制藥設(shè)備在生產(chǎn)過程中污染的防控措施

1、For personal use only in study and research;not for commercial use制藥設(shè)備在生產(chǎn)過程中污染的防控措施制藥設(shè)備在生產(chǎn)過程中污染的防控措施在制藥生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的因素很多，其中很重要的因素是來自各種污染。如何 解決污染問題，是保證藥品質(zhì)量的一個重要方面。i 影響藥品質(zhì)量的要素藥品的質(zhì)量關(guān)系到患者的用藥安全，要生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)合格的藥品，必須具備3個要素：（1）合格的人員；（2）符合GMP勺軟件，如合理的劑型、處方和工藝，合格 的原輔材料，各項規(guī)格和管理制度等；（3）符合GMP勺硬件，包括合格的生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件，符合要求的廠房、設(shè)備等。

2、2制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控含義從上可知，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件、設(shè)備是影響藥品質(zhì)量要素的一個方面。而在 藥品生產(chǎn)中，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件的污染一般有微生物、粉塵、微粒、腐蝕、差錯 及交叉污染等。制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控包含兩層意思，第一設(shè)備自身不對藥 物產(chǎn)生污染，也不會對環(huán)境產(chǎn)生污染；第二應(yīng)具有有效控制污染手段。為此，GMP對直接參與藥品生產(chǎn)的制藥設(shè)備作了若干個指導(dǎo)性規(guī)定，其基本點是保證藥品質(zhì) 量，防止在生產(chǎn)過程對藥物可能造成的各種污染，以及可能影響環(huán)境和對人體健康 的危害等因素。因此，制藥設(shè)備的設(shè)計要符合GMP勺要求，減少污染因素，并對污染要有很好的防控。3制藥設(shè)備的設(shè)計符合 GMP 勺要求制

3、藥設(shè)備在制藥 GM電一特定條件下的產(chǎn)品設(shè)計、制造、技術(shù)、性能等方面，應(yīng)以設(shè)備GM股計通則為綱，以推進制藥設(shè)備GMFB范的建立和完善，其具體內(nèi)容如下:(1)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求，安全、穩(wěn)定、可靠、易于清 洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和交叉污染；(2)應(yīng)嚴格控制設(shè)備的材質(zhì)選擇。與藥物直接接觸的零部件應(yīng)采用無毒、無 腐蝕、不與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、不釋放微?；蛭剿幤返牟馁|(zhì)；(3)與藥物直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面及工作零件表面，盡可能不設(shè)計臺、溝、 及外露的螺栓連接。表面應(yīng)平整、光滑、無死角，易清洗、消毒；(4)設(shè)備應(yīng)不對裝置之外的環(huán)境造成污染，鑒于每類設(shè)備所產(chǎn)生的污染

4、的情 況不同，應(yīng)采取相關(guān)的防塵、防漏、隔熱、防噪聲等措施。(5)在易燃、易爆環(huán)境中使用的設(shè)備，應(yīng)采用防爆電器并設(shè)有消除靜電及安 全保險裝置；(6)無菌制劑的灌或分裝設(shè)備應(yīng)在相應(yīng)的潔凈室內(nèi)運行，局部采用100級層流潔凈空氣和正壓保護；(7)藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道的設(shè)計應(yīng)避免死角、盲管。材料應(yīng) 無毒、耐腐蝕。內(nèi)表面應(yīng)電化拋光，易清洗；(8)當驅(qū)動磨擦而產(chǎn)生的微量異物或無法避免使用潤滑劑時，應(yīng)對其部件實 施封閉并與工作室隔離，所用的潤滑劑不得對藥品、包裝容器等造成污染；(9)無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件的滅菌，應(yīng)標明滅菌日期，必要時進行無菌效果驗證。設(shè)備清洗最好配備CIP

5、及SIP系統(tǒng)；(10)設(shè)備設(shè)計應(yīng)符合標準化、通用化、系列化和機電一體化的要求。實現(xiàn)生產(chǎn)過程的連續(xù)密閉，自動檢測，這是全面實施設(shè)備GMP勺保證。4制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控手段制藥工藝的復(fù)雜性決定了設(shè)備功能的多樣性，而制藥設(shè)備的優(yōu)劣則反映在能否 滿足使用要求、符合 GM橋口對環(huán)境污染的防控上。在藥品生產(chǎn)中，制藥設(shè)備是保證 藥品質(zhì)量的關(guān)鍵手段， GMP對設(shè)備的要求主要針對減少生產(chǎn)過程中的藥品污染，達 到保證藥品質(zhì)量要求這一目的，制藥設(shè)備可在功能、外觀結(jié)構(gòu)、材料選擇、設(shè)備驗 證方面對污染進行防控。4.1功能方面4.1.1 凈化功能潔凈是GMP勺要點之一，要達到這一標準就必須在藥品加工中，凡有藥物暴露

