CIP與清潔驗證-張功臣-中文版 [PDF]_圖文

1、在線清洗與清潔驗證前言對制藥配液料系統(tǒng)進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。COP 定位外清洗Clean Out of Place.hk2 CIP 在線清洗Clean In PlaceCIP 系統(tǒng)的定義CIP 是指不拆卸設(shè)備或元件,在密閉的條件下,用一定溫度和濃度的清洗液對清洗裝置加以強力作用,使與配液系統(tǒng)接觸的表面洗凈的方法。CIP 系統(tǒng)最初于50年代在美國的.hk3乳品工業(yè)得到應(yīng)用,1955年CIP 系統(tǒng)與自動控制技術(shù)相結(jié)合,使其在制藥行業(yè)得以應(yīng)用。定義(來自ASME BPE 2012CIP工作站的優(yōu)勢與傳統(tǒng)的COP清洗方式相比, CIP清洗方式的優(yōu)點主要有:環(huán)保節(jié)能,便于安裝和操作

2、;目錄一在線清洗的理論基礎(chǔ)目錄一在線清洗的理論基礎(chǔ)清洗的原理.hk8清潔的四種基本要素清洗四要素的相互關(guān)聯(lián).hk10清洗的影響因素溫度溫度:加熱裝置;污垢去除難度;清潔劑成分;設(shè)備和環(huán)境溫度;.hk11溫度提高10度相當(dāng)于提升兩倍的化學(xué)劑反應(yīng)速度;最佳清洗溫度死角的清潔驗證.hk清洗的影響因素時間時間:清洗結(jié)果均決于時間因素;清洗時間的長短由PQ確認;.hk14清洗的影響因素清洗劑清洗劑:堿性清洗劑(例如2%NaOH ,CIP100分解蛋白質(zhì)和脂肪類污垢酸性清洗劑例如2%HNO ,CIP.hk15(3溶解無機鹽類污垢堿性清潔劑性能對照表Comparative AbilityA -最佳Excel

3、lent n t r ot i o neB -良好GoodC o d i s i v n g酸性清潔劑性能對照表Comparative AbilityA -最佳ExcellentB -良好GoodB-CIP工作站酸堿檢測原理.hkCIP工作站酸堿檢測原理.hk清洗的影響因素機械作用機械作用:管道-流速/流量處于湍流狀態(tài)流速經(jīng)驗值:1.52m/s流量經(jīng)驗值:412L/min/m2(罐體表面積.hk 20容器噴淋/壓力噴淋壓力經(jīng)驗值:1.53bar立式罐體噴淋球的流量經(jīng)驗值工藝罐體體積工藝罐體直徑噴淋器流量噴淋壓力三種不同的噴淋球選擇.hk三類噴淋設(shè)備比較固定洗球旋轉(zhuǎn)洗球噴射球多用于3米直徑以下、

4、容多用于4米直徑以下、相多用于4米直徑以上、相對難清洗的罐或者對清洗要求高應(yīng)用范圍易清洗的罐對容易清洗的罐清洗罐或者對清洗要求高的罐噴淋球的設(shè)置設(shè)計.hk目錄一在線清洗的理論基礎(chǔ)CIP系統(tǒng)的分類按清洗劑的使用:CIP工作站選擇原則類型設(shè)備結(jié)構(gòu)運用原則特點適應(yīng)范圍單罐CIP工作站由一個儲液罐和一個帶加熱功能的分配主要用于終淋液為純化水的非無菌配液系統(tǒng)的清洗占地少初期投資低非無菌原料藥非無菌制劑作站SKID系統(tǒng)組成清洗劑即配即用CIP工作站的分類固定式移動式固定式CIP工作站單罐CIP雙罐CIP CIP工作站原理圖.hk多罐CIP工作站原理圖.hk CIP系統(tǒng)原理圖.hkCIP for Tank

