實(shí)是最好的材料,由于人體間的差異,也會(huì)在某些人身上產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此,醫(yī)療器械通過了生物學(xué)評(píng)價(jià)后,還要進(jìn)一步通過臨床,驗(yàn)證其人體應(yīng)用的安全性。該條款也隱含了生物學(xué)評(píng)價(jià)作出安全結(jié)論后,臨床試驗(yàn)方可以進(jìn)行的強(qiáng)制性要求,這是加強(qiáng)監(jiān)管的一面。也是對原來醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊中,監(jiān)管部門隨意豁免生物學(xué)評(píng)價(jià)的行為設(shè)置了禁令。2通知中規(guī)定:“申請涉及生物學(xué)評(píng)價(jià)的產(chǎn)品注冊的企業(yè),可提供生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告(含支持性文件代替產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告中的生物學(xué)試驗(yàn)部分,或進(jìn)行全項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)?！鄙飳W(xué)評(píng)價(jià)的方式很多,生物學(xué)試驗(yàn)只是其中一種方式。在

4、進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)過程中應(yīng)當(dāng)注重運(yùn)用已有信息(包括材料、文獻(xiàn)資料、體外和體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn),不應(yīng)當(dāng)局限在生物學(xué)試驗(yàn)上。生物學(xué)評(píng)價(jià)可包括有關(guān)經(jīng)驗(yàn)研究和實(shí)際生物學(xué)試驗(yàn)。如果設(shè)計(jì)中醫(yī)療器械的材料在具體應(yīng)用中具有可論證的使用史,采用這樣的評(píng)價(jià),其結(jié)果可能不必再進(jìn)行試驗(yàn)。按照本指南的條款,只要醫(yī)療器械制造商可以從多方面得到關(guān)于注冊產(chǎn)品應(yīng)用部分生物學(xué)評(píng)價(jià)的證實(shí)材料,不一定要在型式試驗(yàn)中作進(jìn)行全項(xiàng)檢測和試驗(yàn),也可以選擇和放棄相關(guān)的項(xiàng)目(提供必要的技術(shù)文件進(jìn)行支持。上述規(guī)定為監(jiān)管部門不認(rèn)可其它有效的生物學(xué)評(píng)價(jià)方式的作法作出了明確修正。當(dāng)生物學(xué)評(píng)價(jià)確定需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)當(dāng)委托有相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)

5、來進(jìn)行。在進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí),應(yīng)當(dāng):(1在進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)前,先進(jìn)行體外試驗(yàn);(2按要求充分并合理地利用試驗(yàn)動(dòng)物資源,優(yōu)化試驗(yàn)方案,降低試驗(yàn)成本。這樣為減輕醫(yī)療器械制造商在生物學(xué)評(píng)價(jià)中巨額試驗(yàn)費(fèi)用的負(fù)擔(dān)、縮短評(píng)價(jià)時(shí)間等提供了依據(jù)。對醫(yī)療器械開展生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí),應(yīng)當(dāng)按照G B/T16886.1-I S O10993.1給出的評(píng)價(jià)流程圖開展。由于醫(yī)療器械的多樣性,對任何一種醫(yī)療器械而言,G B/T16886.1-I S O10993.1表1和表2中推薦的試驗(yàn)并非都是必須的或可行的,應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗(yàn),表中未提到的其他試驗(yàn)也可能是必須做的。對本指南的中提出的評(píng)價(jià)中的全項(xiàng)檢測,不能產(chǎn)生誤

6、解,因?yàn)殛P(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)的指標(biāo)在G B/T16886.1-2001中多達(dá)十二項(xiàng),企業(yè)只需要結(jié)合自身產(chǎn)品的使用特點(diǎn),結(jié)合與人體接觸的部位和時(shí)間長短,在G B/T16886.1-2001中第6條表1和表2里查找符合自身的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)基本上就可以了。這與G B9706.1-1995中要求檢測110項(xiàng)、而實(shí)際檢測要結(jié)合自身產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)而作不到110項(xiàng),而同時(shí)要增加電氣安全性專用要求的檢測項(xiàng)目的道理是一樣的。2、醫(yī)療器械生物安全性重新評(píng)價(jià)下列情況下,醫(yī)療器械制造商應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行生物安全性重新評(píng)價(jià):1制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時(shí);2產(chǎn)品配方、工藝、初級(jí)包裝或滅菌改變時(shí);3貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品發(fā)生變化時(shí);4