6、 的室區(qū)潔凈度達不到要求或有人機污染可能的原則上均應(yīng)設(shè)計凈化功能。不同的設(shè) 備要求的這一功能形式也不盡相同。大致如下：(1)在工藝上使用氣體的設(shè)備尤其是氣體與藥品或直接與藥包材接觸的設(shè)備， 氣體需要經(jīng)終端過濾除菌處理，如泡罩包裝機的壓縮空氣；(2)洗瓶或其它藥包材清洗設(shè)備，應(yīng)考慮到工藝用水的潔凈度，一般使用注 射用水或純化水，如洗瓶機、膠塞清洗等設(shè)備的用水；(3)生產(chǎn)中產(chǎn)生粉塵的設(shè)備應(yīng)設(shè)置除塵機或捕塵機構(gòu)，如粉碎機、制粒機、 壓片機等；(4)在潔凈室(區(qū))，通過凈化空調(diào)系統(tǒng)對各功能間凈化并保持相對的壓差， 可防止粉塵擴散，防止交叉污染。4.1.2 隔離功能按照GM厘求，制劑生產(chǎn)過程應(yīng)盡量避免微

7、生物或微粒熱原污染，隔離是個好 方法。由于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)在高質(zhì)量環(huán)境下進行配料、灌或分裝和密封，而其工藝 過程中存在許多可變的影響因素，對無菌藥品生產(chǎn)提出了特殊要求。而這在制劑設(shè) 備設(shè)計中的一個重要體現(xiàn)是實現(xiàn)生產(chǎn)過程的密閉化，實行隔離技術(shù)。醫(yī)藥工業(yè)的隔離技術(shù)涉及到水針、粉針、輸液等無菌制品以及醫(yī)療注射器的生 產(chǎn)等諸方面。在無菌生產(chǎn)中，為避免污染，需在無菌生產(chǎn)工序的制劑設(shè)備周圍設(shè)計 并建立隔離區(qū)，將操作人員隔離在灌裝區(qū)以外，采取徹底的隔離技術(shù)和自動控制系 統(tǒng)，最大限度降低操作人員對環(huán)境的影響，同時也可以大大降低無菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn) 品被微生物污染的風(fēng)險。4.1.3 在位清洗及滅菌功能4.1.3.1

8、在位清洗(CIP)在藥品生產(chǎn)中，設(shè)備的清洗和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段。CIP是一種包括設(shè)備、管道、操作規(guī)程、清洗劑配方、自動控制和監(jiān)控要求的一整套技術(shù)系統(tǒng)。其能在盡可能不拆卸、不挪動設(shè)備和管道的情況下，利用受控的清洗液的循環(huán)流動， 清洗污垢。GMP明確規(guī)定制藥設(shè)備要易于清洗，尤其是更換產(chǎn)品時，對所有設(shè)備、 管道及容器等按規(guī)定必須徹底清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清 潔劑、潤滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)的交叉污染，消除沖洗水殘留異物及設(shè)備運行過程中 釋放出的異物和不溶性微粒，降低或消除微生物及熱原對藥品的污染。4.1.3.2 在位滅菌（SIP）SIP是制藥設(shè)備GM達標的另一個重要方面。

9、可采用SIP的系統(tǒng)主要是無菌生產(chǎn)過程的管道輸送線、配制釜、過濾系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)等。SIP所需的拆裝操作很少，容易實現(xiàn)自動化、從而減少人員原因?qū)е碌奈廴炯捌渌焕绊?。其他滅菌方法也值得關(guān)注。如：（1）利用空調(diào)系統(tǒng)配置的臭氧發(fā)生器對潔凈區(qū)空氣滅菌，能殺死多種致病微生物，有較廣的擴散性，無死角，不存在任何有毒殘 留物，沒有二次污染，具有良好的環(huán)保性；（2）純化水出口應(yīng)設(shè)置滅菌裝置，保證純化水的出口質(zhì)量；（3）緩沖室安裝的紫外燈對進入潔凈區(qū)的工具、物料、包材進 行滅菌。4.1.4 在線監(jiān)測與控制功能在線監(jiān)測與控制功能主要指設(shè)備具有分析、處理系統(tǒng)，能自動完成幾個步驟或 工序的功能，這也是連線

