原發(fā)性鼻腔鼻竇淋巴瘤的研究進(jìn)展

1、原發(fā)性鼻腔鼻竇淋巴瘤的研究進(jìn)展         11-04-07 14:46:00     作者：覃文格    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  淋巴瘤；鼻腔；鼻竇腫瘤淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤，通常以實(shí)體瘤形式生長(zhǎng)于淋巴組織豐富的器官中，其中以淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓最易受累。但也有首發(fā)于淋巴結(jié)以外的淋巴組織或無(wú)淋巴組織的器官的惡性淋巴瘤，稱為原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤。其發(fā)病部位最常見(jiàn)的前五位依次為胃腸道、鼻腔、Wal

2、deye環(huán)、脾、皮膚1。     淋巴瘤分為霍奇金病(Hodgkins disease，HD)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)。原發(fā)于鼻腔鼻竇淋巴瘤多為NHL，近年來(lái)發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)，而且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易漏診及誤診。筆者就該病的研究進(jìn)展做簡(jiǎn)要綜述。1  病理分類和免疫組化     WHO建議淋巴樣腫瘤應(yīng)按其構(gòu)成細(xì)胞的免疫表型和分子遺傳分析加以分類2。根據(jù)免疫組化可分為T、B和NK/T細(xì)胞淋巴瘤三種亞型3。原發(fā)性鼻及鼻竇淋巴瘤的不同類型有著多種免疫組化特征

3、，B細(xì)胞淋巴瘤顯示B細(xì)胞標(biāo)記CD20，CD79a，T細(xì)胞淋巴瘤顯示T細(xì)胞標(biāo)記CD3，CD45RO，CD43陰性4，部分B細(xì)胞淋巴瘤有CD20和CD43雙重表達(dá)5,6。NK/T細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)相關(guān)抗原，有特殊的免疫表型和基因型，即：T細(xì)胞標(biāo)記CD2、CD7、CD8可陽(yáng)性，表面CD3陽(yáng)性，但在石蠟切片上胞質(zhì)CD3(CD3)陽(yáng)性；T細(xì)胞受體（TCR）無(wú)克隆性重排；識(shí)別NK的特異性單克隆抗體CD56陽(yáng)性7。     根據(jù)已有的免疫表型和遺傳的觀點(diǎn)，在形態(tài)學(xué)、免疫表型及遺傳學(xué)上，三種類型鼻腔鼻竇淋巴瘤來(lái)自不同的祖先干細(xì)胞和不同的個(gè)體發(fā)育階段，它們是不同的種系。目前認(rèn)

4、為，鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤被認(rèn)為是一種獨(dú)立類型的臨床病理類型（以往稱為致死性中線肉芽腫）。其細(xì)胞來(lái)源可能有以下3種：源自T淋巴細(xì)胞的變異型，能表達(dá)NK細(xì)胞標(biāo)記物；為T淋巴細(xì)胞來(lái)源伴有NK細(xì)胞的活性，同時(shí)表達(dá)T和NK細(xì)胞標(biāo)記；為NK細(xì)胞來(lái)源伴有大量反應(yīng)性T細(xì)胞。2  病因     鼻腔鼻竇淋巴瘤與Epstein-Barr病毒(EBV)具有高度相關(guān)性8。大量研究表明鼻腔鼻竇NK/T細(xì)胞淋巴瘤中EBV基因組的檢出率高于B細(xì)胞或T細(xì)胞淋巴瘤。通過(guò)原位雜交研究9，NK/T細(xì)胞淋巴瘤比B或T細(xì)胞淋巴瘤更常檢測(cè)出EBV的mRNA。應(yīng)用EB病毒編碼的小RNA1

5、2(EBER12)探針原位雜交檢測(cè)其陽(yáng)性率可以達(dá)到100%10。        原發(fā)性和獲得性免疫缺陷是NHL的重要原因之一。據(jù)估計(jì)25%的原發(fā)性免疫缺陷患者發(fā)展為B細(xì)胞淋巴瘤，Baris等11學(xué)者認(rèn)為有原發(fā)性免疫缺陷的患者其免疫調(diào)節(jié)或基因重組缺陷可能是淋巴瘤發(fā)生的重要因素，腎移植、心臟移植及骨髓移植患者所致免疫抑制也可能增加惡性淋巴瘤的危險(xiǎn)性。人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的艾滋病(AIDS)病人發(fā)生NHL的概率明顯高于健康人12。有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療的風(fēng)濕免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征

