化學(xué)藥品注射劑工藝研究的基本技術(shù)要求ppt課件

1、注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和必要性；必要性；注射劑處方及工藝研究的基本技術(shù)注射劑處方及工藝研究的基本技術(shù)要求；要求；注射劑質(zhì)量研究、標(biāo)準(zhǔn)制定及穩(wěn)定注射劑質(zhì)量研究、標(biāo)準(zhǔn)制定及穩(wěn)定性研究的基本技術(shù)要求；性研究的基本技術(shù)要求；C藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性理化性質(zhì)：溶解度、理化性質(zhì)：溶解度、pKapKa、分配系數(shù)、吸濕性、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等；晶型等；穩(wěn)定性：對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀穩(wěn)定性：對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性；態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性；生物學(xué)特性：吸收、分布、代謝、消除等；生物學(xué)特性

2、：吸收、分布、代謝、消除等； 例如例如：首過效應(yīng)明顯的藥物適宜開發(fā)為非口：首過效應(yīng)明顯的藥物適宜開發(fā)為非口服制劑；服制劑；C臨床治療的需要臨床治療的需要需快速起效的藥物可考慮注射劑需快速起效的藥物可考慮注射劑; ;如口服藥物已可滿足臨床需要，除特殊需要如口服藥物已可滿足臨床需要，除特殊需要 處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射的產(chǎn)處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射的產(chǎn) 品，盡量不選擇靜脈給藥；品，盡量不選擇靜脈給藥；C臨床用藥的順應(yīng)性臨床用藥的順應(yīng)性醫(yī)生用藥的方便性醫(yī)生用藥的方便性患者使用的順就性患者使用的順就性制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等；制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等； 長期用藥的

3、藥物，不宜首選注射劑；長期用藥的藥物，不宜首選注射劑； 濃度依賴型細(xì)胞毒抗腫瘤，注射途徑更為合濃度依賴型細(xì)胞毒抗腫瘤，注射途徑更為合 適（療效與血藥濃度高低相關(guān)；口服吸收適（療效與血藥濃度高低相關(guān)；口服吸收不不 規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸道道 反應(yīng)；臨床上多為聯(lián)合用藥）反應(yīng)；臨床上多為聯(lián)合用藥）（二）注射劑具體劑型選擇原則（二）注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平無菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型選擇最優(yōu)劑型u首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌首先要考慮

4、被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型應(yīng)能采用終保證水平的高低，原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（端滅菌工藝（F08F08），并保證），并保證SAL10SAL10-6-6 小容量注射劑小容量注射劑u對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝藝( (F08F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型 粉針劑或部分小容量注射劑粉針劑或部分小容量注射劑 部分止吐藥部分止吐藥 耐受終端滅菌工藝耐受終端滅菌工藝 小容量注射劑小容量注射劑 粉針劑粉針劑鹽酸伊立替

5、康鹽酸伊立替康 無法耐受無法耐受F08F08終端滅菌條件，終端滅菌條件， 采用過濾除菌采用過濾除菌+ +無菌灌裝無菌灌裝 大容量注射劑大容量注射劑對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種；由普通注射劑改為特殊注射劑的品品種；由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應(yīng)對(duì)所改劑型與原劑型進(jìn)行安全性、種，應(yīng)對(duì)所改劑型與原劑型進(jìn)行安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面的比較分析，闡有效性、質(zhì)量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)；明所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)；u劑型合理性評(píng)價(jià)：劑型合理性評(píng)價(jià)：臨床開發(fā)的必需性臨床開發(fā)的必需性權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、權(quán)衡考慮無菌保

6、證水平、雜質(zhì)的控制水平、工業(yè)生產(chǎn)的可行性、臨床使用的方便性，工業(yè)生產(chǎn)的可行性、臨床使用的方便性，在其中選擇最優(yōu)劑型在其中選擇最優(yōu)劑型u規(guī)格合理性評(píng)價(jià)：規(guī)格合理性評(píng)價(jià)：臨床用藥的合理性臨床用藥的合理性臨床用藥的方便性臨床用藥的方便性原料藥質(zhì)量控制原料藥質(zhì)量控制u創(chuàng)新性藥物創(chuàng)新性藥物 符合注射用原料藥的一般要求，重點(diǎn)關(guān)注：符合注射用原料藥的一般要求，重點(diǎn)關(guān)注：申報(bào)臨床：申報(bào)臨床： 關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用樣品的質(zhì)量。樣品的質(zhì)量。 用于制備臨床研究用樣品的原料藥用于制備臨床研究用樣品的原料藥 在有關(guān)物質(zhì)的種類和含量方面，不得超過非在有關(guān)物質(zhì)的種類和

