第章線粒體遺傳與線粒體疾病

1、第十三章 線粒體疾病廣義的線粒體病（mitochondrial disease指以線粒體功能異常為 主要病因的一大類疾病。除線粒體基因組缺陷直接導(dǎo)致的疾病外，編 碼線粒體蛋白的核 DNA 突變也可引起線粒體病，但這類疾病表現(xiàn)為 孟德爾遺傳方式。 目前發(fā)現(xiàn)還有一類線粒體疾病， 可能涉及到 mtDNA 與 nDNA 的共同改變， 認(rèn)為是基因組間交流的通訊缺陷。 通常所指的 線粒體疾病為狹義的概念，即線粒體 DNA 突變所致的線粒體功能異 常。第一節(jié) 疾病過程中的線粒體變化線粒體對(duì)外界環(huán)境因素的變化很敏感，一些環(huán)境因素的影響可直 接造成線粒體功能的異常。例如在有害物質(zhì)滲入（中毒） 、病毒入侵 （感染

2、）等情況下，線粒體亦可發(fā)生腫脹甚至破裂，腫脹后的體積有 的比正常體積大34倍。如人體原發(fā)性肝癌細(xì)胞癌變過程中，線粒 體嵴的數(shù)目逐漸下降而最終成為液泡狀線粒體；缺血性損傷時(shí)的線粒 體也會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異如凝集、腫脹等；壞血病患者的病變組織中有時(shí) 也可見 2到 3個(gè)線粒體融合成一個(gè)大的線粒體的現(xiàn)象， 稱為線粒體球； 一些細(xì)胞病變時(shí)，可看到線粒體中累積大量的脂肪或蛋白質(zhì)，有時(shí)可 見線粒體基質(zhì)顆粒大量增加，這些物質(zhì)的充塞往往影響線粒體功能甚 至導(dǎo)致細(xì)胞死亡；如線粒體在微波照射下會(huì)發(fā)生亞微結(jié)構(gòu)的變化，從 而導(dǎo)致功能上的改變；氰化物、 CO 等物質(zhì)可阻斷呼吸鏈上的電子傳 遞，造成生物氧化中斷、細(xì)胞死亡；隨著年

3、齡的增長(zhǎng)，線粒體的氧化 磷酸化能力下降等等。在這些情況下，線粒體常作為細(xì)胞病變或損傷 時(shí)最敏感的指標(biāo)之一，成為分子細(xì)胞病理學(xué)檢查的重要依據(jù)。第二節(jié)線粒體疾病的分類根據(jù)不同的角度，線粒體疾病可以有不同的分類。從臨床角度， 線粒體疾病主要涉及心、腦等組織器官或系統(tǒng)；從病因和病理機(jī)制角 度，線粒體疾病有生化分類和遺傳分類之別。一、生化分類根據(jù)線粒體所涉及的代謝功能，線粒體疾病可分為以下 5種類型: 底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷、底物利用缺陷、Krebs循環(huán)缺陷、電子傳導(dǎo)缺陷和氧化 磷酸化偶聯(lián)缺陷（表13-1）。遺傳分類表13-1線粒體疾病的生化分類1.底物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷4電子傳導(dǎo)缺陷肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（CPT）缺陷復(fù)合體

4、i、v肉堿缺陷（肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷）復(fù)合體n2.底物利用缺陷復(fù)合體川丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDHC ）缺陷復(fù)合體W俟氧化缺陷復(fù)合體I、川和"聯(lián)合缺陷3. Krebs循環(huán)缺陷5氧化磷酸化偶聯(lián)缺陷延胡索酸酶缺陷Luft W烏頭酸酶缺陷復(fù)合體V缺陷a酮戊二酸脫氫酶缺陷根據(jù)缺陷的遺傳原因，線粒體疾病分為核 DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA聯(lián)合缺陷3種類型（表13-2）。表13-2線粒體疾病的遺傳分類nDNA缺陷組織特異基因孟德爾式組織特異綜合征組織特異單酶病變非組織特異基因孟德爾式多系統(tǒng)疾病廣泛性酶病變mtDNA缺陷點(diǎn)突變母性遺傳多系統(tǒng)、異質(zhì)性特異單酶病變廣泛性酶病變

