燈盞花素治療心血管疾病基礎(chǔ)研究近況

1、燈盞花素治療心血管疾病基礎(chǔ)研究近況【關(guān)鍵詞】 燈盞花素；心血管疾?。换A(chǔ)研究；綜述心血管疾病給患者健康造成嚴(yán)重威脅,也給社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。如何降低心血管疾病,特別是冠心病、高血壓病的發(fā)病率、致殘率和病死率,已成為社會、政府關(guān)注的焦點(diǎn)。燈盞花又名燈盞細(xì)辛,系菊科植物短葶飛蓬的干燥全草,主產(chǎn)于我國云南,以及廣東、廣西、湖南、貴州、四川等地。其性味甘、溫,具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛的作用,臨床現(xiàn)主要用于治療心血管疾病。近年來,隨著燈盞花素(breviscapine,BRE)在臨床中的廣泛應(yīng)用,其作用引起了研究者們的密切關(guān)注,并在預(yù)防和治療心血管疾病中得到越來越多專家和學(xué)者的重視與肯定。筆者現(xiàn)就

2、其在心血管疾病治療的基礎(chǔ)研究方面綜述如下。1 藥理學(xué)研究1.1 對血流動力學(xué)及血液流變學(xué)的影響血液粘滯度是決定血流阻力的重要因素,其升高可引起血液流動減慢,大量脂質(zhì)、脫落細(xì)胞容易沉積在血管內(nèi)膜上,血中纖維蛋白、血小板易于聚集,使血管腔狹窄,形成血栓。研究BRE對高粘滯血癥并血脂異常患者血流動力學(xué)和血脂影響的過程中發(fā)現(xiàn),治療前后除紅細(xì)胞比容外,血液粘度、血漿粘度、凝血因子、血小板聚集率等指標(biāo)經(jīng)自身對照t檢驗(yàn),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1。對慢性肺源性心臟病患者應(yīng)用BRE后,患者血漿粘度及全血高、低切粘度明顯降低2。BRE可有效降低高血壓病患者的血液粘滯度,減少血栓形成和心血管阻塞事件的發(fā)生率3。通過臨

3、床觀察38例高粘滯血癥患者靜滴燈盞花素注射液對血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的影響,發(fā)現(xiàn)全血粘度和血漿粘度明顯下降4。與此同時(shí),也有學(xué)者在BRE的不同劑型及不同作用時(shí)間方面展開了探討5-6。1.2 對凝血功能的影響凝血時(shí)間(CT)和凝血酶原時(shí)間(PT)分別反映內(nèi)凝和外凝系統(tǒng)的功能狀況,而BRE對凝血功能的影響體現(xiàn)在其對內(nèi)源和外源凝血過程的雙重作用上。BRE的抗凝血作用是通過影響血小板第3因子(PF3)和凝血因子V而實(shí)現(xiàn)的,并能顯著提高纖溶活性。BRE能顯著延長CT、PT、抑制PF3和縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間(ELT),這表明,BRE參與了內(nèi)外兩種凝血過程7。血小板激活時(shí),原存在于血小板內(nèi)CD63及CD62p,

4、隨著活化血小板脫顆粒發(fā)生異位,并在血小板膜表面表達(dá)成為活化血小板的分子標(biāo)志物。林氏等8認(rèn)為,血小板激活在冠心病的發(fā)病中起了重要的作用,通過動態(tài)觀察CD63、CD62p等指標(biāo)的變化,可能對監(jiān)測冠心病患者病情變化具有一定的意義。有學(xué)者認(rèn)為,血栓形成不僅涉及血小板的功能和數(shù)量,而且要考慮到包括血小板、白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多細(xì)胞間相互作用,有必要從多細(xì)胞多因子角度去探討血栓的形成與發(fā)展9。1.3 抗心肌缺血再灌注損傷心肌缺血再灌注損傷(MIR)是指心肌缺血持續(xù)一段時(shí)間后重新恢復(fù)血液灌注,心肌的結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙加重的現(xiàn)象。氧自由基損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣超載及能量代謝障礙等是MIR的重要病理生理機(jī)制。觀察BRE對

5、缺血再灌注離體兔心臟冠脈流量、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氧酶(LDH)含量和心臟組織病理學(xué)的影響發(fā)現(xiàn),BRE可明顯增加缺血再灌后冠脈流量,減少心肌細(xì)胞內(nèi)CK、LDH的漏出,對抗心肌組織病理學(xué)改變,對缺血再灌注損傷心肌具有保護(hù)作用10。另有報(bào)道指出,在MIR過程中,胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、血管緊張素(Ang)、細(xì)胞間粘附因子-1(ICAM-1)起到了關(guān)鍵性的作用。其中,IGF-1發(fā)揮對MIR損傷心肌的保護(hù)作用；Ang作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的主要介質(zhì),在MIR發(fā)生中亦起重要作用。心肌缺血時(shí),局部Ang增多,促進(jìn)血管收縮及痙攣,導(dǎo)致并加重心肌缺血。ICAM-1是一種很

