藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程

1、2022-2-121 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程2022-2-122第一章：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程第一章：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程概論概論2022-2-123藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程定義藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程定義 是指為了確保藥品質(zhì)量萬無一失，綜合運用藥學(xué)、工程學(xué)、管理學(xué)及相關(guān)的科學(xué)理論和技術(shù)手段，對生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素進行具體的規(guī)范化控制的過程。2022-2-124 藥品的特殊性藥品的特殊性 藥品的專屬性藥品的專屬性-對癥治療,患什么病用什么藥,較難互相替代 藥品的復(fù)雜性藥品的復(fù)雜性-要在種類繁多的藥品中選擇對癥藥品非常復(fù)雜,稍有不慎就會造成嚴(yán)重后果 藥品的兩重性藥品的兩重性防病治

2、病不良反應(yīng)2022-2-125藥品的特殊性藥品的特殊性 藥品質(zhì)量的隱蔽性藥品質(zhì)量的隱蔽性-藥品質(zhì)量的優(yōu)劣只能由專業(yè)人員采用專業(yè)的設(shè)備和方法進行鑒別,一般人不具備鑒定能力 藥品檢驗的局限性藥品檢驗的局限性-再完善的檢驗方案也只是抽檢,無法完全代表整批藥品的質(zhì)量 藥品的限時性藥品的限時性-及時提供-過期報廢2022-2-126藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個復(fù)雜的體系，是一個大的系統(tǒng)工程。至少包括五個子系統(tǒng)，從藥品的研究開始，經(jīng)過生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、最后是藥品上市后的再評價。只有這五個階段的質(zhì)量都得到可靠的保證，整個藥品的質(zhì)量才可萬無一失。它們構(gòu)成了藥品質(zhì)量管理的完整鏈環(huán)。2022

3、-2-127藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范glp（good laboratory practice)適用于新藥的研制開發(fā)研制開發(fā)階段（臨床前實驗室研究階段），主要開展化學(xué)研究、藥學(xué)研究和毒理學(xué)研究。國家加強藥品研究的監(jiān)管，以保證提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性。2022-2-128藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范gcp（good clinical practice)是藥物在人體上進行生物醫(yī)學(xué)研究的基本準(zhǔn)則，是對臨床實驗臨床實驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。其目的是保證藥品臨床實驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，保證受試者的權(quán)益并

4、保證其安全。 臨床階段包括：期（確認(rèn)藥學(xué)作用和安全性，20-30病例）、期（劑量研究，100病例）、期（對照試驗，300-500病例）、期（廣泛監(jiān)測，2000-5000病例）。2022-2-129藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范gmp（good manufacturing practice)適用于藥品制劑生產(chǎn)生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。是為了保證藥品質(zhì)量萬無一失，對藥品生產(chǎn)中影響質(zhì)量的各種因素所規(guī)定的一系列基本要求。 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（gap），適用于中藥材的種植、加工和生產(chǎn)等過程。2022-2-1210藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品經(jīng)

5、營質(zhì)量管理規(guī)范gsp（good supplying practice)是控制藥品流通流通環(huán)節(jié)所有可能發(fā)生質(zhì)量事故的因素，從而防止質(zhì)量事故發(fā)生的一整套管理程序，是經(jīng)營企業(yè)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。 包括對藥品批發(fā)及零售環(huán)節(jié)的購進、儲運和銷售等環(huán)節(jié)實行質(zhì)量管理。2022-2-1211藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系w藥品使用質(zhì)量管理規(guī)范gup（good use practice)是對藥品的使用使用環(huán)節(jié)（醫(yī)院/消費者）進行質(zhì)量管理，保證藥品的使用質(zhì)量。2022-2-1212藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系藥品上市后的再評價是根據(jù)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)及藥物政策等方面，對已批

6、準(zhǔn)上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應(yīng)、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟、合理的用藥原則做出科學(xué)評價和評估。藥品不良反應(yīng)（adr）監(jiān)測是藥品上市后評價的重要內(nèi)容，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度對adr的收集、報告、監(jiān)測、管理等方面都做出了明確的規(guī)定。5 年以內(nèi)：按規(guī)定報告所有不良反應(yīng)5 年以上：報告藥品發(fā)生的嚴(yán)重、罕見、和新的不良反應(yīng)2022-2-1213第二章：質(zhì)量管理概述第二章：質(zhì)量管理概述2022-2-1214質(zhì)量的定義與概念質(zhì)量的定義與概念w 一組固有特性滿足要求的程度(iso 9000:2000)。特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定 性或定量的。要求：明示的、通常