5、缺失散發(fā)PEO， KSS， Pears on廣泛性酶病變nDNA和mtDNA聯(lián)合缺陷多發(fā)性mtDNA缺失AD/ARPEO廣泛性酶病變mtDNA缺失AR肌病、肝病組織特異多酶病變注：PEO:進(jìn)行性眼外肌麻痹； KSS:眼肌?。籔earson：骨髓/胰腺綜合征第三節(jié) mtDNA突變引起的疾病線粒體病是一組多系統(tǒng)疾病，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌對(duì)能量的 依賴性最強(qiáng)，故臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣?，如?病變以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，稱為線粒體腦?。蝗绻∽円怨趋兰橹?， 稱為線粒體肌?。蝗绻∽兺瑫r(shí)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌，則稱為 線粒體腦肌病。線粒體疾病通常累計(jì)多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)型有高度差異。mtD

6、NA與nDNA有不同的遺傳特性，因此mtDNA突變所引起疾 病的遺傳方式、病因、病程也有其自身特性。由于線粒體基因組和生 化的復(fù)雜性，使線粒體疾病發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，表現(xiàn)型很不一致。不 同的mtDNA突變可導(dǎo)致相同疾病，而同一突變也可引起不同表型， 并且通常與突變mtDNA的異質(zhì)性水平和組織分布相關(guān)。如 A8344G、 T8356C均可導(dǎo)致MERRF ;又如低比例的T8993G（ATPase6基因） 點(diǎn)突變導(dǎo)致NARP,比例90%時(shí)導(dǎo)致Leigh??；高比例的A3243G突 變?cè)斐蒑ELAS，低比例時(shí)可導(dǎo)致母系遺傳的糖尿病和耳聾（表13-3）。目前已發(fā)現(xiàn)越來越多的疾病與線粒體功能障礙有關(guān)， 如2型

7、糖尿病、腫瘤、帕金森病、心肌病及衰老等。表13-3 一些mtDNA突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNA Leu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/ 耳聾nt-3256tRNA Leu(UUR)PEOnt-3271tRNA Leu(UUR)MELASnt-3303tRNA Leu(UUR)心肌病nt-3260tRNA Leu(UUR)心肌病/肌病n t-4269tRNA Ile心肌病nt-5730tRNA Asn肌病(PEO)nt-8344tRNA LysMERRFnt-8356tRNA LysMERRF/MELASn t-15990tRNA Pro肌病nt-8993A6N

8、ARP/LEIGHn t-11778ND4LHONn t-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONn t-14484ND6LHONn t-15257Cyt6LHON、Leber遺傳性視神經(jīng)病Leber 遺傳性視神經(jīng)病(Leber hereditary optic neuropathy LHON) 于1871年由Leber醫(yī)生首次報(bào)道，因主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故 又稱Leber視神經(jīng)萎縮?；颊叨嘣?820歲發(fā)病，男性較多見，個(gè)體 細(xì)胞中突變mtDNA超過96%時(shí)發(fā)病，少于80%時(shí)男性病人癥狀不明 顯。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中

9、央視 力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及 心律失常等。誘發(fā)LHON的mtDNA突變均為點(diǎn)突變。1988年，Wallace等發(fā) 現(xiàn)LHON患者OXPHOS復(fù)合物I （NADH脫氫酶）的ND4亞單位基 因第11778位點(diǎn)的堿基由G置換為A（ G11778A，稱Wallace突變）， 使ND4的第340位上1個(gè)高度保守的精氨酸被組氨酸取代，ND4的 空間構(gòu)型改變，NADH脫氫酶活性降低和線粒體產(chǎn)能效率下降，視神 經(jīng)細(xì)胞提供的能量不能長(zhǎng)期維持視神經(jīng)的完整結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退 行性變、死亡。近年來，已相繼報(bào)道有更多 mtDNA點(diǎn)突變與LHON 相關(guān)，均可引起基因產(chǎn)物的氨基酸替換

10、，其中除G11778A外, G14459A（ND6 ）、G3460A （ND1 ）、T14484C （ND6 ）、G15257A （cyt b）等 4 個(gè)位點(diǎn)對(duì)LHON也有重要作用。這5個(gè)位點(diǎn)的突變雖然均導(dǎo)致LHON , 但臨床嚴(yán)重程度有較大差異，以G14459A引起的癥狀最為嚴(yán)重，T14484C和G15257A引起的癥狀較輕。LHON家系中mtDNA可有多個(gè)點(diǎn)突變，并且可觀察到 2個(gè)以上 突變的協(xié)同致病作用，遺傳學(xué)研究表明，LHON患者mtDNA的多發(fā) 突變之間存在某種聯(lián)系，這些突變可分原發(fā)性突變和繼發(fā)性突變， mtDNA某一原發(fā)”突變或nDNA遺傳缺陷可導(dǎo)致繼發(fā)”突變。單一 的原發(fā)性突變即