6、強(qiáng)的蛋白類致?lián)p因子,在MIR時(shí)心肌細(xì)胞膜表面ICAM-1量可成倍增加。BRE可通過減少ICAM-1蛋白表達(dá),起到心肌保護(hù)作用11。1.4 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要原因,其細(xì)胞學(xué)實(shí)質(zhì)之一,則是血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖及由中膜層向內(nèi)膜層遷移,同時(shí)產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì),導(dǎo)致纖維組織增生,最終形成斑塊或血栓。用胎牛血清刺激體外培養(yǎng)的兔血管平滑肌細(xì)胞使其快速增殖生長,加入不同濃度的BRE作用一定時(shí)間后,發(fā)現(xiàn)BRE能明顯抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,并改變細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),包括使細(xì)胞電子密度增大,部分胞膜斷裂,粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體呈空泡狀擴(kuò)張,部分線粒體呈凝固性變化、嵴減少或消失、或呈

7、凝固性壞死。BRE還以濃度依賴方式減少S期細(xì)胞,阻滯細(xì)胞于G0/Gl期,并下調(diào)核因子B活性,提示BRE具有抗動脈粥樣硬化的作用12。1.5 清除氧自由基、抗氧化作用氧自由基可使細(xì)胞膜產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng),從而引起膜結(jié)構(gòu)和功能改變。冠心病患者因心肌處于慢性缺血狀態(tài),組織缺氧,心肌中的超氧化物歧化酶(SOD)活性下降,氧自由基生成增多,導(dǎo)致血漿中脂質(zhì)過氧化物(LPO)增高,同時(shí)又使SOD消耗增多。血栓素A2(TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)是一對作用相反的花生四烯酸衍生物,其代謝產(chǎn)物血栓素B2(TXB2)是血小板聚集劑,而PGI2是血小板聚集抑制劑,也是有效的擴(kuò)張血管物質(zhì)。應(yīng)用BRE治療冠心病患者后

8、,LPO和TXB2明顯降低,而SOD和6-酮-前列腺素F1(6-Keto-PGF1)明顯升高,BRE具有抗氧化作用,并能清除氧自由基,發(fā)揮對心肌的保護(hù)作用13。陳氏14采用黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)、過氧化氫(H2O2)注射及紫外線(UV)照射,同時(shí)觀察BRE的干預(yù)作用,發(fā)現(xiàn)BRE對這3種方法引起的硫代巴比妥酸反應(yīng)物(TBARS)生成具有明顯的抑制作用,其作用呈劑量依賴性。另有研究證實(shí),BRE能夠抑制大鼠線粒體脂質(zhì)過氧化的作用,其機(jī)理主要是抑制由Fe2+誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧,即抑制-OH的產(chǎn)生,防止線粒體膜的氧化15。1.6 對血管內(nèi)皮功能的影響動脈粥樣硬化形成的損傷-反應(yīng)學(xué)說認(rèn)為,“損傷”發(fā)生于動

9、脈壁上特殊位置,即內(nèi)皮細(xì)胞。其病因不僅包括修飾的脂蛋白,還包括病毒及其他微生物。內(nèi)皮損傷可引起內(nèi)皮功能紊亂,如干擾內(nèi)膜的滲透屏障作用、改變內(nèi)皮表面抗血栓形成的特性、增加內(nèi)膜的促凝血特性、增加血管收縮因子或擴(kuò)張因子的釋放。陳氏等16研究了BRE治療不穩(wěn)定性心絞痛(UA)的臨床療效及對患者血漿內(nèi)皮素的影響。結(jié)果表明,BRE可降低UA患者的內(nèi)皮損傷,有較好的保護(hù)作用,對UA有明顯療效。2 對心血管系統(tǒng)的作用2.1 對心室重塑、血管重構(gòu)的影響B(tài)RE能使自發(fā)性高血壓大鼠左心室肥厚不同程度減輕,明顯改善心肌細(xì)胞肥大、變性,使膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)降低,逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)17。李氏等18研究了BRE對自發(fā)性高血壓

10、大鼠心肌細(xì)胞凋亡和心室重塑的作用和機(jī)制,發(fā)現(xiàn)BRE能顯著降低左心室重/體質(zhì)量指數(shù)、改善心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、降低心肌細(xì)胞Bcl-2基因蛋白表達(dá)和心肌細(xì)胞膜蛋白激酶C(PKC)活性,增加心肌細(xì)胞Bax基因蛋白表達(dá)和促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡,表明BRE能顯著逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓心室重塑,具有心臟保護(hù)作用。 2.2 對離子通道的影響研究顯示,BRE可開放心室肌細(xì)胞的K+通道,促進(jìn)K+外流、延遲整流鉀電流(IK)增大,使心肌細(xì)胞動作電位2相平臺期縮短,Ca2+內(nèi)流減少,心肌細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)性肌力作用；心肌細(xì)胞動作電位3相復(fù)極加快,復(fù)極末最大舒張電位負(fù)值加大,產(chǎn)生超極化而接近鉀的平衡電位,結(jié)果鈉通道的激活困難,使心肌細(xì)胞的自