6、的患者亦可能并發(fā)NHL。     此外，工業(yè)污染、農(nóng)藥、遺傳、輸血、飲酒、吸煙、吸毒等因素在淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也起一定的作用。3  診斷     掌握該病全身和局部的臨床特點(diǎn)，及時(shí)正確地進(jìn)行病理檢查和免疫組化分析，是確診的關(guān)鍵。3.1  流行特點(diǎn)  鼻腔鼻竇淋巴瘤在世界各地均有發(fā)生，西方國(guó)家B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率高，T和NK/T細(xì)胞淋巴瘤多見(jiàn)于亞洲和南美洲。其中男性的發(fā)病率高，而且大部分比例的病人是早期疾病。男女發(fā)病率之比約為2141。典型鼻腔鼻竇淋巴瘤見(jiàn)于4060歲人群，也見(jiàn)于青年和

7、兒童，兒童平均5歲4。T細(xì)胞淋巴瘤患者較B細(xì)胞淋巴瘤患者年輕，平均52歲。NK/T細(xì)胞淋巴瘤男性患者更多，更年輕，平均50歲。3.2  部位  大多數(shù)鼻腔鼻竇淋巴瘤初發(fā)時(shí)為、期。典型的為橡皮樣腫塊，伴局部浸潤(rùn)性生長(zhǎng)導(dǎo)致竇壁明顯骨質(zhì)破壞。在西方國(guó)家最常見(jiàn)部位是上頜竇、鼻腔和篩竇，亞洲國(guó)家鼻腔比鼻竇多見(jiàn)。因?yàn)樵趤喼轙細(xì)胞淋巴瘤占優(yōu)勢(shì)，而T細(xì)胞淋巴瘤常發(fā)生于鼻腔和軟、硬腭，較少侵犯頰部和眼眶等鄰近組織。與其他結(jié)外淋巴瘤相似，常播散至結(jié)外部位，如胃腸道、乳腺、肝、腎、喉、睪丸和前列腺。T細(xì)胞淋巴瘤有播散至皮膚傾向6。3.3  癥狀  主要表現(xiàn)為進(jìn)行性鼻塞，部分患

8、者有血涕、鼻背隆起、頭痛、面部麻木、鼻腔臭味、發(fā)熱、盜汗和體重減輕等；早期病變多局限于一側(cè)鼻腔，常原發(fā)于下鼻甲，病情進(jìn)展可侵及鼻中隔、對(duì)側(cè)鼻腔、鼻竇、眼眶、鼻咽腔和硬腭等鄰近組織和器官，引起相應(yīng)癥狀13。兒童最常見(jiàn)初發(fā)癥狀是頸部腫脹和喉痛。許多兒童主訴為呼吸困難或張口呼吸5。3.4  影像學(xué)表現(xiàn)  CT和MRI檢查可見(jiàn)典型的鼻腔鼻竇骨質(zhì)破壞，有超過(guò)50%的患者可見(jiàn)鄰近的齒槽骨、硬腭、眼眶和鼻咽部受侵。高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤會(huì)引起眼眶軟組織和骨破壞。高度惡性T細(xì)胞淋巴瘤則更多見(jiàn)鼻中隔穿孔或破壞。3.5  大體所見(jiàn)  許多情況下NK/T淋巴瘤侵犯上皮，故有廣泛

9、潰瘍和表淺壞死。B細(xì)胞淋巴瘤很少引起壞死和潰瘍，更可能是一個(gè)完整的黏膜下腫物。手術(shù)標(biāo)本一般為灰白或褐色易碎組織塊。4  病理學(xué)特征     NK/T細(xì)胞淋巴瘤光鏡下主要表現(xiàn)為多灶性片狀壞死，炎性肉芽腫背景，伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，其間可見(jiàn)數(shù)量不等的異性腫瘤細(xì)胞，瘤細(xì)胞多型，有的扭曲狀，有的含透亮的胞質(zhì)，有的可出現(xiàn)核溝，異型性明顯的瘤細(xì)胞核染色質(zhì)濃聚，甚至呈里施細(xì)胞樣14。有的瘤細(xì)胞聚集在血管壁周圍并浸潤(rùn)管壁，形成所謂“血管的浸潤(rùn)核毀損”。     B細(xì)胞淋巴瘤多為中度惡性，以彌漫大

