原發(fā)性胃腸非MALT型淋巴瘤的臨床與病理分析

1、    原發(fā)性胃腸非MALT型淋巴瘤的臨床與病理分析        摘要目的：研究胃腸原發(fā)性非MALT型淋巴瘤形態(tài)特征、診斷要點(diǎn)和鑒別診斷，為臨床治療和預(yù)后提供依據(jù)。方法：胃腸淋巴瘤標(biāo)本常規(guī)制片，免疫組化ABC法標(biāo)記，光鏡觀察。結(jié)果：31例非MALT型淋巴瘤中：（1）腸病相關(guān)/不相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤21例，其中腸病相關(guān)16例；（2）MMCL 3例在腸道呈息肉樣，套細(xì)胞增生或浸潤反應(yīng)性濾泡內(nèi)。（3）MFL 2例亦呈息肉樣或形成腫塊，由中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞組成；（4）大多葉核淋巴瘤2

2、例；（5）組織細(xì)胞性3例。結(jié)論：MALT型、MMCL和MFLB細(xì)胞性淋巴瘤為3種不同細(xì)胞起源，形態(tài)相似、免疫表型相同和不相同之處，有助于診斷和鑒別診斷。腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤有獨(dú)特臨床病理特征，易誤診為腸道炎性病變而延誤診斷和治療。關(guān)鍵詞胃腸腫瘤； 非MALT型淋巴瘤； 免疫表型分型中國書分類號R735；R392.31文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號1001-7399(1999)02-0135-03A clinical-pathologic study of the gastrointestinal primary non-MALT type lymphomaFan QinheXu TianrongZhou

3、 Qin et al(Dept of Pathol, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing210029)ABSTRACTPurposeTo study the morphologic characteristics and diagnostic key points and differential diagnosis of the variants of primary gastrointestinal non-MALT type lymphoma for the clinical treatment

4、 and prognosis. MethodsRoutine histopathology techniques, immunohistochemistry (ABC method), light microscopic observations. ResultsThirty-one cases totally: (1) Twenty-one cases were enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL)/non-EATL, among them sixteen was EATL. (2) Three cases of the mucosal

5、mantle cell lymphoma (MMCL) were polypoid, mantle cell hyperplasia of infiltrating the hyperplastic follicles. (3) Two cases of MFL (mucosal follicular lymphoma) also showed polypoid or nodular. It was composed of centrocytic/centroblastic cells. (4) Large multilobated nuclei lymphomas were seen in

6、two cases. (5)Histiocytic in three cases. ConclusionThe origination of the MALT type, MMCL type, and MFL type lymphomas is different. They are similar in histopathology, but a little bit different in immunohistochemistry and gene expression, which are helpful in the diagnosis and differential diagno

7、sis. EATL is characteristic in clinical-pathology. This lesion is easily misdiagnosed as inflammation and should be alerted highly.KEY WORDSgastrointestinal neoplasms; non-MALT type lymphoma; immunophenotyping胃腸淋巴瘤是結(jié)外淋巴瘤中最常見的一組，并以MALT型淋巴瘤為最多見。隨著淋巴瘤研究的深入，胃腸非MALT型淋巴瘤并不少見，在臨床病理，免疫組化及分子生物學(xué)等方面有相同和不相同的表達(dá)，

8、治療和預(yù)后又有明顯差異，應(yīng)引起臨床病理學(xué)家的關(guān)注。作者現(xiàn)報(bào)道31例胃腸非MALT型淋巴瘤。1材料和方法收集本院19881997年間由內(nèi)鏡及手術(shù)切除胃腸淋巴瘤標(biāo)本83例，其中31例為非MALT型淋巴瘤。標(biāo)本均用10福爾馬林固定，常規(guī)制片，HE染色，同時(shí)用石蠟切片作免疫組化，ABC法標(biāo)記，DAB顯色與HE切片對照觀察，使用抗體有LCA（CD45）、UCHL1(CD45RO)、L26（CD20）、CD3、OPD4（CD4）、CD68、CD15和免疫球蛋白IgA、IgG、IgD、IgM、IgE和、等，少數(shù)病例使用CEA和bcl-2蛋白，所用抗體均由Dako公司提供。并用結(jié)內(nèi)淋巴瘤和扁桃體作陽性對照，T