11、律性降低,部分除極的心肌細(xì)胞趨向穩(wěn)定,從而減少心律失常的發(fā)生19。有人通過觀察BRE對去甲腎上腺素(NA)和高鉀所致縮血管反應(yīng)的影響,研究其效應(yīng)與細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度變化的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)BRE通過抑制Ca2+內(nèi)流和Ca2+釋放而抑制NA所致血管平滑肌的收縮,通過增強(qiáng)高鉀所致Ca2+內(nèi)流而增強(qiáng)其縮血管效應(yīng)20。2.3 對心臟移植排斥的影響器官移植后的排斥反應(yīng)常成為阻礙其應(yīng)用的主要因素之一。有人通過研究BRE對大鼠心臟移植排斥反應(yīng)的作用,觀察移植心存活時(shí)間、病理變化及受體外周血液中白細(xì)胞介素-2水平。結(jié)果顯示,BRE預(yù)處理可明顯減輕大鼠移植心臟的排斥反應(yīng),并延長移植心臟的存活時(shí)間21。2.4 抗心律失常B

12、RE可使氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常的發(fā)生時(shí)間推遲,持續(xù)時(shí)間縮短,嚴(yán)重心律失常如室速的發(fā)生率及死亡率降低22。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí),BRE可有效預(yù)防腎上腺素過量所導(dǎo)致的心律失常,其作用與普萘洛爾相似,但優(yōu)于利多卡因23。通過聯(lián)合應(yīng)用BRE與普萘洛爾、BRE與利多卡因,觀察并比較單藥及聯(lián)合用藥對腎上腺素所致心律失常的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)BRE與普萘洛爾合用對心律失常的保護(hù)作用明顯優(yōu)于單方,即減少室性心動過速發(fā)生、推遲室性心動過速發(fā)生時(shí)間、明顯縮短心律失常時(shí)間、降低心律失常發(fā)生程度；BRE與利多卡因合用效果優(yōu)于利多卡因,室速發(fā)生率降低、潛伏期延長、心律失常發(fā)生程度減輕24。3 結(jié)語多項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,BRE具有

13、改善血流動力學(xué)和血液流變學(xué)、改善微循環(huán)及凝血功能、抗心肌缺血和血栓形成、降低血脂等綜合作用。特別是近年來,隨著對中藥復(fù)方研究的不斷深入,更為BRE的進(jìn)一步研究應(yīng)用提供了有力的證據(jù)和科學(xué)的方法。目前從燈盞花的植物中提取出的主要化學(xué)成分有焦袂酸、飛蓬苷及黃酮等,而最近對燈盞花化學(xué)成分的研究主要集中于乙醇和乙酸乙酯的提取。從單味中藥(如燈盞花)或中藥的某個(gè)單獨(dú)有效成分(如BRE)為切入點(diǎn)進(jìn)行研究,重點(diǎn)集中在藥物作用靶點(diǎn)、作用的離子通道及相關(guān)的蛋白或因子表達(dá)上,已成為中藥復(fù)方研究的主要思路。當(dāng)然,在對BRE研究過程中也存在諸如研究設(shè)計(jì)尚不夠嚴(yán)謹(jǐn)、缺乏大樣本研究、臨床實(shí)驗(yàn)缺乏標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理等問題,從而

14、降低了研究結(jié)論的可信度和可應(yīng)用性。另外,目前對于BRE藥代動力學(xué)的報(bào)道不多,有研究者報(bào)道了BRE在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征,但對于在人體內(nèi)的相關(guān)資料尚處于空白階段,一定程度上造成臨床研究中應(yīng)用證據(jù)可靠性的降低。對于BRE的研究尚有十分廣闊的可開發(fā)空間,只有不斷的總結(jié)和正確認(rèn)識已經(jīng)取得的研究成果,加以辯證地分析和應(yīng)用,同時(shí)利用科學(xué)的研究方法和適合中醫(yī)特點(diǎn)的臨床研究模式對其進(jìn)行更為深入的研究,不斷將創(chuàng)新的觀點(diǎn)和方法應(yīng)用其中,才能更好地發(fā)揮BRE治療心血管疾病的作用和優(yōu)勢?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 楊春光.燈盞花素對高粘滯血癥并血脂異?；颊哐鲃恿W(xué)和血脂的影響J.中原醫(yī)刊,2006,9(17)：64.2 孔

15、慶福,李衛(wèi)國,劉 芳,等.燈盞花素注射液對慢性肺源性心臟病失代償期血流動力學(xué)和心功能影響J.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2003, 10(6)：362.3 韋挺榮,韋廣明,羅 暉,等.燈盞細(xì)辛注射液對高血壓病患者血液流變學(xué)的影響J.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2005,3(8)：736.4 郗銳敏.燈盞花素注射液改善血液流變學(xué)的療效觀察J.中國醫(yī)學(xué)雜志,2005,12(12)：716.5 高慧敏,王智民.燈盞花素對角叉菜膠誘導(dǎo)的血栓模型大鼠血液流變學(xué)參數(shù)的影響J.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2005,12(6)：45.6 劉 宏,湯 韌.燈盞花素緩釋滴丸對家兔血液流變學(xué)的影響J.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2004,10(1

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