新型免疫抑制劑麥考酚酸酯

1、新型免疫抑制劑麥考酚酸酯                 摘要：新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是麥考酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯類衍生物，在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA，后者通過抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖，對移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效。臨床上已應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，顯示了良好的應(yīng)

2、用前景。本文對其作用機制、藥物動力學(xué)及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行了綜述。 盡管器官移植已經(jīng)取得了較大的進(jìn)步，移植排異反應(yīng)仍然是一個主要問題；臨床上許多自身免疫性疾病的治療，也主要有賴于免疫抑制劑的使用。但目前使用的免疫抑制劑仍沒有達(dá)到高效和安全的要求。新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其獨特的免疫抑制作用和安全性而倍受關(guān)注，目前已應(yīng)用于心、腎移植排異1和免疫性疾病如狼瘡性腎炎2、血管炎3等的治療，本文就該藥的研究現(xiàn)狀介紹如下。 作用機制MMF口服后在體內(nèi)迅速水解為具有免疫抑制作用的活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 后

3、者可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑(de nuvo pathway)中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑（de nuvo pathway）中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，對鳥嘌呤核苷酸合成的另外一條途徑即補救途徑(salvage pathway)無影響4。IMPDH受抑制后導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸的減少，進(jìn)而阻斷DNA和RNA的合成。淋巴細(xì)胞主要依賴經(jīng)典途徑合成嘌呤核苷酸，而中性粒細(xì)胞卻同時可通過經(jīng)典和補救途徑合成，故MPA對淋巴細(xì)胞更具有特異性，即MPA可選擇性作用于增殖性T和B淋巴細(xì)胞。MPA對激活的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IMPDH同形物的抑制作用幾乎是其他細(xì)胞產(chǎn)生的同形物的

4、5倍5。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性與MPA濃度呈負(fù)相關(guān)，給予單劑量MPA后，IMPDH活性受抑制的時間比MPA持續(xù)在血中可測出的時間要長得多6，7。在鼠實驗中，給單劑量MPA可抑制三磷酸鳥苷(GTP)合成?但MPA除作用于IMPDH外，可能還存在其他機制。如MPA對培養(yǎng)的人動脈平滑肌細(xì)胞增生有抑制作用，有利于改善與慢性排異有關(guān)的移植物動脈硬化。另外，實驗研究顯示，在有絲分裂激活的細(xì)胞，MPA使白介素-3(IL-3)的產(chǎn)生受到抑制。在超抗原激活的外周血單核細(xì)胞中，MPA可抑制多種細(xì)胞因子9，而后者在免疫反應(yīng)中起重要作用。MPA還可抑制白細(xì)胞內(nèi)糖蛋白的合成，如果粘附分子發(fā)生改變，后者可能在

5、這些細(xì)胞的免疫應(yīng)答中起重要作用。 盡管MPA有多種作用，目前認(rèn)為MPA作用于IMPDH，導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸減少是最主要的。 藥物動力學(xué)MMF是MPA的2-乙基酯類衍生物，口服后迅速被腸道吸收，經(jīng)腸壁、肝臟及其他組織脫酯化，迅速轉(zhuǎn)化為有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血濃度不能被測出；靜脈注射MMF后，測定其T(1)/(2)少于2 min10。從原藥裂解出來后，MPA先快速降解后較慢被清除。靜注或口服812 h后，MPA濃度有輕度回升，此現(xiàn)象與腸肝循環(huán)有關(guān)10。Sugioka等11的實驗研究顯示：MMF在人工消化液中是穩(wěn)定的。在小白鼠的組織液和血漿中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官組織

6、中MMF轉(zhuǎn)變成MPA的速率依次是肝臟腎臟血漿小腸上皮細(xì)胞。靜注MMF16.7 mg.kg-1后，其最終(轉(zhuǎn)變?yōu)镸PA后)T(1)/(2)為(4.7±0.3) h, AUC為 (48 ± 6) g.h.mL-1， 而十二指腸灌注 MMF 16.7 mg.kg-1后，T(1)/(2)為(3.9±1.0) h, AUC為(38±8) g.h.mL-1。MPA在肝 臟轉(zhuǎn)變成無活性的麥考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由腎臟排泄4?？诜蜢o注MMF1 h后，MPAG的濃度已高于MPA10。對腎移植后急性排異病人使用MMF(3 g.d-1)后的藥物動力學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)M