7、隱含的或必須履行的需求或期望。2022-2-1215影響質(zhì)量的四個方面影響質(zhì)量的四個方面w 開發(fā)設(shè)計過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量的先行性和決定性因素。 w 制造過程質(zhì)量，該過程質(zhì)量是指形成的產(chǎn)品實體符合設(shè)計質(zhì)量要求的程度，其取決于制造過程中每一個環(huán)節(jié)、每一個步驟的質(zhì)量。w 服務(wù)過程質(zhì)量，提高服務(wù)過程質(zhì)量是使產(chǎn)品固有質(zhì)量得到有效發(fā)揮的重要環(huán)節(jié)。w 使用過程質(zhì)量，指產(chǎn)品在使用過程中，其使用價值得以充分發(fā)揮的程度。2022-2-1216質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量管理的發(fā)展歷程w 質(zhì)量檢驗階段 事后檢驗w 統(tǒng)計質(zhì)量管理階段 過程控制 最終檢驗 事前預(yù)防w 全面質(zhì)量管理階段 過程控制 最終檢驗 2

8、022-2-1217質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證w 質(zhì)量控制（qc）定義： 質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。 iso 9000:2000 質(zhì)量控制的目標(biāo)就是確保產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足顧客、法律 法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如適用性、可靠性、安 全性等）。2022-2-1218質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證w 質(zhì)量控制職責(zé)（gmp）：制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度制定檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告檢測潔凈區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)評價原

9、料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定藥物貯存期/藥品有效期提供數(shù)據(jù)2022-2-1219質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證w 質(zhì)量保證（qa）定義： 質(zhì)量管理的一部分，致力于提高質(zhì)量要求會得到滿足的信任。 iso 9000:2000 隨著技術(shù)的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質(zhì)量性能已不能僅僅通過檢驗來鑒定。企業(yè)必須通過各種質(zhì)量活動，對產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達(dá)到所規(guī)定的質(zhì)量要求。2022-2-1220質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制與質(zhì)量保證w 質(zhì)量保證職責(zé)（gmp）：文件管理決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核批生產(chǎn)記錄，決定成品的釋放適合不合格品處理程序?qū)徍恕⑿λ幤窐?biāo)簽、

10、說明書藥品質(zhì)量投訴處理供應(yīng)商質(zhì)量審計組織企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系自檢2022-2-1221第三章：質(zhì)量管理方法第三章：質(zhì)量管理方法2022-2-1222質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過程控制圖過程控制圖5101520253035123456789102022-2-1223質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過程控制圖過程控制圖判斷工序異常的規(guī)則w點子落在控制線之外w連續(xù)有7個點落在中心線一側(cè)w有7個點子連續(xù)上升或下降w雖然點子都在控制界限內(nèi)，但其排列有某種周期性的規(guī)律2022-2-1224質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過程能力指數(shù) 過程能力是指在生產(chǎn)過程中，任何一個加工過程（或工序）處于穩(wěn)定的生產(chǎn)狀態(tài)下，能夠生產(chǎn)出合格

11、產(chǎn)品的能力。 2022-2-1225質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過程能力指數(shù) x tl tu - x cp = 或 cp = 3s 3s x : 表示過程均值 tl：公差下限值 tu：公差上限值 s：數(shù)據(jù)分布標(biāo)準(zhǔn)偏差2022-2-1226質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w過程能力指數(shù)分析過程能力指數(shù)（cp）反映了過程的均值和過程變化的上下限相對于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的位置。離開中心越遠(yuǎn)，生產(chǎn)不合格產(chǎn)品的機會就越大。當(dāng) cp 1.67，說明工序能力過大，意味著粗活細(xì)作。當(dāng) 1.67 cp 1.33，說明工序能力充裕。當(dāng) 1.33 cp 1，說明工序能力很勉強，工序應(yīng)嚴(yán)格管理。當(dāng) cp 1，說明工序能力不足，會有不合格

12、品出現(xiàn)。 2022-2-1227質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法w因果圖 在實際生產(chǎn)中，為了解決質(zhì)量問題，需對影響工作結(jié)果的各種原因進行分析，用箭頭表示其因果關(guān)系而作成的魚刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚刺圖”。2022-2-1228沖頭防護圈漏油沖頭防護圈漏油動力中斷動力中斷將剔除品將剔除品放回產(chǎn)品中放回產(chǎn)品中未執(zhí)行未執(zhí)行sopsop公司政策變化公司政策變化空氣粉塵空氣粉塵清潔清潔pvc受污染受污染供戶或工藝變更供戶或工藝變更操作方法變更操作方法變更影響質(zhì)量的因素影響質(zhì)量的因素 ？機器機器物料物料人員人員環(huán)境環(huán)境方法方法其他其他2022-2-1229質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法wpdca循環(huán)（戴明環(huán)）