7、含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關(guān)指標(biāo)。臨床安全性研究用樣品的相關(guān)指標(biāo)。原料藥質(zhì)量控制原料藥質(zhì)量控制申報(bào)生產(chǎn)時(shí)申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)關(guān)注臨床研究用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全應(yīng)關(guān)注臨床研究用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果。性研究結(jié)果。原料藥的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)的限度有關(guān)物質(zhì)的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評(píng)價(jià)樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù)。相關(guān)技術(shù)要求可參性評(píng)價(jià)樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù)。相關(guān)技術(shù)要求可參考考化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則用于粉末直接分裝的原料藥用于粉末直接分裝的原料藥工藝中應(yīng)采工藝中應(yīng)采用可靠的方法進(jìn)行

8、滅菌，原料藥精制、干燥、用可靠的方法進(jìn)行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，質(zhì)量應(yīng)達(dá)到無菌包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，質(zhì)量應(yīng)達(dá)到無菌保證的要求，無菌檢查及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)保證的要求，無菌檢查及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合規(guī)定。符合規(guī)定。 非創(chuàng)新性藥物：非創(chuàng)新性藥物：采用購買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥申報(bào)注采用購買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥申報(bào)注射劑者，應(yīng)提供原料藥合法來源及質(zhì)量控制射劑者，應(yīng)提供原料藥合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料的詳細(xì)資料采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑者采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑者與制劑同時(shí)申報(bào)原料藥與制劑同時(shí)申報(bào)原料藥按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的按照注射用原料藥的要求提供

9、規(guī)范完整的申報(bào)資料申報(bào)資料原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床注冊(cè)的必要條件。批準(zhǔn)臨床注冊(cè)的必要條件。若尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行若尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)量要求。應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等。對(duì)比研究資料等。精制目標(biāo)精制目標(biāo)降低雜質(zhì)含量，使其符合注降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，射用要求，雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的

10、技術(shù)化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則輔料選用的基本原則輔料選用的基本原則（1 1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料；）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料；（2 2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；的種類及用量應(yīng)盡可能少；（3 3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。 使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料使用尚未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射使用尚未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)

11、口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)。均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)。（1 1）使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市）使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供進(jìn)口藥品進(jìn)口藥品注冊(cè)證注冊(cè)證，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。 （2 2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但

12、尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。安全性試驗(yàn)研究。上市后藥品改變輔料上市后藥品改變輔料l注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改輔料的相注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按關(guān)內(nèi)容，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。補(bǔ)

13、充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。l為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制。制。 u處方組成的考察處方組成的考察原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，為處方設(shè)原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。計(jì)提供依據(jù)。理化性質(zhì)理化性質(zhì)：外觀色澤、外觀色澤、pH、pKa、熔點(diǎn)、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等或溶液狀態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性

14、、藥生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等）代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等）u輔料的理化性質(zhì)輔料的理化性質(zhì)可能影響制劑質(zhì)量可能影響制劑質(zhì)量已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下合理已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下合理用量范圍用量范圍為處方設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)為處方設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)相容性研究相容性研究藥物與擬用輔料之間、不同輔料藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相之間的相容性，避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料?；プ饔玫妮o料。合理、安全的用量范圍合理、安全的用量范圍輔料用量超出常規(guī)用輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需

15、進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證在所選用量下的安全性。以驗(yàn)證在所選用量下的安全性。改變給藥途徑改變給藥途徑充分證明在注射途徑下的安全充分證明在注射途徑下的安全性性u(píng)處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)應(yīng)在上述對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究處方設(shè)計(jì)應(yīng)在上述對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及具體工作實(shí)踐，先的需要，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及具體工作實(shí)踐，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，然后結(jié)合制備工設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，然后結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、