7、PAG有蓄積，而MPA則無。隨著腎功能的恢復(fù)，MPA濃度也逐漸下降。MPAG并能部分被血液透析清除。 MMF進(jìn)入人體后，生物利用度達(dá)94%4。動物實驗顯示，經(jīng)十二指腸給藥MMF的生物利用度為MPA的1.5倍11。在腎移植病人以AUC表示，MPA的生物利用度在移植后d20是d 1的2倍12，最高濃度也更高，而在心臟移植病人，差別并不顯著4。在腎移植病人為何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒癥病人吸收較慢，或者移植后抗酸劑治療改變了它的生物利用度。MPA的分布容積大約是4 l.kg-1。 藥物相互作用已被證實的與MMF有相互作用的藥物包括：抗酸劑(氫氧化鋁或氫氧化鎂)可減少MMF的吸收，考來烯胺也可

8、降低MMF的生物利用度。MPA大部分與清蛋白結(jié)合，離體研究顯示高濃度(250 mg.L-1)水楊酸和呋塞米可競爭MPA與清蛋白的結(jié)合，但其臨床意義不清楚。重要的是，環(huán)孢素與MMF無相互作用4。 臨床應(yīng)用最初發(fā)現(xiàn)MPA是將其作為抗細(xì)菌和真菌藥，后來又被用于腫瘤和自身免疫性疾病的治療。直到近年Sollinger1等首次成功地將MMF應(yīng)用于腎移植中。 1器官移植MMF近年來主要被應(yīng)用于腎臟和心臟移植，尤其是前者，除了大量小樣本的報告外，目前已有3個多中心、大樣本、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗結(jié)果13-15，均顯示MMF23 g.d-1比安慰劑或硫唑嘌呤顯著減少經(jīng)活檢證實的急性排異的發(fā)生。

9、如歐洲MPA協(xié)作研究組的報告指出，與安慰劑和環(huán)孢素、皮質(zhì)激素相比，MMF的使用使急性排異的發(fā)生率降低60%70%13。因為 3 g.d-1毒性明顯增加而與2 g.d-1相比，療效并無顯著差異，故目前推薦劑量為2 g.d-14。MMF在心臟移植方面的對照性臨床試驗未見報告。在一個開放性試驗中，對復(fù)發(fā)性或持續(xù)性心臟排異的病人，MMF3.5 g.d-1并用環(huán)孢素和皮質(zhì)激素6 mo后顯示每月排異反應(yīng)率從0.67%降至0.27%16。而另一個開放試驗結(jié)果提示難以評價MMF的 (此 資 料 轉(zhuǎn) 貼 于 ) 療效17。 2自身免疫性疾病MMF應(yīng)用于銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)關(guān))已早有報道，并取得了較好療效1

10、8，19。最近Rainer等3報道4例系統(tǒng)性血管炎2例韋格納肉芽腫(Wegeners granulomatosis), 2例顯微鏡型多血管炎(microscopic polyangiitis)以MMF2 g.d-1合用皮質(zhì)激素維持治療，取得了良好療效，血管炎無再發(fā)。在此基礎(chǔ)上，他們又對2例重癥IgA腎病病人采用相同劑量的MMF治療，結(jié)果2 wk后起效，4 mo后病人尿蛋白基本消失，腎功能恢復(fù)正常。國內(nèi)2報告1例重癥狼瘡性腎炎伴腎功能衰竭(腎衰)病人，給MMF1.5 g.d-1并用潑尼松30 mg.d-1。6 wk后尿量增加，Scr下降并擺脫透析。因此MMF給難治性腎病等自身免疫性疾病的治療帶來

11、了新的希望。但對其療效的評價，有待更多更科學(xué)的臨床試驗。 副作用MMF與硫唑嘌呤和環(huán)孢素相比，最大的優(yōu)點是沒有肝臟和腎臟毒性。其常見副作用是胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)損傷、機會感染和有可能誘發(fā)腫瘤。MMF曾被用于85例牛皮癬病人，療程最長者達(dá)13 a，最初75%出現(xiàn)胃腸道癥狀，包括惡心、腹瀉、腹痛等，數(shù)年后發(fā)生率下降至13%27%19。血液系統(tǒng)損傷包括貧血和白細(xì)胞減少，但多為輕度。機會感染輕度增高13，14。在3 g.d-1組，巨細(xì)胞病毒(CMV)感染發(fā)生率增高13，15。亦有報告使用MMF后淋巴細(xì)胞增生癥或淋巴瘤發(fā)生率增高14，15，但目前還不能肯定MMF使腫瘤發(fā)生增多。 討論MMF作為一種新型免

12、疫抑制劑，在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全，目前被推薦與環(huán)孢素和皮質(zhì)激素同時應(yīng)用于腎移植。其在治療自身免疫性疾病(尤其重癥和難治性者 )方面的療效，也正引起人們更多的興趣。但它與目前使用的其他免疫抑制劑的比較，有待進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)： 1Sollinger HW. Update of preclinical and clinical experience with mycopheno      late mofetilJ. Transplant-proc 1996; 12; 28(6 suppl 1): 24-9. 2胡偉新，黎磊石.重癥狼瘡

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