10、、聯(lián)動操作和控制的前提。GMP要求藥品的生產(chǎn)應(yīng)具有連續(xù)性，且工序傳輸?shù)臅r間最短，這樣可以減少人與藥物的接觸時間，縮短藥物的暴 露時間，這應(yīng)成為設(shè)備設(shè)計與設(shè)備改造中的重要指導(dǎo)思想。生產(chǎn)實踐證明：聯(lián)動機 組或生產(chǎn)線能把前后工藝設(shè)備有機地銜接成流水線，有效地克服了由于多次轉(zhuǎn)序而 造成的交叉污染。4.1.5 安全保護功能其實質(zhì)為保證藥品質(zhì)量和保護人身安全，可考慮以下幾點：（1）在易燃、易爆環(huán)境中使用的設(shè)備，應(yīng)采用防爆電器，并設(shè)有安全報警裝 置及安全保險裝置。如可燃氣體報警器；（2）有些還要考慮在非常情況下的保護，像高速運轉(zhuǎn)的設(shè)備的“緊急制動”， 高壓設(shè)備“安全閥”等；（3）制劑設(shè)備中的保護功能，如無瓶

11、止灌、自動廢棄、卡阻停車、異物剔除 等，應(yīng)用儀器、儀表、電腦技術(shù)來實現(xiàn)設(shè)備操作中的預(yù)警、顯示、處理等代替人工 和靠經(jīng)驗的操作，可減少廢品，完善設(shè)備的自動操作、自動保護功能。4.2外觀結(jié)構(gòu)方面制藥設(shè)備使用牽涉品種、換批，且很頻繁，為避免物料的交叉污染與成分發(fā)生 反應(yīng)，清除設(shè)備內(nèi)外部的粉塵、清洗粘附物等操作與檢查是必不可少的，且要求極 為嚴格。GM筐求設(shè)備外形整潔就是為達到易徹底清潔而規(guī)定。(1)強調(diào)對整體結(jié)構(gòu)與形體的簡化，這是對設(shè)備整體及必須暴露的局部(也包括某些直觀可見的零件)來講的。在 GMP觀點下進行形體的簡化，可使設(shè)備常規(guī)設(shè) 計中的凹凸、槽、臺變得平整簡潔，可最大限度地減少藏塵、積污，易

12、于清洗；(2)對與生產(chǎn)操作無直接關(guān)系的機構(gòu)，應(yīng)盡可能設(shè)計內(nèi)置、內(nèi)藏式。如傳動 等部分設(shè)計成內(nèi)置式；(3)與藥物接觸部分的構(gòu)件，均應(yīng)具有不附著物料的低粗糙度值的表面。拋 光處理是有效的工藝手段。拋光的物件主要是不銹鋼板材、鑄件、焊件等，且拋光 的外部輪廓應(yīng)力求簡潔、拋光到位；(4)包覆式結(jié)構(gòu)是制藥設(shè)備中最多見的，也是簡便的手段。將復(fù)雜的機體、 本體、管線、裝置用板材包覆起來密閉，以達到簡潔的目的；(5)潤滑是機械運動所必需的，在制藥設(shè)備中有相當一部分屬臺面運動方式。 動桿動軸集中、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，又都與藥品生產(chǎn)有關(guān)，且設(shè)備還有清洗的特定要求。無 論何種情況下潤滑劑、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入、

13、滲入等的可能性。 解決措施大致有兩種：一是采用對藥物的阻隔；二是對潤滑部分的阻隔，以保證在 潤滑、清洗中的油品、清洗水不與藥物原料、中間體、藥品成分相接觸。4.3 材料方面GMP規(guī)定制造設(shè)備的材料不能對藥品的性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響，其所用的 材料需具有安全性、可辨別性及使用強度。因而在選用材料時應(yīng)考慮設(shè)備與藥物等 介質(zhì)接觸，或有腐蝕性、有氣味的環(huán)境下不發(fā)生反應(yīng)，不釋放微粒，不易吸著或吸 濕等，減少生產(chǎn)中跑、冒、漏、滴等現(xiàn)象，減少火災(zāi)、爆炸等安全事故的發(fā)生以及 減少對環(huán)境及藥物的污染。無論是金屬材料還是非金屬材料均應(yīng)具有這些性質(zhì)。4.3.1 金屬材料凡與藥物或腐蝕性介質(zhì)接觸及在潮濕環(huán)境下工作的