7、產(chǎn)品用途改變時(shí);5有跡象表明產(chǎn)品用于人體會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)。目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療器械制造商在產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)上市后,除非發(fā)生了重大的不良反應(yīng)事件,基本不會(huì)對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝等進(jìn)行變化。當(dāng)醫(yī)療器械產(chǎn)品的需要重新注冊時(shí),指南明確規(guī)定:“企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第(1款所規(guī)定的重新評(píng)價(jià)情況的聲明,在該產(chǎn)品重新注冊時(shí),可不要求重新開展和補(bǔ)充開展生物學(xué)評(píng)價(jià)?！蹦壳癎 B9706.1-2007、G B4793.1-2007等標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)頒布實(shí)施,為了保證已上市醫(yī)療器械產(chǎn)品的順利過渡。指南規(guī)定:“當(dāng)產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和G B/T16886-I S O10993的系列標(biāo)準(zhǔn)重新修訂后,若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四

8、條第(一款規(guī)定的情況的聲明,在該產(chǎn)品重新注冊時(shí),不要求補(bǔ)充生物學(xué)評(píng)價(jià)?！?、與市售產(chǎn)品等同的情況下如何進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)國內(nèi)醫(yī)療器械制造商的產(chǎn)品基本是趨同性的,與上市產(chǎn)品進(jìn)行等同性比較的目的,是期望證明該產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有相同的生物安全性,從而為確定該產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)和/或試驗(yàn)是否可以減化或免除。1產(chǎn)品的等同性比較主要分為兩方面的比較。首先:比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同?由于醫(yī)療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用,如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性,就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性。再次:還應(yīng)當(dāng)證明兩者的生產(chǎn)過程(加

9、工過程、滅菌過程、包裝等是否相同?因?yàn)樯a(chǎn)過程也可能會(huì)引入新的有害物質(zhì)(滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物。與同類產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過程進(jìn)行等同性比較,不是單指比較兩個(gè)材料是否完全等同,而應(yīng)當(dāng)從毒理學(xué)等同性進(jìn)行比較。與同類產(chǎn)品材料比較的原則是,所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質(zhì)的毒理學(xué)或生物安全性不低于同類臨床可接受材料的生物安全性。重新評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)在以往評(píng)價(jià)所形成文件的基礎(chǔ)上開展,以避免重復(fù)不必要的生物學(xué)試驗(yàn)。重新評(píng)價(jià)可以是全面的,也可以針對某一方面,但評(píng)價(jià)內(nèi)容應(yīng)當(dāng)形成文件。2I S O10993-18給出的以下示例都能表明生物學(xué)等同性:l擬用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同;l擬用材料與現(xiàn)行標(biāo)

10、準(zhǔn)規(guī)定材料的一致性及擬用材料符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的用途、接觸時(shí)間和程度;l擬用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應(yīng)用史;l擬用材料的可溶出物限量不超過G B/T16886.17-I S O10993.17規(guī)定的允許極限;l擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物比其擬取代的臨床已確立材料更具毒理學(xué)安全性(假定接觸相似;l擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學(xué)安全性(假定接觸相似;l擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類和數(shù)量不變,唯一區(qū)別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經(jīng)去除或比后者有所減少;l擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對量沒有增加,唯一區(qū)別是