11、可引起 LHON （稱原發(fā)性LHON ），臨床嚴(yán)重程度隨 突變位點(diǎn)不同而異；繼發(fā)性突變往往以某型突變?yōu)橹?，伴發(fā)其他類型 突變（二次突變或nDNA突變），才能引起LHON （繼發(fā)性LHON ）。利用LHON患者的特異性mtDNA突變，可進(jìn)行該病的基因診斷。 例如，mtDNA第11778位GA是LHON患者最常見的突變類型， 該突變可導(dǎo)致原有的限制性內(nèi)切酶 sfaN I的切點(diǎn)消失，正常人mtDNA 經(jīng)sfaN I酶切后產(chǎn)生915bp、679bp兩個(gè)片段，而LHON患者mtDNA 經(jīng)酶切后只產(chǎn)生1590bp片段。Leber' s hereditary optic neuropathy(LHO

12、N)1. LHON has bee n linked to poi nt mutatio ns in the mtDNA.2. LHON is expressed predominantly in males of the lineage >un expla in ed.3. The on set of visual loss typically occurs betwee n the age of 15 and 35 years.4. Visual loss is painl ess, cen tral, and occurs in one eye week to mon thsbef

13、ore sec ond eye invo Iveme nt. On rare occasi on s,the disease may rema in cli nically mono cular.二、線粒體腦肌病線粒體腦肌?。╩itochondria1 encephalomyopathies ME）是一組 由于線粒體功能缺陷引起的多系統(tǒng)疾病，以中樞神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)病變 為主，特征是呼吸鏈酶活性正常的肌纖維與酶活性缺失的肌纖維混 合?；颊吒鞣N組織內(nèi)mtDNA的突變類型、分布各不相同，所以表現(xiàn) 出不同的癥狀，多表現(xiàn)為肌力低下、易疲勞、小腦失調(diào)、耳聾、癡呆、 代償性高乳酸血癥等。根據(jù)臨床表現(xiàn)，將線粒體

14、腦肌病分為：伴有破 碎紅纖維的肌陣攣癲癇（ myoclonic epilepsy and ragged red fibers， MERRF）、線粒體腦肌病合并乳酸血癥及卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathy with lactic acidosis， and stroke-like episodes, MELAS），Kearns-Sayre綜合征（KSS）慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（chronic progressive external ophthalmoplegia CPEO）、神經(jīng)源性肌軟弱、共濟(jì) 失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（n euroge nic muscle

15、 weak ness,ataxia,a ndretinitis pigmentosa NARP、和 Leigh 綜合征（Leigh sysdrom, LS） 等幾種。（一）伴有破碎紅纖維的肌陣攣 癲癇（MERRF）MERRF患者通常1020歲發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性 癲癇， 伴有進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)障礙（智力倒退、共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫） ，患 者肌纖維紊亂、粗糙，線粒體形態(tài)異常并在骨骼肌細(xì)胞中積累，用 Gomori Trichrome染色顯示為紅色，稱破碎紅纖維。MERRF最常見的突變類型是 mtDNA第8344位點(diǎn)（位于tRNALys 基因處）A-G的堿基置換，破壞了 tRNALys中與核糖體連

16、接的TWC 環(huán)，結(jié)果影響了 OXPHOS復(fù)合體I和復(fù)合體W的合成，造成OXPHOS 功能下降，導(dǎo)致患者多系統(tǒng)病變。（二）線粒體腦肌病合并乳酸血癥及卒中樣發(fā)作（ MELAS ）MELAS患者通常1020歲發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性嘔吐、 癲癇發(fā)作和中風(fēng)樣發(fā)作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等。MELAS 的分子特征是線粒體 tRNA 的點(diǎn)突變，約有 80%的患者 是mtDNA的3243 （位于tRNALeu基因）AG的堿基置換，該位點(diǎn) 是tRNALeu基因與16SrRNA基因的交界部位，也是轉(zhuǎn)錄終止因子的結(jié) 合部位，進(jìn)化上高度保守，突變使 tRNALeu 基因結(jié)構(gòu)異常，轉(zhuǎn)錄終止 因子不能結(jié)合， rR