13、 p (plan) 計劃l分析現(xiàn)狀 p dl原因分析l確定主要問題 a c l制定改進計劃 d (do) - 實施 l嚴(yán)格按計劃執(zhí)行 2022-2-1230質(zhì)量管理方法質(zhì)量管理方法wpdca循環(huán) c (check) 檢查l檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo) a (action) - 處理 l總結(jié)確認(rèn)，將改進的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行l(wèi)遺留問題轉(zhuǎn)入下一個pdca循環(huán) 每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進，永無止境 2022-2-1231第四章：第四章：iso系列標(biāo)準(zhǔn)介紹系列標(biāo)準(zhǔn)介紹2022-2-1232iso 9000族標(biāo)準(zhǔn)族標(biāo)準(zhǔn)主要部分w iso9000:2000 質(zhì)量管理

14、體系 基礎(chǔ)和術(shù)語w iso9001:2000 質(zhì)量管理體系 要求w iso9004:2000 質(zhì)量管理體系 業(yè)績改進指南w iso19011:2001 管理體系審核指南w iso10012:2001 測量控制系統(tǒng) 2022-2-1233質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進 顧客 要求 顧客 滿意 管理職責(zé)資源管理測量/分析/改進產(chǎn)品實現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出 增值活動 信息流2022-2-1234gmp與與iso9000的比較的比較w相同點 其目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量,確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求，兩者的指導(dǎo)思想是完全一致的；都是通過對產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素實施控制來達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的;都強調(diào)從事后把關(guān)

15、變?yōu)轭A(yù)防為主,實施工序控制,變管結(jié)果為管因素;都是對生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求,而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。2022-2-1235gmp與與iso9000的比較的比較w不同點w性質(zhì)不同。絕大多數(shù)國家和地區(qū)的gmp具有法律效力，而iso9000則是推薦性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。w使用范圍不同。iso9000使用于各行各業(yè)，而gmp只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。w側(cè)重點不同。iso9000系統(tǒng)性思維管理較強，而gmp則具有較強的針對性和可操作性（專用性標(biāo)準(zhǔn)）。 2022-2-1236第六章：第六章：gmp實施與發(fā)展實施與發(fā)展2022-2-1237gmp的起源的起源 w1962年之前，樣品檢驗結(jié)果

16、是判定藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)，按要求檢驗合格即判合格，反之則判為不合格。但美國fda發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結(jié)果不能真實的反映藥品實際質(zhì)量狀況，不合格的藥品可能通過檢驗出廠，危機患者的健康而不受制裁。wfda官員發(fā)現(xiàn)，藥品質(zhì)量保證的立足點不在檢驗上，而是在藥品生產(chǎn)的全過程。w1962年由fda制定并由美國國會1963年發(fā)布首版gmp2022-2-1238實施實施gmpgmp目的目的w保證藥品質(zhì)量安全有效，消滅生產(chǎn)中的產(chǎn)品質(zhì)量隱患（產(chǎn)品混淆及交叉污染）w藥品國際貿(mào)易的質(zhì)量證明, 第45次世界衛(wèi)生大會規(guī)定：出口國 藥品必須按照gmp的要求進行定期監(jiān)督檢查及具有復(fù)核gmp要求的證明w藥品質(zhì)量的檢查制度w藥

17、品生產(chǎn)企業(yè)的生存和發(fā)展2022-2-1239國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施gmp狀況狀況w美美 國國 1963年 美國fdafda制定gmpgmp 1964年 開始實施 1972年 美國規(guī)定，凡是向美國輸出藥品的制藥企業(yè)以 及在美國境內(nèi)生產(chǎn)藥品的外商都要向美國fdafda 登記、批準(zhǔn)，要求制藥企業(yè)符合美國gmpgmp w世界衛(wèi)生組織（世界衛(wèi)生組織（whowho） 1969年 who在第22屆世界衛(wèi)生大會上的決議中要求 所有的成員國執(zhí)行who的gmpgmp2022-2-1240國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實施gmp狀況狀況w歐洲共同體（歐洲共同體（eec） 1972年 ec制定gmp條例、指南w歐洲藥品生產(chǎn)檢查方面互相承認(rèn)公約歐洲藥品生產(chǎn)檢查方面互相承認(rèn)公約(pic) 1992年5月pic頒發(fā)看來gmp指南、附錄w東南亞國家聯(lián)盟（東南亞國家聯(lián)盟（aseanasean） 1989年 asean出版gmp指南w日本日本 1974年9月厚生省提出了gmp 1976年4月開始實施 1979年藥事法修訂后，gmp已作為一個法規(guī)執(zhí)行2022-2-1241中國中國gmpgmp發(fā)展發(fā)展w1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行稿）w1984年，國家醫(yī)藥管理局正式頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并推行w1988年，衛(wèi)生部頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范w1992年