5、and Piping 33.hkCIP站的清洗流程CIP工作站基本程序.hk CIP工作站的SIP.hk 36CIP工作站的應(yīng)用自控系統(tǒng)38.hk目錄一在線清洗的理論基礎(chǔ)質(zhì)量可靠的系統(tǒng)部件隔膜閥呼吸器衛(wèi)生泵轉(zhuǎn)換板儀器儀表熱交換器拋光管道紫外殺菌燈.hk40材料可追溯.hk 高質(zhì)量離心泵閥門設(shè)計GMP閥罐底閥多通路閥.hk閥陣示意圖.hk內(nèi)窺鏡檢查焊接目錄一在線清洗的理論基礎(chǔ)驗證服務(wù)Validation Team Quality Plan/ ValidationProtocol Validation report 驗證報告Validation Team 驗證團隊質(zhì)量計劃/驗證方案拋光度與清潔驗證

6、Mechanical Polish Only (Ra 0.4 -0.5 Mechanical Plus Electropolish (Ra 0.25 -0.4 (100,00010,0001000 2.4 mLimit1000.65 m死角的定義.hk 49死角與清潔驗證.hk 50坡度與清潔驗證ASME BPE 2012第一部分相關(guān)法規(guī)設(shè)計和結(jié)構(gòu)的特點和設(shè)備的設(shè)計,尺寸和安裝位置。21 CFR 211.4221CFR21163EU 3.1 3.25 EU334344任何建筑和設(shè)備被使用在藥品生產(chǎn),21 CFR 211.63EU 3.34 3.44相關(guān)法規(guī)消毒21 CFR 211.56EU 4

7、.26設(shè)備的清潔和維護21 CFR 211.67EU 4.28相關(guān)法規(guī)設(shè)備的清潔和維護21CFR21156EU42621 CFR 211.56EU 4.26相關(guān)法規(guī)設(shè)備清潔和使用的日志21 CFR 211.82EU 4.28-4.29每批生產(chǎn)的一些主要設(shè)備的清潔,維護和使用的記錄應(yīng)相關(guān)法規(guī)歐盟的要求-歐盟GMP指南總體而言,措施和內(nèi)容與美國的要求類似總體而言措施和內(nèi)容與美國的要求類似相關(guān)法規(guī)歐盟的要求-歐盟GMP指南總體而言,措施和內(nèi)容與美國的要求類似總體而言措施和內(nèi)容與美國的要求類似相關(guān)法規(guī)PIC/S、加拿大衛(wèi)生部和WHO指南中的標(biāo)準(zhǔn):相關(guān)法規(guī)GMP(2010修訂版應(yīng)當(dāng)按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程

8、清潔生產(chǎn)設(shè)備。第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備相關(guān)法規(guī)GMP(2010修訂版第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存相關(guān)法規(guī)美國PDA技術(shù)報告29及49:這兩個報告詳細的對清洗驗證如何執(zhí)行進行了描述,特別是PDA 技術(shù)報告49,2010年最新出版,主要針對生物制藥技術(shù)中的TOC 檢測方法作出詳細的描述,為生物制藥領(lǐng)域的清洗驗證指明了道路。.hk第二部分清潔驗證SOP的編寫自動清潔手工清潔依靠培訓(xùn)過的員工;為了具有重現(xiàn)性需要依靠詳細的規(guī)程:符合程序是至關(guān)重要的;清潔工藝的IQ/OQ要求很少;監(jiān)督的有效手段很少依靠人的成分比較少;重現(xiàn)性依靠循環(huán)參數(shù),儀器儀表和控制;在I

9、Q/OQ中儀器和控制的驗證是關(guān)鍵的;監(jiān)督主要依靠儀器和文件,和循環(huán)記錄監(jiān)督的有效手段很少,除非定期抽樣。比如報警和循環(huán)記錄。詳細的SOP責(zé)任清單:準(zhǔn)備、清潔、檢查具體的設(shè)備類別步驟和順序簡潔、清晰的描述,但要具體包括時間、措施活動、濃度和溫度(TACT 參考不同的測量或標(biāo)準(zhǔn)來確定達到有組件編號和描述的材料清單程序TACT 參數(shù)包括文件的要求包括用圖表解釋清楚SOP 的內(nèi)容準(zhǔn)備的地點,工具和清潔劑狀態(tài)標(biāo)識,檢查清單,清潔和使用日志準(zhǔn)備程序文件的要求拆卸的圖表和數(shù)碼照片流程,工具,TACT ,測量工具,容器,運輸工具的清潔檢查的方法,工具,位置環(huán)境/控制材料,處理方法,位置再標(biāo)識,清潔和使用日志拆