9、ris緩沖液代替一抗作陰性對照。2結(jié)果2.1臨床資料31例非MALT型胃腸淋巴瘤，男性19例，女性12例。年齡370歲，平均40歲。臨床癥狀：上腹不適或疼痛5例，下腹不適或疼痛14例，黑便或便血14例，腹瀉13例，嘔血或嘔吐2例，腸梗阻、腸穿孔各3例，發(fā)熱4例，腹部包塊5例。腸鏡見腸壁增厚，腸腔狹窄及不同程度潰瘍16例，多發(fā)性息肉3例。B超及CT均未見肝脾腫大，骨髓、外周血未見異常。2.2病理形態(tài)學(xué)參照Isaacson1原發(fā)胃腸淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。B細(xì)胞性：（1）粘膜套細(xì)胞淋巴瘤（mucosal mantle cell lymphomas, MMCL）3例。在腸道形成多發(fā)性息肉樣，小的似粟粒，

10、大者蠶豆大，1例有百余個(gè)“息肉”，1例形成腫塊6 cm×4 cm×2.5 cm，表面有潰瘍。在粘膜層或肌層均可見淋巴濾泡結(jié)構(gòu)，有明顯套細(xì)胞增生，有的反應(yīng)性濾泡消失，為中心細(xì)胞替代，細(xì)胞形態(tài)似中心細(xì)胞（1）。免疫組化：3例LCA、L26、IgD均呈陽性。1粘膜套細(xì)胞淋巴瘤浸潤反應(yīng)性濾泡。HE×40（2）粘膜濾泡性淋巴瘤（mucosal follicular lymphomas, MFL）2例。在腸道形成淋巴瘤樣息肉病，在胃形成腫塊。鏡檢：瘤細(xì)胞浸潤粘膜層及肌層，由濾泡中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞形成結(jié)節(jié)或彌漫浸潤。免疫組化：LCA、L26、或均呈陽性，bcl-2蛋白呈強(qiáng)陽性

11、（2）。2粘膜濾泡性淋巴瘤周圍可見套細(xì)胞，中心為中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞，bcl-2呈強(qiáng)陽性。ABC×100（3）大多葉核細(xì)胞淋巴瘤（large multilobated nuclei lymphoma, LMML）2例。胃原發(fā)性大多葉核淋巴瘤尚屬罕見，瘤細(xì)胞浸潤至深肌層，細(xì)胞大小不一。核大（>20 m），呈三葉草、桑椹樣或畸形，可見中等大的多葉核向大多葉核過渡。大細(xì)胞超過25。免疫組化：LCA、L26、IgG/呈陽性表達(dá)，未作bcl-2蛋白測定。T細(xì)胞性：（1）腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤（EATL）16例。多數(shù)發(fā)生于小腸，亦有累及結(jié)腸和直腸，均未形成明顯腫塊。腸壁厚薄不一，0.21.5

12、 cm，腸粘膜水腫、糜爛、出血，有多灶性淺表性潰瘍，其中1例有16個(gè)潰瘍，并見直徑0.22 cm的潰瘍穿孔。光鏡以中小多形細(xì)胞為主，其中3/16例伴透明細(xì)胞。潰瘍表面為炎性壞死有肉芽形成，血管增生內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管之間中小扭核細(xì)胞浸潤（3）。其中8例伴有分化好的噬血組織細(xì)胞，吞噬紅細(xì)胞或細(xì)胞碎片。免疫組化：16例LCA、UCHL1、OPD4或CD3均呈陽性（4）。8例伴有組織細(xì)胞，CD68或Mac387呈陽性。3腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤中小多形細(xì)胞浸潤，腺體、血管增生。HE×1254腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤CD3呈陽性。ABC×100（2）胃腸T細(xì)胞淋巴瘤5例，均形成腫塊，直徑58

