Knoevenagel縮合反應(yīng)資料

1、Knoevenagel縮合反應(yīng)文獻(xiàn)綜述i.摘要Knoevenagel縮合反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中較常見的一個(gè)反應(yīng)。本文在綜合大量文獻(xiàn)的成果 基礎(chǔ)上，簡述了這一反應(yīng)，分析了其可能的反應(yīng)機(jī)理和影響反應(yīng)進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)因素,列舉了此反應(yīng)在有機(jī)合成方面的廣泛應(yīng)用，對(duì)Knoevenagel縮合反應(yīng)的研究提出了新的展望。2.正文2.1反應(yīng)簡述Knoevenagel縮合反應(yīng)（腦文格反應(yīng)；克諾維納蓋爾縮合反應(yīng)；柯諾瓦諾格縮合反應(yīng)； 克腦文蓋爾縮合反應(yīng)），又稱Knoevenagel反應(yīng)：含有活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿催化下，發(fā)生失水縮合生成 a , 3 -不飽和羰基化合物及其類似物。base-H20圖1 Kn

2、oevenagel縮合反應(yīng)通式Z基是吸電子基團(tuán)， 一般為-CHO、-COR -COOR -COOH -CN、-NQ等基團(tuán)。兩個(gè)Z基 團(tuán)可以相同，也可以不同。-NO2基團(tuán)的吸電子能力很強(qiáng)，有一個(gè)就足以產(chǎn)生活潑氫。常用的堿性催化劑有哌啶、吡啶、喹啉和其他一級(jí)胺、二級(jí)胺等。常用的活潑亞甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事實(shí)上任何含有能被堿除去氫原子的 C-H鍵化合物都能發(fā)生此反應(yīng)。反應(yīng)一般在苯或甲苯中進(jìn)行，同時(shí)將產(chǎn) 生的水分離出去，此法所用溫度較低，產(chǎn)率高。Knoevenagel反應(yīng)是對(duì)Perkin反應(yīng)的改進(jìn)，將酸酐改為活潑亞甲基化合物。由于活潑 氫的存在，使得弱

3、堿作用下，能產(chǎn)生足夠濃度的碳負(fù)離子進(jìn)行親核加成。弱堿的使用避免了醛酮的自身縮合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能進(jìn)行反應(yīng)，擴(kuò)大了適用范圍。Knoevenagel反應(yīng)是制備 a , 3 -不飽和化合物的常用方法之一。2.2 發(fā)現(xiàn)歷史這個(gè)反應(yīng)最早是由德國化學(xué)家亞瑟漢斯( Arthur Hantzsch )發(fā)現(xiàn)的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)生成了對(duì)稱的縮合產(chǎn)物2,6- 二甲基-4- 苯基-1 ,4- 二氫吡啶 -3,5- 二甲酸二乙酯，也生成了少量的 關(guān) Knoevenagel 反應(yīng)的最早紀(jì)錄。 11894 年，德國化學(xué)家 Emil Knoevenagel2,4- 二乙?；?-

4、3- 苯基戊二酸二乙酯，這是有從多個(gè)方面對(duì)這一反應(yīng)作了進(jìn)一步研究，他發(fā)現(xiàn)任何一級(jí)和二級(jí)胺都可以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行； 酰乙酸乙酯作為活性的亞甲基化合物。 反應(yīng)可以分步進(jìn)行； 而且丙二酸酯可以代替乙兩年之后，Knoevenagel又開始了對(duì)這個(gè)反應(yīng)的研究，他發(fā)現(xiàn)，在室溫或0 C時(shí)，苯甲醛與過量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下， 會(huì)生成雙加成物 2,4- 二乙?；?-3- 苯基戊二 酸二乙酯。 他的一個(gè)助手重復(fù)了這個(gè)實(shí)驗(yàn)， 在冷卻一步上消耗了更少的時(shí)間， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)得到 的產(chǎn)物與之前的產(chǎn)物不同， 這次的產(chǎn)物是縮合產(chǎn)物芐叉乙酰乙酸乙酯與上述雙加成物的混合物。進(jìn)一步的研究又發(fā)現(xiàn)，如果使用等摩爾的苯甲醛和乙酰乙酸