17、NA 和 mRNA 合成的比例發(fā)生改變；少數(shù)患者為 tRNALeu（uuR）基因3271、3252或3291位堿基的點(diǎn)突變。肌組織中A3243G突變型mtDNA達(dá)40%50%時(shí)，出現(xiàn)CPEO、 肌病和耳聾，達(dá) 90%時(shí)，可出現(xiàn)復(fù)發(fā)性休克、癡呆、癲癇、共濟(jì)失調(diào) 等。（三）Kearns-Sayre綜合征（KSS）、慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓（ CPEO）KSS和CPEO是同一疾病的兩種不同類型，CPEO患者以眼外肌 麻痹為主要癥狀，伴眼瞼下垂、四肢無力，常在青春期或成年發(fā)?。?KSS 除進(jìn)行性眼肌麻痹外， 還具有色素視網(wǎng)膜炎、 心臟傳導(dǎo)功能障礙、 聽力喪失、共濟(jì)失調(diào)、癡呆等癥狀，常在嬰兒、兒童或青春期發(fā)

18、病。KSS和CPEO主要是由于mtDNA的缺失引起的，缺失類型多樣， 一般缺失長(zhǎng)度為0.58kb,最常見的類型是5.0kb的普遍缺失”缺 失部位多發(fā)生在重鏈和輕鏈兩個(gè)復(fù)制起始點(diǎn)之間，缺失區(qū)兩側(cè)有同向 重復(fù)序列。缺失的 mtDNA 具有明顯的復(fù)制優(yōu)勢(shì)，突變型 >60%，可抑 制線粒體翻譯，酶活性下降。由于涉及多個(gè)基因的缺失，患者可出現(xiàn) 不同程度的線粒體蛋白質(zhì)合成缺陷，影響四種呼吸鏈復(fù)合體。此外，偶爾可見8334位點(diǎn)（tRNALeu ）和3242位點(diǎn)（tRNALeu） 點(diǎn)突變可引起 CPEO。KSS和CPEO病情嚴(yán)重程度取決于缺失型mtDNA的異質(zhì)性水平 和組織分布。異質(zhì)性程度低時(shí)，僅表現(xiàn)為

19、眼外肌麻痹，肌細(xì)胞中缺失型 mtDNA>85% 時(shí)，表現(xiàn)為嚴(yán)重的 KSS。（四）神經(jīng)源性肌軟弱，共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（ NARP） 和 Leigh 綜合征（ LS ）NARP 的主要臨床表現(xiàn)為主要表現(xiàn)色素性視網(wǎng)膜炎、共濟(jì)失調(diào)、 發(fā)育落后、癡呆、驚厥、近端肢體無力和感覺神經(jīng)??； Leigh 綜合征 是以高乳酸血癥、 低肌張力為主要表現(xiàn)的進(jìn)行性腦病， 主要侵犯嬰兒。NARP 和 Leigh 綜合征主要與 ATP 復(fù)合酶的功能受損有關(guān)，目前 發(fā)現(xiàn)該病的致病突變主要是 mtDNA第8993位點(diǎn)（ATPase6基因）T-A 或T-C，將ATPase 6亞基156位的亮氨酸改變?yōu)榫彼峄蚋彼?/p>

20、， 從而影響 ATP 合酶的質(zhì)子通路?；颊弋愘|(zhì)性決定了臨床癥狀的嚴(yán)重 性：女性攜帶者或癥狀較輕的女患者突變水平 <70%；個(gè)體突變水平為 70%90%時(shí)，表現(xiàn)為NARP;突變水平>90%時(shí)，表現(xiàn)為L(zhǎng)eigh綜合 征。因此，?？梢姷絅ARP和Leigh綜合征在同一家系中并存。三、線粒體心肌病線粒體心肌病累及心臟和骨骼肌，病人常有嚴(yán)重的心力衰竭，常 見臨床表現(xiàn)為勞動(dòng)性呼吸困難，心動(dòng)過速，全身肌無力伴全身嚴(yán)重水 腫，心臟和肝臟增大等癥狀。mtDNA的突變與缺失與某些心肌病有關(guān)，女口： 3260位點(diǎn)的A-G 突變可引起母系遺傳的線粒體肌病和心肌病; 4977位點(diǎn)的缺失多見于 缺血性心臟病、