13、 cm。其中胃2例，為小淋巴細(xì)胞性；腸3例，其中1例為Tr淋巴細(xì)胞，細(xì)胞較大，胞漿豐富有伊紅顆粒，核大圓形或不規(guī)則圓，核深染，并見核仁。2例為大多形T細(xì)胞性。組織細(xì)胞/樹枝狀細(xì)胞腫瘤3例，均為兒童，39歲，男2例，女1例。瘤細(xì)胞浸潤腸壁粘膜層及肌層，細(xì)胞中等大小，胞漿淡染。核呈腎形或不規(guī)則形，核膜薄，染色質(zhì)粗細(xì)不一，偶見核仁及核分裂象。免疫組化：CD68、CD15呈陽性，其余標(biāo)記呈陰性。3討論胃腸原發(fā)性淋巴瘤從1983年Isaacson和Wirght提出MALT淋巴瘤以來，人們對胃腸淋巴瘤的研究更加深入，臨床病理、免疫組化、遺傳和分子生物學(xué)都有較大的進(jìn)展。胃腸淋巴瘤不僅有MALT型淋巴瘤，還有

14、MMCL、MFL和腸病相關(guān)或不相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤等。形態(tài)、免疫表型和基因表達(dá)有相同和不相同之處，臨床表現(xiàn)和預(yù)后并有不同，直接影響治療方案的選擇。因此，提高原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷十分重要。最近WHO分類2稱MALT淋巴瘤為MALT型邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，明確腫瘤起源于粘膜濾泡邊緣區(qū)B淋巴細(xì)胞，區(qū)別于Fraga和Lebrun報(bào)道3，4的MMCL和MFL，因?yàn)槿呒?xì)胞形態(tài)有相似之處，而免疫表型，基因表達(dá)亦有不同，現(xiàn)稱為MALT型淋巴瘤。但是濾泡邊緣區(qū)B細(xì)胞在淋巴結(jié)、皮膚和軟組織，非粘膜邊緣區(qū)組織形成反應(yīng)性淋巴濾泡的區(qū)域就有套區(qū)和邊緣區(qū)存在。為了減少混亂，是否發(fā)生在粘膜層MALT的稱MALT型淋巴瘤，或稱粘

15、膜邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，而發(fā)生在非粘膜邊緣區(qū)組織稱邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，以便臨床病理醫(yī)師認(rèn)識本病。MMCL和MFL過去采用淋巴瘤樣息肉病名稱，并未明確分類。1994年Isaacon1在胃腸淋巴瘤分類中提出淋巴瘤樣息肉病是粘膜套細(xì)胞淋巴瘤觀點(diǎn)。最近Fraga等36報(bào)道，腸道淋巴瘤樣息肉病巨檢似息肉，并未表明淋巴瘤細(xì)胞起源，雖然組織病理形態(tài)相似，但免疫表型和基因表達(dá)不同。因此，淋巴瘤樣息肉病實(shí)際包含MMCL和MFL，應(yīng)用淋巴瘤息肉病的名稱容易混亂，應(yīng)用MMCL和MFL較好。胃腸具有濾泡形式的淋巴瘤有3種類型：（1）MALT型淋巴瘤的濾泡克隆化（folliculal colonization）有濾泡邊緣

16、區(qū)B細(xì)胞植入濾泡，常有母細(xì)胞化或漿細(xì)胞形成；（2）MMCL瘤細(xì)胞浸潤濾泡內(nèi)，母細(xì)胞化和漿細(xì)胞不常見；（3）MFL是生發(fā)中心的中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞組成腫瘤性濾泡，呈單一性異形性增生或混合存在，腫瘤性濾泡內(nèi)外細(xì)胞形態(tài)一致，反應(yīng)性濾泡不常見。前兩者為濾泡型淋巴瘤，而后者為濾泡性淋巴瘤。本組有2例淋巴瘤樣息肉病為MFL。根據(jù)Moyriham和Isaacson等報(bào)道5，7，三者免疫表型和基因表達(dá)有相同和不相同之處。MALT型淋巴瘤IgM（+）、IgD（-）、 CD5（-）、CD10（-）、cyclin D1（-），低惡bcl-2（+）、高惡bcl-2（-）、c-myc（+）。MMCL：IgM（-）、Ig