5、乙酯，將反應(yīng)溫度控制在0 ° C,那么兩者之間的反應(yīng)便可以定量生成縮合產(chǎn)物芐叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不產(chǎn)生 加成物。 6 這便是現(xiàn)今所看到的 Knoevenagel 反應(yīng)的雛形，縮合產(chǎn)物芐叉(或烷叉)乙酰 乙酸乙酯也被稱為 Knoevenagel 產(chǎn)物。但實(shí)際上， Claisen 等早在十余年前就已經(jīng)通過其 他方法得到該類型的化合物了 3 ， 只不過 Knoevenagel 所用的方法和條件更溫和一些而 已。此后的研究表明， 如果用原始反應(yīng)條件處理芐叉乙酰乙酸乙酯， 又可得到雙加成物， 從 而證實(shí)了芐叉乙酰乙酸乙酯是雙加成物生成過程中的中間產(chǎn)物。2.3 反應(yīng)機(jī)理Knoevenagel

6、 是由堿催化的縮合反應(yīng)，類似于羥醛縮合反應(yīng)。根據(jù)所用堿種類的不同， 可以有兩種可行的機(jī)理。2.3.1 亞胺親核加成機(jī)理該觀點(diǎn)認(rèn)為反應(yīng)歷程中，醛或酮先與胺縮合為亞胺，然后再與失去a氫的活潑碳負(fù)離子加成，最后再消去形成雙鍵。以哌啶催化下醛與乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)為例：圖2亞胺一親核加成機(jī)理這個(gè)機(jī)理與Knoevenagel最初提出的機(jī)理（圖 3）有些類似。在 Knoevenagel發(fā)現(xiàn)這 個(gè)反應(yīng)之前，就已知苯甲醛可以與兩分子的哌啶縮合，生成芐叉二哌啶縮氨醛。 而且芐叉二哌啶縮氨醛與乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用時(shí)，可以高產(chǎn)率得到下圖中的最終產(chǎn)物雙加成物。因此Knoevenagel認(rèn)為，反應(yīng)的機(jī)理應(yīng)是胺與醛先縮

7、合為縮氨醛，受乙酰乙酸乙酯進(jìn)攻，產(chǎn)生3-氨基二羰基化合物中間產(chǎn)物，然后消除哌啶得到a, 3-不飽和羰基化合物，并最后與另一分子乙酰乙酸乙酯進(jìn)行 Michael加成，得最終的雙加成產(chǎn)物。2.3.2 Hann - Lapworth 機(jī)理該觀點(diǎn)認(rèn)為，首先是乙酰乙酸乙酯與醛在堿作用下羥醛加成為3-羥基二羰基化合物中間產(chǎn)物，然后再消除水得到縮合產(chǎn)物。仍以哌啶催化下醛與乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)為例:圖 4 Hann - Lapworth 機(jī)理上述兩種機(jī)理中的中間產(chǎn)物3 -氨基二羰基化合物5和3 -羥基二羰基化合物 冋都已從不同的反應(yīng)中分離出來。一般認(rèn)為，當(dāng)反應(yīng)用堿為三級(jí)胺時(shí)，Hann-Lapworth機(jī)理占主導(dǎo)

8、地位；而當(dāng)反應(yīng)用堿為一級(jí)或二級(jí)胺時(shí)，兩種機(jī)理都有可能發(fā)生。 這主要是因?yàn)槿?jí)胺的取代數(shù)較多，無法順利地與醛（酮）上的羰基碳成鍵形成亞胺。2.4反應(yīng)細(xì)節(jié)pH的影響。241溶劑效應(yīng)溶劑效應(yīng)分為兩個(gè)方面：溶劑分子介電常數(shù)的影響，和溶劑241.1 介電常數(shù)的影響無論考慮何種機(jī)理，反應(yīng)的第一步均是活潑亞甲基化合物失去 a氫產(chǎn)生活潑碳負(fù)離子, 而這一步驟是整個(gè)反應(yīng)的速度決定步驟。 所以從動(dòng)力學(xué)上說，溶劑的介電常數(shù)強(qiáng)弱或?qū)⒂绊?反應(yīng)速度的快慢。利用 Born law定性描述介電常數(shù)對(duì)反應(yīng)速率的影響，可以得到2In k= In ko-Nze /RTr e其中ko是Knoevenagel縮合反應(yīng)速率常數(shù)的理論值