11、前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。注:與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進(jìn)行比較,往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進(jìn)行比較更現(xiàn)實(shí)、更具可操作性。5、如何加快生物學(xué)評(píng)價(jià)過程,提高評(píng)價(jià)質(zhì)量在進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)過程中應(yīng)當(dāng)注重運(yùn)用已有信息(包括材料、文獻(xiàn)資料、體外和體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)。醫(yī)療器械生物安全性的資料檢索是提高評(píng)價(jià)質(zhì)量的重要前提。在開展資料檢索和文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上,由具有理論知識(shí)和實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的生物學(xué)專家開展的醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)的效率為最高。因此,相關(guān)生物學(xué)文件檢索的數(shù)量的多與少,是體現(xiàn)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)論可靠性和程序正確性的重要方面。在醫(yī)療器械已經(jīng)有臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的情況下,充分利用臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)安全

12、性評(píng)價(jià)是提高評(píng)價(jià)質(zhì)量的重要方式。對已經(jīng)有臨床研究數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械,對其進(jìn)行生物學(xué)再評(píng)價(jià)時(shí),應(yīng)當(dāng)充分利用已獲取的臨床信息進(jìn)行評(píng)價(jià),而不再要求用動(dòng)物進(jìn)行評(píng)價(jià)。醫(yī)療器械/材料的臨床數(shù)據(jù)主要來自于(如果有:1國內(nèi)外相關(guān)該醫(yī)療器械/材料的臨床研究報(bào)道;2該醫(yī)療器械在上市前按醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定開展的醫(yī)療器械臨床研究;3該醫(yī)療器械上市后從臨床中獲取的數(shù)據(jù),包括醫(yī)療器械不良反應(yīng)事件的報(bào)道和報(bào)告。6、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中涉及生物學(xué)評(píng)價(jià)的問題醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(含重新注冊如果依據(jù)的是國標(biāo)和行標(biāo),其標(biāo)準(zhǔn)一般都涉及到產(chǎn)品應(yīng)用部分的生物學(xué)評(píng)價(jià)的內(nèi)容,但有時(shí)可能沒有明確寫明這是生物學(xué)評(píng)價(jià)的項(xiàng)目,如對材料和材質(zhì)的要求等,尤其是關(guān)于成份

13、和元素含量等要求的內(nèi)容。比如:產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用了Y Y/T0249.1-2005外科器械金屬材料 第1部分:不銹鋼,這實(shí)際上就是一條關(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)的要求。如果注冊產(chǎn)品依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確的和隱含的生物學(xué)評(píng)價(jià)條款時(shí),或者要求與G B/T16886.1-2001對照不全面時(shí),注冊企業(yè)這時(shí)應(yīng)該根據(jù)這個(gè)新指南,增加或補(bǔ)充生物學(xué)評(píng)價(jià)的報(bào)告,那怕是對已有上市的安全應(yīng)用例子的舉證等這樣簡單的評(píng)價(jià),也必須補(bǔ)充。如果注冊的產(chǎn)品依據(jù)企業(yè)注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí),企業(yè)一定要在生物學(xué)評(píng)價(jià)方面明確提出符合G B/T16886.1-2001要求的項(xiàng)目和指標(biāo)來。關(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)的指標(biāo)在G B/T16886.1-2001中多達(dá)十二項(xiàng),企業(yè)只需要結(jié)合自身產(chǎn)品的使用特點(diǎn),結(jié)合與人體接觸的部位和時(shí)間長短,在G B/T16886.1-2001中第6條表1和表2里查找符合自身的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)基本上就可以了。7、其他注意事項(xiàng)規(guī)定了生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目和指標(biāo)后,并不能免除材料化學(xué)特性的相關(guān)要求,如:還原物質(zhì)、重金屬含量、酸堿度、溶解析出物等等,這是材料本身穩(wěn)定性等進(jìn)行判定的指標(biāo),不可與生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目相混淆。特別要注意的是:微生物污染、滅菌(如“無菌”、“細(xì)菌內(nèi)毒素”、除菌和動(dòng)物源性醫(yī)療器械的病毒去除與控制等不是生物學(xué)評(píng)價(jià)的指標(biāo),它不反應(yīng)材料的本質(zhì)性特點(diǎn)。參考文獻(xiàn)1國食藥監(jiān)械2007345號(hào)文件.關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指