21、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等;擴(kuò)張性心肌病和肥厚 性心肌病均可見 7436位點(diǎn)的缺失等。四、帕金森病帕金森病（Parkinson disease PD）又稱震顫性麻痹，是一種晚年 發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病， 患者表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)失調(diào)， 震顫，動(dòng)作遲緩等， 少數(shù)病人有癡呆癥狀。神經(jīng)病理學(xué)特征包括黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng) 元發(fā)生退行性變，部分存活的神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)Lewy 體。帕金森病患者腦組織，特別是黑質(zhì)中存在 4977bp 長(zhǎng)的一段 DNA 缺失，缺失區(qū)域從 ATPase8基因延續(xù)到ND5基因，結(jié)果導(dǎo)致多種組 織細(xì)胞內(nèi)的線粒體復(fù)合體I、"、皿甚至W都存在功能缺陷，進(jìn)而引 起神經(jīng)元中能量代謝障礙。大多

22、數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為單純的基因或環(huán)境毒物很 少能直接引起PD,大部分病例是基因和環(huán)境甚至更多因素共同作用 的結(jié)果。五、其他與線粒體有關(guān)的病變（一）衰老 線粒體病的遲發(fā)和漸進(jìn)過程提示線粒體功能隨著年齡的增加而 退化，在正常生理狀態(tài)下， 機(jī)體自身的防御系統(tǒng) （如超氧化物歧化酶、 過氧化氫酶、過氧化物酶、維生素C等）可及時(shí)清除能量代謝過程中 產(chǎn)生的氧自由基。在個(gè)體衰老的進(jìn)程中，抗氧化防御系統(tǒng)作用減弱， 線粒體內(nèi)自由基不能有效地清除而累積，從而導(dǎo)致線粒體的氧化性損 傷，包括生物膜損傷、改變巰基酶活性、破壞核苷酸類輔酶以及 mtDNA 損傷等。大量的研究證實(shí)，衰老與線粒體氧化磷酸化酶活性降低以及 分裂終末的組織中

23、突變 mtDNA 積累密切相關(guān)， mtDNA 突變類型包括 缺失、點(diǎn)突變、插入、重復(fù)和 D 環(huán)區(qū)域出現(xiàn)小片段重疊，盡管這五種 突變中的任何一種很少達(dá)到 1%，但在衰老組織中可同時(shí)存在其中幾 種，大大增加突變型 mtDNA 的比例。與增齡有關(guān)的突變類型主要是缺失，并且與氧化損傷有關(guān)。許多 研究表明，衰老時(shí)組織中8-OH-dG含量增多，小于55歲個(gè)體膈肌中， 8-OH-dG 含量低于 0.02%， 65歲以上的個(gè)體中， 8-OH-dG 以每 10年 0.25%的比率增加，在 85 歲時(shí)達(dá)到 0.51%，而且 mtDNA 的缺失率也 隨之增加，表明分裂旺盛的細(xì)胞中mtDNA 的快速?gòu)?fù)制可稀釋8-OH

24、-dG，而分裂終末的細(xì)胞中8-OH-dG累積，促進(jìn)mtDNA缺失。缺失常包括一個(gè)或幾個(gè) mRNA 基因和 tRNA 基因，可累及腦、 心 肌、骨骼肌、肝、腎、肺、皮膚、卵巢、精子等多種器官組織。不同 年齡的人心肌、腦、骨骼肌、肝、膈肌等細(xì)胞中 mtDNA 片段缺失的 位置可能不同，但缺失率均隨增齡而增加，如：在 17 歲青年中未發(fā) 現(xiàn) mtDNA 片段的缺失；在34歲個(gè)體中檢測(cè)到 mtDNA5.0bp 片段的缺 失，缺失率為 0.005%；隨年齡的增長(zhǎng)，缺失率逐漸增加， 85 歲個(gè)體 中達(dá) 0.26%，是低值的 4200 倍。說明缺失的 mtDNA 積累到一定程度 時(shí)，線粒體發(fā)生生物學(xué)變化，

25、OXPHOS 組分缺損或數(shù)量減少，生成的 能量低于維持正常細(xì)胞功能閾值，致使細(xì)胞死亡，引起衰老和多種老 年退化性疾病。（二）腫瘤 腫瘤細(xì)胞具有異?？焖俚姆至言鲋衬芰?，能量需求很高。各種腫 瘤和腫瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞 mtDNA 突變，這些突變能通過細(xì)胞 生成能量的改變、線粒體氧化壓力的增加和 /或調(diào)節(jié)凋亡而導(dǎo)致腫瘤。有些因素的作用可使 mtDNA 游離出線粒體膜外（如細(xì)胞內(nèi)線粒 體受損傷崩解），而細(xì)胞內(nèi)核酸降解酶活性下降，不能有效地清除游 離于胞質(zhì)中的mtDNA分子，mtDNA有可能像致瘤病毒那樣通過核膜， 隨機(jī)整合到 nDNA 中，激活原癌基因或抑制抗癌基因， 使細(xì)胞增殖分 化失控，導(dǎo)致癌