9、，N為阿伏伽德羅常數(shù)，e為電子電荷量,為溶劑分子的偶極矩（通常為4.5D）, R為理想氣體常數(shù)，r指活潑亞甲基化合物的尺寸。由該式可以看出，介電常數(shù)越小的溶劑，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行越是不利。原因可能是幾乎不解離的溶劑分子包圍住活潑亞甲基化合物，使得0H-離子難以接近并奪取 a氫，阻止反應(yīng)發(fā)生。2.4.1.2 pH的影響溶劑pH直接影響了碳負(fù)離子的生成速率與穩(wěn)定性,同時(shí)過高的pH又可能引發(fā)羥醛縮合等副反應(yīng)?！?【9下圖是在相似實(shí)驗(yàn)條件下，改變緩沖溶液pH值，測量反應(yīng)中間體產(chǎn)量到達(dá) 85%所需的時(shí)間。12solvent base AliquatLime for 4exp (mg) (mg) solvent

10、(vols) (vols) 336 (/iL) KHCOvjzKCOjajt) bullEr pH Yb(OTr)j (ni£) LC area % (min0 12 3 4OOOOOOOOOODOOO5 5555555555555WeTHP MeTHF MtTHF W&THF MfTHF MtTHP 恥THF MtTHF MeTHF MeT HF MtTHP MeTHF irAC 2-BuOH5 55555555555552020202020如20202020202020201L ?- tl 9- -3- Av 1L IB IL JL- IL JL 1a1 1 1* -L

11、1* 1 ll 1- nu *u -u 1.63J或3J.6$5333無 o -J 1- 1J JJ OD o rn-3 o.4 4 4 4 433300033圖5 pH值對(duì)反應(yīng)速率的影響從圖中可以看出，在 pH=11.7附近，反應(yīng)速率達(dá)到極大值，這即是適宜的反應(yīng)條件。242催化劑的選擇242.1胺及胺類衍生物一般來說，大多數(shù)胺類包括伯胺都是 外，仲胺基羧酸也能起到良好的催化效果。為了提高催化效率，還可以將胺類同 中直接解離出氨基正離子，Knoevenagel縮合反應(yīng)良好的催化劑。而除此之催化反應(yīng)。co?反應(yīng)生成氨基甲酸銨鹽，這樣的銨鹽在溶劑10”R2 旦乂 Jnh2%C-NR2R2p1Car

12、bamic Acid Ammonium SaltsKnoevenagel CondensationsSalts Rl®,R2 CH2(EWG)2 EWGEWG UR3R3R4242.2金屬-有機(jī)非均相催化劑研究表明，充滿孔隙的金屬-有機(jī)網(wǎng)絡(luò)狀沸石也可以在Knoevenagel縮合反應(yīng)中發(fā)揮巨大作用。在如下反應(yīng)與速率。ii0123456Time (h)圖6不同取代基對(duì)應(yīng)的催化效率使用這類催化劑最大的優(yōu)點(diǎn)在于催化劑易與產(chǎn)物分離，且催化劑在使用過程中基本沒 有損耗，循環(huán)利用率高，符合綠色化學(xué)的要求，是研究Knoevenagel縮合反應(yīng)的新方向。同樣可以做為非均相催化劑使用的還有AIP0 4

13、-AI 2。3。網(wǎng)Table LProduct!時(shí) KnoevectEel Condenaatiao with JMPQ廠A"偽 CaUlyitentry血艄目oftitilyfttjmp qf bp lit mp or bpRrg Rgfitindur* 佃】門 yidd,fl St Rt (mmHg), "C uimHe)! ?C rtf1 Pb2 p-ClPb3 p-NOiPh4 p-MeOPh5 p-MePh6 o-OHPh?PhCH"CH-(F)81.51580詢41.515ai0.44)l.S15920,44?1.515790.611115790.71

14、71.5154臚0.2201.51563站鮎1.5155675 traces 旳52StghPr10 Ph11 PhCH=-CH-(£)12 (CHjii13 Me14 PhUp-CIPh16 p-NOsPh17 p-MeOPh18 pMePh19 oOHPh常PbCH=CH(E)MeMeHHHHHCNCN CN CN CN COOEt COOEt COOEt COOEi COOEt COOEt COOL:點(diǎn).o.au.D丄JdJ丄J-01 1 cd82旳L&l礙3L網(wǎng)1-1001131Um1341的d«167 dw126間727320 |0屈)20期129iao1