16、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)不同處方進(jìn)行不溶性微粒等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)不同處方進(jìn)行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。 工藝的驗(yàn)證：制備工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證工藝的驗(yàn)證：制備工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證 工藝研究階段驗(yàn)證工藝研究階段驗(yàn)證 放大生產(chǎn)階段驗(yàn)證放大生產(chǎn)階段驗(yàn)證工藝研究階段的驗(yàn)證工藝研究階段的驗(yàn)證通過對(duì)多批樣品制備過程的分析，以及對(duì)制通過對(duì)多批樣品制備過程的分析，以及對(duì)制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，對(duì)工藝過劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，對(duì)工藝過程本身是否穩(wěn)定，是

17、否易于控制進(jìn)行驗(yàn)證和程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)。放大生產(chǎn)階段的驗(yàn)證放大生產(chǎn)階段的驗(yàn)證目的：考察所采用的制備工藝在規(guī)模化生目的：考察所采用的制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的可行性，對(duì)工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的可行性，對(duì)工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)方法：應(yīng)至少在確定的工藝條件下制備三方法：應(yīng)至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品，對(duì)其制備過程的批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品，對(duì)其制備過程的工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量均一性進(jìn)行評(píng)價(jià)。量均一性進(jìn)行評(píng)價(jià)。中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致。中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致。實(shí)際生

18、產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模實(shí)際生產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。不同，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。u大容量注射劑大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012F012）；）；如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法用殘存概率法(8F012)(8F012)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的滅菌后的SALSAL不大于不大于1010-6-6。采用其它采用其它F0F0值小于值小于8 8的終端滅菌條件的工藝，的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。原則上不予認(rèn)可。如產(chǎn)品不能耐受終端

19、滅菌工藝條件，應(yīng)盡量如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。大容量注射劑。u粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝的粉針劑裝的粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證保證SALSAL不大于不大于1010-3-3。這

20、主要依賴于無菌生。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（范（GMPGMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。u小容量注射劑小容量注射劑應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。大容量注射劑。如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。凍干粉針劑。對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸

21、汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對(duì)確實(shí)無藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對(duì)確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。u大容量注射劑大容量注射劑應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)：主要包括以下試驗(yàn)：滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測(cè)定；污染菌及其耐

22、熱性的測(cè)定；熱穿透試驗(yàn)；熱穿透試驗(yàn)；微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（滅法（F012F012）滅菌工藝的，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)）滅菌工藝的，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：至少在線灌裝三培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表批，每批的批量詳見表1 1，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見行無

23、菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見表表1 1。表表1：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn) 批量（瓶）批量（瓶）3000 475063007760允許染菌的數(shù)量（瓶）允許染菌的數(shù)量（瓶）01 23u無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生的有

24、關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。u小容量注射劑小容量注射劑采用終端滅菌工藝，驗(yàn)證同大容量注射劑采用終端滅菌工藝，驗(yàn)證同大容量注射劑采用無菌生產(chǎn)工藝，驗(yàn)證要求總體上同凍干采用無菌生產(chǎn)工藝，驗(yàn)證要求總體上同凍干粉針劑粉針劑對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。注射劑生產(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇⑸鋭┥a(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰

25、當(dāng)?shù)臏缇に囃猓€應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生工藝外，還應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，考察項(xiàng)應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)方法需驗(yàn)證。目需全面，相關(guān)方法需驗(yàn)證。u質(zhì)量研究內(nèi)容的確定質(zhì)量研究內(nèi)容的確定通用性項(xiàng)目：中國藥典、指導(dǎo)原則等通用性項(xiàng)目：中國藥典、指導(dǎo)原則等例如：例如：pHpH值值/ /酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶酸堿度、滲

26、透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素/ /熱原、熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測(cè)定等。無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測(cè)定等。針對(duì)性項(xiàng)目：與劑型、具體品種等相關(guān)針對(duì)性項(xiàng)目：與劑型、具體品種等相關(guān)例如：大容量注射劑的重金屬、粉針劑的干燥失重例如：大容量注射劑的重金屬、粉針劑的干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應(yīng)進(jìn)行異常毒或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應(yīng)進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)關(guān)注問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可關(guān)注問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的