17、D（+）、CD5（+）、CD10（-）、cyclin D1（+）、bcl-1（+）、bcl-2（-）。MFL：IgM（+）、IgD（-）、CD5（-）、CD10（+）、cyclin D1（-）、bcl-2（?）強(qiáng)陽性。有助于區(qū)別B細(xì)胞起源的3種不同亞型，以便作出正確診斷，為臨床治療和判斷預(yù)后提供依據(jù)。腸病相關(guān)/不相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤：胃腸T細(xì)胞淋巴瘤21例，發(fā)生于胃僅有2例，發(fā)生于腸道有19例。有獨(dú)特臨床表現(xiàn)和特殊形態(tài)16例。過去稱腸型惡組，近年來文獻(xiàn)報(bào)道8，9大多數(shù)為EATL。徐氏報(bào)道10，所謂腸型惡組大多為中線外周T細(xì)胞淋巴瘤，病人有反復(fù)腹瀉、腹痛、便血或腸穿孔病癥。腸壁不形成明確腫塊，常有多

18、灶性淺表性潰瘍，甚至穿孔，鏡下潰瘍似炎性肉芽，有異形扭核淋巴細(xì)胞浸潤，常伴有反應(yīng)性噬血組織細(xì)胞，CD45RO、CD3或CD4呈陽性，未見大細(xì)胞或多葉核細(xì)胞性。Murrag等8報(bào)道，23例EATL有高度惡性的大細(xì)胞性，21例CD3和CD45RO呈陽性，2例CD2和CD1呈陽性，本組資料結(jié)果與相似。90病例TCR 或基因重排。Pan等9報(bào)道，EATL 11例中4例有EBV DNA/RNA陽性表達(dá)。因此認(rèn)為與腸道病毒感染有關(guān)，臨床常表現(xiàn)似克隆病，易被臨床忽視，常因治療不當(dāng)病情惡化，如能引起臨床高度重視，及時(shí)診斷治療，可提高患者生存率。腸病不相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤，常無特殊臨床表現(xiàn)，僅有腸壁腫塊，由于未作病

19、因?qū)W檢測，尚不能作出明確的分型。組織細(xì)胞/樹枝狀細(xì)胞腫瘤：本組僅有3例，腫瘤形態(tài)和表型都符合組織細(xì)胞腫瘤，但可說明組織細(xì)胞腫瘤在腸道亦可發(fā)生，較少見。根據(jù)Sarsfield等11對腸淋巴組織協(xié)助細(xì)胞的研究，腸有組織細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、指突狀細(xì)胞和Langerhans細(xì)胞，因此腸道可發(fā)生組織細(xì)胞腫瘤，并根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和免疫表型亦能區(qū)分腫瘤細(xì)胞起源和亞型?；痦?xiàng)目：江蘇省自然科學(xué)基金資助課題作者簡介：范欽和，男，48歲，碩士，主任醫(yī)師，教授。國際外科病理學(xué)雜志編委、澳太地區(qū)軟組織腫瘤會診中心委員、江蘇省病理學(xué)會和腫瘤病理學(xué)會副主任委員。研究方向：軟組織腫瘤作者單位：范欽和（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理

20、科，南京210029）徐天蓉（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，南京210029）周青（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，南京210029）鄭肇巽（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，南京210029）參考文獻(xiàn)1Isaacson PG. Gastrointestinal lymphoma. Hum Pathol, 1994;10:10202Jaffe ES, Harris NL, Chan JKC et al. Proposed world health organization classification of neoplastic disease of hematopoietic and lym

21、phoid tissues. Am J Surg Pathol, 1997;21:1143Fraga M, Lloret E, Sanchez-Verde L et al. Mucosal mantle cell (centrocytic) lymphomas. Histopathology, 1995;26:4134Lebrun DP, Kamel OW, Cleary ML et al. Follicular lymphomas of the gastrointestinal tract. Pathologic features in 31 cases. Am J Pathol, 1992;140:13275Moyriham MJ, Bast MA, Chan WC et al. Lymphomatous polyposis: A neoplasm of either follicular mantle of germinal center cell origin. Am J Surg Pathol, 1996;20:4426Isaacson PG, Wotherspoon AC, Pan L. Follicular colonization