15、47 (15)13fi (10)112 (25)108 (23)&19116813517080-84K116 IB3 454461537 5 I 6 It- 2& & & 也&尋 d & 1360206 8 B -no 9 11 u n T* t» 11 n/w5c5c2£b245c252fi1627ls齟溯AIPO 4-Al203對(duì)不同取代基化合物的催化效率2.5反應(yīng)的改進(jìn)Doebner改進(jìn)法，又稱 Verley - Doebner改進(jìn)法。用丙二酸或丙二酸酯作原料時(shí),下繼續(xù)脫去一個(gè)羧基，生成單羧酸。反應(yīng)產(chǎn)生的烷叉丙二酸(酯)

16、，(經(jīng)水解)13例如，丙烯醛與丙二酸在吡啶中反應(yīng)，可在吡啶作用可得脫羧產(chǎn)物反式-2,4-戊二烯酸。2.6反應(yīng)的應(yīng)用2.6.12-甲氧基苯甲醛與二乙基硫代巴比妥酸反應(yīng)2-甲氧基苯甲醛與二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)，以哌啶作堿,可得電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物。142.6.2 抗瘧疾藥物本芴醇(lumefa ntrine )的制取抗瘧疾藥物本芴醇(lumefantrine)制取中的最后一步。反應(yīng)最初產(chǎn)物是E/Z異構(gòu)體的50:50混合物，但最終會(huì)轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)上更穩(wěn)定的Z型異構(gòu)體。15HH263環(huán)己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之間發(fā)生的多組分反應(yīng)微波促進(jìn)的環(huán)己酮、丙二腈和3-氨

17、基-1,2,4-三唑之間發(fā)生的多組分反應(yīng)。4 min. MW'NH 4-O2.6.4長鏈化合物的合成將苯甲醛與苯乙腈進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)，再將產(chǎn)物用硼氫化鈉還原。17ArC=0 + H.CCN f _l H2ElOH ArCH=CCNIArzDMF3 卡 NaBHj ArCHCHCH業(yè)。|Af42.6.5Knoevenagel縮合-Michael加成串聯(lián)反應(yīng)NTs(3 equiv) CH2(CO2Et)2(0.5 equivn-BuOK50°CCHfCOjEtijArCH(CO2Et)212 examples【1875-93% yield該反應(yīng)會(huì)生成兩種不同的產(chǎn)

18、物，其在不同實(shí)驗(yàn)條件下的比例如下:PK NHT$NTs(3 equiv) CH2CO2Et)2 3aJJ +"BaseSolventla4hCH(CO3Et)jCH(CO2Et)2entrybase (equiv)solventSa2a1f-EuOE：t-BuOH0892f-EuOK(l)t-EuOH03r-BuOK(0.5)r-BuOH0914f-BuOK (0 1)r-BuOH65185t-BuOK DMF10756t-BuOK(l)DMSO8817t-BuOK DCE1j沱af-BuOK(l)h3o1279NaH (1)r-BuOH10851035(1)1672uEtsN J-

19、BuOH5652aPhCH(CO2Et)2圖8不同溶劑和pH下產(chǎn)物的比例3.總結(jié)Knoevenagel縮合反應(yīng)，作為一個(gè)經(jīng)典的碳負(fù)離子的反應(yīng)，其被發(fā)現(xiàn)已有一百多年的歷史，無論是反應(yīng)機(jī)理還是反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究，都已有了比較成熟的結(jié)論。但是這并不妨礙我們對(duì)它進(jìn)行深入的研究。畢竟，Knoevenagel縮合反應(yīng)做為常用的制備a , 3 -不飽和化合物的方法，我們無論是以此為契機(jī)理解反應(yīng)機(jī)理，還是利用這類反應(yīng) 優(yōu)化有機(jī)合成方法，Knoevenagel縮合反應(yīng)都是值得我們深入探討的。參考文獻(xiàn)：1 Hantzsch A. Ueber die synthese pyridinartiger verbindung

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