14、設(shè)備，均應(yīng)選用低含碳量的 奧氏體不銹鋼材質(zhì)、鈦及鈦復(fù)合材料，對鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱、耐磨等涂層的材 料制造時應(yīng)謹慎處理。非上述部位可選用其他金屬材料，原則上用這些材料制造的零件均應(yīng)作表面處理。其次，需要注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性。 不應(yīng)出現(xiàn)不銹鋼件配用普通螺栓的情況。4.3.2 非金屬材料在制藥設(shè)備中普通使用非金屬材料，選用這類材料的原則是無毒性、不污染， 即不應(yīng)是松散狀的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的還應(yīng)結(jié)合所用材料的耐熱、耐油、不吸附、不吸濕等性質(zhì)考慮，密封填料和過濾材質(zhì)由應(yīng)注意衛(wèi)生性能的要求。4.3.3 材料腐蝕的危害舉一例說明腐蝕的危害。某廠用多效蒸儲水機生產(chǎn)注射用水，使用

15、前檢驗發(fā)現(xiàn) 熱原不合格，操作人員誤認為停運時間長的原因。根據(jù)以往的驗證結(jié)果，重新處理 管道、貯罐，連續(xù)運行 3天也就合格了?？墒牵B續(xù)運行了1周也沒有合格，操作人員接著查找原因，采用分段檢測法，從純化水的出口到注射用水的出口逐段取水檢 驗，發(fā)現(xiàn)多效蒸儲水機的入口水合格，出水口水不合格，問題就在多效蒸儲水機上。又采取了一次分段檢測，查找結(jié)果是多效蒸儲水機冷凝器的硅膠密封圈受到腐蝕， 對蒸儲水造成了污染，把密封圈換成聚四氟乙烯材質(zhì)的后，問題得到解決，且以后 沒有發(fā)生此類問題。可見，腐蝕影響產(chǎn)品質(zhì)量。4.4 設(shè)備驗證方面GMP始終把藥品生產(chǎn)驗證作為重要內(nèi)容，無論什么驗證，設(shè)備都無一例外地成 為驗證過

16、程的主要受檢硬件。就生產(chǎn)設(shè)備而言，驗證是指通過聯(lián)動試車的方法，考 察工藝設(shè)備運行的可靠性，主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果重現(xiàn)性等的一系列活 動，故其實際意義即模擬生產(chǎn)。GMP寸影響藥物生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素實施全面控制， 核心是保證藥品生產(chǎn)全過程在質(zhì)量控制之下，把藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故幾率降到最低 點°5 結(jié)語作為制藥企業(yè)的工程技術(shù)人員和生產(chǎn)管理人員，必須懂得藥物制劑的制造過程以及符合GM厘求的生產(chǎn)管理方法，而合格藥品的生產(chǎn)離不開符合GMPI求的制藥設(shè)備。只有充分理解，并掌握 GMP寸制藥設(shè)備的基本要求和管理，才能做好設(shè)備的 選型、操作、保養(yǎng)、維護等工作，也只有善于從設(shè)備這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)去發(fā)現(xiàn)其在

17、生產(chǎn) 過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，才能完善設(shè)備管理，防止污染發(fā)生?？梢?，制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控意義包括：（1）是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)；（2）是設(shè)備功能完善與否的標志；（3）是GMP寸制藥設(shè)備的要求；（4）給GMP僉證和接受國家 GMPU證提供保證；（5）是設(shè)備選擇、管理的依據(jù)；（6）是生產(chǎn)順利進行的保障；（7）是設(shè)備改造與更新的發(fā)展方向。僅供個人用于學(xué)習(xí)、研究；不得用于商業(yè)用途For personal use only in study and research; not for commercial use.Nur f u r den pers?nlichen fu r Studien, Forschung, zu kommerziellen Zwecken verwendet werden.Pour l ' etude et la re