26、變。mtDNA 是致癌物作用的重要靶點(diǎn)，眾多研究結(jié)果顯示，化學(xué)致 癌物與 mtDNA 的結(jié)合比 nDNA 更充分。（三）糖尿病 近年來的分子遺傳學(xué)研究證實(shí)，一些 2 型糖尿病患者具有明顯的 遺傳背景，其中部分患者糖尿病的發(fā)生與線粒體基因的突變有關(guān)， mtDNA點(diǎn)突變或缺失可選擇性地破壞 B細(xì)胞，1997美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì) 年進(jìn)行新的糖尿病病因?qū)W分類，將其歸為特殊類型糖尿病中B細(xì)胞遺傳性缺陷疾病。與線粒體糖尿病有關(guān)的 mtDNA 突變類型較多，如 tR NA Lys 的 A8296G、12SrRNA 的 G1438A、T1310C 等點(diǎn)突變、8kb 重復(fù)突變和 10.4kb、7.7kb及 7.6kb

27、 缺失突變等。tRNALeu（UUR）基因 32303304 是 熱點(diǎn)突變區(qū)域，包括 tRNALeu（uuR）的 A3243G、C3256T、T3264C、 G3316A,其中A3243G突變最為常見。mtDNA突變可通過以下機(jī)制誘導(dǎo)糖尿?。阂扰KB細(xì)胞能感受 血糖值，以葡萄糖為底物產(chǎn)生ATP,影響K+通道，進(jìn)一步借助電位感 受性的Ca2+通道使其分泌胰島素。突變使B細(xì)胞變得不能感受血糖值， 呼吸鏈復(fù)合體酶活性下降，ATP合成不足，胰島素分泌降低；B細(xì) 胞不穩(wěn)定性增高，誘發(fā)自身免疫介導(dǎo)的B細(xì)胞損壞；增加糖原異生； 脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)減弱，糖耐量減退，出現(xiàn)高血糖。（四）冠心病線粒體OXPHOS

28、過程產(chǎn)生大量的氧自由基，引起mtDNA損傷而 發(fā)生突變，使線粒體呼吸鏈的電子傳遞受阻，電子直接泄漏于線粒體 基質(zhì)內(nèi)，使超氧陰離子產(chǎn)生增多，導(dǎo)致線粒體內(nèi)的氧應(yīng)激水平提高， 氧化應(yīng)激能大大增加線粒體的損傷程度，結(jié)果又使 OXPHOS 障礙加 重，形成惡性循環(huán)。在冠脈狹窄、心肌細(xì)胞缺血和反復(fù)出現(xiàn)低血氧時(shí)，可使 mtDNA 出現(xiàn)不可逆性損害，產(chǎn)生永久性心肌細(xì)胞氧化功能障礙，因此，心肌 缺血與 mtDNA 突變互為因果關(guān)系。冠心病患者mtDNA5.0kb片段的缺失是正常人的7220倍,7.4kb 片段和 10.4kb 片段的缺失率也比正常人高。（五）氨基糖甙類誘發(fā)的耳聾耳毒性聾與氨基糖甙類抗生素 （aminoglycosideantibiotic，AmAn） 的應(yīng)用相關(guān)， 對(duì)常規(guī)量 AmAn 易感的耳聾可能具有母系遺傳傾向， 這 些易感個(gè)體具有 mtDNA12SrRNA基因的1555位點(diǎn)AG的突變，有 人認(rèn)為該突變多存在于亞洲人種，白種人極少發(fā)生。第四節(jié) nDNA 突變引起的線粒體病一、編碼線粒體蛋白的基因缺陷已定性的由于編碼線粒體蛋白的基因缺陷所引起的疾病并不多，如丙酮酸脫氫酶復(fù)合體缺陷、肉堿棕櫚酮轉(zhuǎn)移酶缺陷等。主要從以下方面尋找線索：如有孟德爾遺傳的家族史；生化方面可檢測(cè)的特定酶缺陷；組織化學(xué)方面的研究，如一些呼吸鏈蛋白亞基是由核基因編碼的；利用Rho細(xì)胞進(jìn)行的