10、卸的要求清潔程序結(jié)束程序檢查程序干燥程序包裝/覆蓋/儲存的要求清潔后的文件要求日期的要求,再清潔的要求有效期的確認,包裝完整性的確認清潔有效期的要求使用前檢查的要求清潔驗證特有的SOP 的內(nèi)容清洗SOP 設(shè)備使用后到清潔前的間隔時間.hk有效的培訓(xùn)操作人員必須理解每一步驟重要性步驟的順序有效的方法操作人員培訓(xùn)的目標(biāo)清潔方法的重要性有效的清潔保持良好的記錄.hk良好的文件規(guī)范安全操作第三部分考慮這問題-1什么設(shè)備是你要研究的和你觀察到的范圍是什么?考慮這問題-2設(shè)備的什么位置進行取樣?你已經(jīng)準(zhǔn)備了取樣圖嗎?考慮這問題-3使用后清潔前最長的時間是什么?最長時間需要尋找?驗證中要挑戰(zhàn)的最差情況最差的

11、條件一般包括在驗證中最差條件有助于保證我們的規(guī)程/工藝是可靠的通過證明耐用性,我們引入一個固有的安全因子,有助于確保即使有污染物負荷的微小的改變,或存.hk在人員之間的差異,我們的工藝將仍然合格。驗證中要挑戰(zhàn)的最差情況最差條件理論依據(jù)在清洗前的放置時間人員/班次工藝參數(shù)初始污染條件,比如最長的階段性生產(chǎn)的時間和/殘留物在表面上干燥,如果有吸濕性會吸收水分;應(yīng)提供人和人之間或班次之間的耐用性的代表性數(shù)據(jù);減少工藝參數(shù)(例如少于.hk或最大批量分鐘的清洗時間將確保所有的參數(shù)合格;將確保任何條件,就污染負載而言合格。典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-1范圍/目的典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-2實驗設(shè)計這部分應(yīng)該

12、定義關(guān)鍵的決定和理論依據(jù),比如:典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-3參考資料-包括支持完成驗證的條件,避免無關(guān)的通用性的參考文件典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-4驗證程序典型的清潔驗證方案的內(nèi)容-5執(zhí)行的數(shù)據(jù)表格-儀器和校準(zhǔn)清單連續(xù)合格的意義驗證指南經(jīng)常參照FDA關(guān)于連續(xù)合格的實驗的要求使用前與清潔后的間隔時間使用前與清潔后的間隔時間1保持時間的研究或“設(shè)備有效期”設(shè)備應(yīng)干燥,覆蓋或密閉保存微生物的繁殖依賴于:-儲存的條件(例如:溫度和環(huán)境的相對濕度,覆蓋物的質(zhì)量/清潔程度和設(shè)備的干燥和清潔程度-(例如:清潔設(shè)備儲存間或在需.hk儲存的位置(例如:清潔設(shè)備儲存間,或在需要進行清潔的房間或在生產(chǎn)車間,該車間在

13、設(shè)備再使用前有其他用途-污染物的種類-起始的污染數(shù)量使用前與清潔后的間隔時間使用前與清潔后的間隔時間2保持時間的研究或“設(shè)備有效期”當(dāng)心!改造的設(shè)備儲存間可能沒有合適的壓差來保持設(shè)備在潔其它的預(yù)防措施:-考慮覆蓋的材料是否再使用-將設(shè)備原理塵埃,粒子生產(chǎn)的活動;-保證設(shè)備清潔的地方人員走動很少;.hk凈的狀態(tài)中-確保人員去用設(shè)備帶有潔凈手套,穿潔凈服,潔凈鞋等等。-防止設(shè)備從潔凈生產(chǎn)區(qū)轉(zhuǎn)移到非控制區(qū)然后又移回。4. 清潔驗證方案的編寫要求的驗證第2級l 一個產(chǎn)品的最終步驟生產(chǎn)設(shè)備轉(zhuǎn)換生產(chǎn)另一產(chǎn)品l 同一批次中間體生產(chǎn)轉(zhuǎn)換為另一批次的最終生產(chǎn)步驟要求基本l 一個產(chǎn)品的中間體或最終步驟更換另一產(chǎn)品