27、輔料時(shí)，應(yīng)視具體情能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查。況進(jìn)行定量檢查。u方法學(xué)研究方法學(xué)研究常規(guī)項(xiàng)目：現(xiàn)行版藥典收載的方法常規(guī)項(xiàng)目：現(xiàn)行版藥典收載的方法例如：例如：pHpH值值/ /酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重清度與顏色）、干燥失重/ /水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素毒素/ /熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。方法適用性：雜質(zhì)、輔料等的干擾方法適用性：雜質(zhì)、輔料等的干擾方法的修訂：試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)方法的修訂：試

28、驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)所選擇方法的可行性的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)所選擇方法的可行性u(píng)與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法例如：鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定，方法例如：鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定，方法的建立與驗(yàn)證可參考相關(guān)指導(dǎo)原則：的建立與驗(yàn)證可參考相關(guān)指導(dǎo)原則：化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則現(xiàn)行版現(xiàn)行版中華人民共和國藥典中華人民共

29、和國藥典附錄中有關(guān)的附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則u質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）項(xiàng)目的確定項(xiàng)目的確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目為：藥品名稱，含量限質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、度、性狀、鑒別、pHpH值值/ /酸堿度、滲透壓、澄酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重物質(zhì)、干燥失重/ /水分（注射用粉末）、細(xì)菌水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素內(nèi)毒素/ /熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量可見異物、裝量/ /裝量差異、含量（效價(jià)）測(cè)裝量差異、

30、含量（效價(jià)）測(cè)定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期。定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期。u質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）項(xiàng)目的確定項(xiàng)目的確定抗生素類還應(yīng)包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降抗生素類還應(yīng)包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等項(xiàng)目。壓物質(zhì)等項(xiàng)目。關(guān)注問題：根據(jù)研究結(jié)果確定是否對(duì)抗氧劑、關(guān)注問題：根據(jù)研究結(jié)果確定是否對(duì)抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。測(cè)項(xiàng)目。特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項(xiàng)目是否全面。相關(guān)的項(xiàng)目是否全面。限度的確定限度的確定常規(guī)檢查項(xiàng)：參考現(xiàn)行版藥典常規(guī)檢

31、查項(xiàng)：參考現(xiàn)行版藥典與具體品種相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目，例如有關(guān)物質(zhì)，與具體品種相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目，例如有關(guān)物質(zhì)，其限度的確定需要有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，具體其限度的確定需要有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，具體要求可參閱要求可參閱化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則原則、化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。u關(guān)注問題：雜質(zhì)限度關(guān)注問題：雜質(zhì)限度創(chuàng)新性藥物：基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果。創(chuàng)新性藥物：基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果。對(duì)于國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型對(duì)于國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質(zhì)限度的確定要基于國外上

32、市產(chǎn)品（關(guān)注產(chǎn)品，雜質(zhì)限度的確定要基于國外上市產(chǎn)品（關(guān)注其來源）的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，其來源）的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產(chǎn)品的要求。原則上限度的控制不能低于國外上市產(chǎn)品的要求。如果達(dá)不到國外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得如果達(dá)不到國外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，則應(yīng)參照未在國內(nèi)國外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，則應(yīng)參照未在國內(nèi)外上市注射劑的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究，為外上市注射劑的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。對(duì)于國內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須對(duì)于國內(nèi)已

33、上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對(duì)比研與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對(duì)比研究確定限度的合理性。究確定限度的合理性。原則上，雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)原則上，雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)品，同時(shí)為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)品，同時(shí)為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如增加已知雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)的檢查要求等。量標(biāo)準(zhǔn)，例如增加已知雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)的檢查要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工加，則需篩選原

34、輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性。保證注射劑的安全性。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。如上如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應(yīng)按未在國市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應(yīng)按未在國內(nèi)外上市注射液的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)研究。內(nèi)外上市注射液的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)研究。穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣品批次和規(guī)模樣品批次和規(guī)模包裝和放置條件包裝和放置條件考察時(shí)間點(diǎn)考察時(shí)間點(diǎn)考察項(xiàng)目通常應(yīng)包括性狀、考察項(xiàng)目通常應(yīng)包括性狀、pHpH值值/ /酸堿度、澄清度酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重干燥失重/ /水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/ /熱熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價(jià)）原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價(jià)）測(cè)定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、測(cè)定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。料含量的變化情況。u注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)研究注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)研究影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)、加