10、細(xì)胞和彌漫小裂與大細(xì)胞混合型為主。彌漫大細(xì)胞型特點(diǎn)是大裂及(或)大無(wú)裂細(xì)胞與少量(<50%)小裂細(xì)胞增生形成片塊。細(xì)胞核呈空泡狀，含一個(gè)明顯或多個(gè)靠近核膜的小核仁。小裂和大細(xì)胞混合型成分為大小細(xì)胞的混合，胞漿少，和有裂或有角。其他類型有彌漫小裂細(xì)胞型、免疫母細(xì)胞型、彌漫小無(wú)裂(Burkitt樣)和小淋巴細(xì)胞型4。5  鑒別診斷     Wegener肉芽腫是以小血管為主要侵犯對(duì)象的自身免疫性疾病，壞死性血管炎和肉芽腫性炎癥是基本病理學(xué)特征，根據(jù)受累的器官和組織分為全身性和局限性。男女發(fā)病率相似，4050歲多見(jiàn)，年輕人少見(jiàn)。發(fā)病率在我國(guó)比鼻

11、腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤低。一般均有發(fā)熱、貧血、體重下降、白細(xì)胞升高和血沉加快。病變開始于鼻、鼻竇等，呈進(jìn)行性壞死破壞，但不如鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤嚴(yán)重。一般不破壞軟骨，鼻畸形少見(jiàn)。但常累及肺和腎臟等，引起呼吸道脈管炎或局灶性腎小球腎炎，常有腎功能及尿常規(guī)異常，晚期有血尿素氮和肌酐水平升高，最后因肺、腎功能衰竭或繼發(fā)感染而死亡。病理形態(tài)學(xué)上特征性改變是在一般炎性肉芽腫改變的基礎(chǔ)上有纖維素樣壞死性小動(dòng)脈、小靜脈炎及血管周圍炎；另一特點(diǎn)是多數(shù)病例炎性組織內(nèi)含有巨細(xì)胞、多核巨細(xì)胞，浸潤(rùn)在血管周圍形成巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。腎臟受累時(shí)可見(jiàn)灶性腎小球腎炎、腎小球周圍炎及血管炎。所有病例的病變組織中均無(wú)異型細(xì)胞。199

12、0年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定了Wegener肉芽腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)：鼻或口腔炎癥；胸部X線片表現(xiàn)為固定性結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)或空洞；腎損害；活檢表現(xiàn)為肉芽腫性炎癥。如果一個(gè)血管炎患者符合以上標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上即可診斷15。現(xiàn)已公認(rèn)Wegener肉芽腫是一種自身免疫性纖維素性血管炎。皮質(zhì)類固醇聯(lián)合細(xì)胞毒劑為治療Wegener肉芽腫的首選。     此外，還應(yīng)注意與鼻腔乳頭狀瘤、鼻腔黏膜炎癥、鼻硬結(jié)病、高分化鱗狀細(xì)胞癌等病變相鑒別。6  治療與預(yù)后     目前鼻腔鼻竇淋巴瘤的治療以放療/化療（CHOP方案：環(huán)磷酰胺加長(zhǎng)春新堿加阿霉素加強(qiáng)的松）為主，同時(shí)輔以自體外周血干細(xì)胞移植和骨髓移植等方法，手術(shù)僅適宜于活檢。     鼻腔鼻竇淋巴瘤總的5年生存率在20%56%。單因素分析表明，AnnArbor分期和免疫表型是最重要的預(yù)后因素，多因素分析顯示免疫表型是最重要的預(yù)后因素。不同免疫表型的原發(fā)性鼻腔鼻竇淋巴瘤預(yù)后不同，T細(xì)胞淋巴瘤病人的生存率高于B細(xì)胞淋巴瘤病人，NK/