14、的中間體生產(chǎn)同產(chǎn)品工序中早期步驟轉(zhuǎn)換為中第0級和第2級之間的差.hk第1級l 同一產(chǎn)品工序中早期步驟轉(zhuǎn)換為中間體的生產(chǎn)異取決于工藝和污染物的特性的科學(xué)合理判斷。第0級即生產(chǎn)周期內(nèi),批與批之間的清潔不需要驗證4. 清潔驗證方案的編寫確認設(shè)備最適當(dāng)?shù)那鍧嵆绦?.計算污染物的可接受標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)2.清潔方法由工藝、設(shè)備、清潔劑和可獲得的清潔技術(shù)決定。3.在SOP中界定清楚清潔程序的所有方面建立并驗證取樣方法、所選擇的檢測方法(用于檢測要被清除的物質(zhì)1.擦拭2.淋洗(決定回收率百分比、檢測限、定量限、方法精密度、重得性、時間穩(wěn)定性評估設(shè)備表面并決定1.最差情況取樣點(擦拭取樣2.淋洗用溶劑體積和類型(淋洗取

15、樣3.設(shè)備表面積(計算在后產(chǎn)品中.hk潔程序的所有方面,是手動/在線清潔或離線清潔等等算在后一產(chǎn)品中殘留時必要數(shù)據(jù)4. 清潔驗證方案的編寫化學(xué)檢測般來說原料藥或中間體殘留遠大于反應(yīng)副產(chǎn)物或雜質(zhì)殘留一般來說原料藥或中間體殘留遠大于反應(yīng)副產(chǎn)物或雜質(zhì)殘留。很多種方法可以用來決定可接受標(biāo)準(zhǔn)。如果產(chǎn)品的毒性數(shù)據(jù)或治療數(shù)據(jù)可以獲得,則采用A或B方法進行計算;如果無法獲得這些數(shù)據(jù),或結(jié)果更嚴格,則應(yīng)采用C方法進行計算。A.計算可接受日服用劑量,代入適當(dāng)?shù)陌踩蜃?計算出原料藥中的最大可接受殘留量。B.原理是將上一產(chǎn)品在各設(shè)備中的殘留降低至其在下一產(chǎn)品典型劑量中含量不超過前一產(chǎn)品正常治療劑的1/1000。驗證

16、方案應(yīng)包括計算過程,該計算過程應(yīng)說明該原理與所測樣品的可接受標(biāo)準(zhǔn)是如何對應(yīng)的。C.限定上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品的出現(xiàn)水平限度可以從10ppm至0.1%(基于ICH雜質(zhì)指南,其中對單個未知雜質(zhì)的要求為0.1%,或在產(chǎn).hkpp品中所檢出總未知雜質(zhì)0.5%。注意FDA關(guān)于雜質(zhì)水平0.1%的申明:發(fā)現(xiàn)一些公司采用0.1%雜質(zhì)限度作為其可接受標(biāo)準(zhǔn),其應(yīng)用方式違背了ICH雜質(zhì)指南和USP通論的原意。該0.1%雜質(zhì)閾值是不適當(dāng)?shù)?因為該限度原意是針對與生產(chǎn)工藝相關(guān)的物質(zhì)和非外來交叉污染雜質(zhì)的”。該限度應(yīng)用取決于工藝的階段。4. 清潔驗證方案的編寫物理檢測在日常清潔中,應(yīng)該有一個設(shè)備目視檢查的條款,以確認設(shè)備無可見殘留。驗證方案應(yīng)包括該要求作為可接受標(biāo)準(zhǔn)。在驗證過程中,應(yīng)特別注意“難清潔點”(例如攪拌軸、溫度計套管、放料閥等和區(qū)域,這些點在日常檢查中很難確認。微生物檢測.hk如果下一產(chǎn)品可能產(chǎn)生微生物污染,并對可能該產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生風(fēng)險,則需要對微生物進行適當(dāng)研究(例如擦拭和/或淋洗取樣。第四部分清潔驗證報告的內(nèi)容-1簽字頁執(zhí)行之前批準(zhǔn)該方案的相應(yīng)人員的簽字。執(zhí)行之前批準(zhǔn)該方案的相應(yīng)人員的簽字清潔驗證報告的內(nèi)容-2規(guī)程/實驗方法/設(shè)備定義已執(zhí)行方案中用到的元素,切記這些元素代表已經(jīng)過驗證的操作狀態(tài)和工藝狀態(tài)。清潔驗證報