胸腺嘧啶與碘甲烷反應機理的理論研究

1、1 引言研究表明，DNA甲基化能引起DNA構(gòu)象、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)的改變，改變DNA與蛋白質(zhì)的相互作用，從而控制基因的表達。堿基甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的一種DNA修飾，DNA堿基與甲基化試劑的反應會引起DNA結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的改變，這些改變有可能導致細胞突變、衰老甚至癌變。對DNA堿基與甲基化試劑反應的細節(jié)進行研究，從分子層面認識胸腺嘧啶甲基化引起的DNA結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及其功能改變的微觀機制，可揭示DNA甲基化致病的機理，為臨床上相關(guān)疾病的治療提供理論基礎，胸腺嘧啶是甲基化試劑修飾的主要DNA堿基，因此，對碘甲烷與胸腺嘧啶的反應機理進行研究擁有一定意義。2理論背景2.1 含時和不含時薛定諤方程一個系統(tǒng)的狀態(tài)可以用系統(tǒng)

2、中粒子的坐標和時間組成波函數(shù)（態(tài)）來表示。未受干擾的量子力學系統(tǒng)可以用含時的薛定諤方程1來表示：(1.1)對于n個粒子的系統(tǒng)，相應的用三維坐標表示的含時薛定諤方程為：(1.2)是哈密頓算符，是動能算符和勢能算符之和。是描述體系定態(tài)的狀態(tài)波函數(shù)，它包含了體系所有的微觀性質(zhì)。從理論上講，對薛定諤方程求解就可以獲得任何多電子體系中電子結(jié)構(gòu)和相互作用的全部描述，但是因為在多電子原子中電子間存在著復雜的瞬時相互作用，其勢能函數(shù)形式比較復雜，精確求解薛定諤方程從數(shù)學的角度來看是無法實現(xiàn)的，所以必需采用近似的方法來求解。引入了不同的近似假設產(chǎn)生了不同的量子化學計算研究方法，它主要分為三類：從頭算方法、半經(jīng)驗

3、分子軌道法和密度泛函研究方法2。2.2 從頭算理論從頭算(ab initio)是狹義的第一性原理計算，它是指不使用經(jīng)驗參數(shù)，只用電子質(zhì)量，光速，質(zhì)子中子質(zhì)量等少數(shù)實驗數(shù)據(jù)去做量子計算3-4。2.3 HF自洽場理論應用三種近似的方法來解決多電子體系的薛定諤方程。Born-Oppenheimer 近似電子的運動和核的運動分離，電子在核的相對位置固定不變的力場中運動。Hartree-Fock近似在多電子體系里，單個電子與其它多電子構(gòu)成的場中相作用，而不是孤立的5。LCAO分子軌道可以用原子軌道線性組合而得到。2.4 基組通常，類氫波函數(shù)因包括電子相關(guān)的修正，導致數(shù)學上計算的復雜性和過于耗時而不常被應

4、用。實際上， (r)波函數(shù)包括了它們被簡化了的徑向部分。最初的基組是斯萊特型軌道 (STO)： (r) = r n-1exp-(Z-s) r/n (1.3)s 是屏蔽常數(shù)，Z-s 可以被當作系數(shù)，由此得到高斯類型的軌道 (GTO): (r) = exp(-r2) (1.4)是線性偶合的常數(shù)。它是用高斯函數(shù)近似的斯萊特軌道。斯萊特型的函數(shù)，由于其數(shù)學性質(zhì)并不好，在計算多中心雙電子積分時，計算量很大，因而隨著量子化學理論的發(fā)展，斯萊特型基組很快就被淘汰了。高斯型函數(shù)在計算中有較好的性質(zhì)，可以將三中心或四中心的雙電子積分輕易轉(zhuǎn)化為二中心的雙電子積分，因而可以在相當程度上簡化計算，但是高斯型函數(shù)與斯萊

5、特型函數(shù)在處理雙電子積分時的行為差異較大，直接使用高斯型函數(shù)構(gòu)成基組會使得量子化學計算的精度下降。（1）最小基組 最小基組6又叫STO-3G基組。STO-3G基組用三個高斯型函數(shù)的線性組合來描述一個原子軌道，對原子軌道列出HF方程進行自洽場計算，以獲得高斯型函數(shù)的指數(shù)和組合系數(shù)。STO-3G基組規(guī)模小，計算精度相對差，但是計算量最小，適合較大分子體系的計算。(2)分裂價鍵基組根據(jù)量子化學理論，基組規(guī)模越大，量化計算的精度就越高，當基組規(guī)模趨于無限大時，量化計算的結(jié)果也就逼近真實值，為了提高量子化學計算精度，需要加大基組的規(guī)模，即增加基組中基函數(shù)的數(shù)量，增大基組規(guī)模的一個方法是劈裂原子軌道，即使

6、用多于一個基函數(shù)來表示一個原子軌道。劈裂價鍵基組就是應用上述方法構(gòu)造的較大型基組，所謂劈裂價鍵就是將價層電子的原子軌道用兩個或以上基函數(shù)來表示。常見的劈裂價鍵基組有3-21G、4-21G、4-31G、6-31G、6-311G等，在這些表示中前一個數(shù)字用來表示構(gòu)成內(nèi)層電子原子軌道的高斯型函數(shù)數(shù)目，“-”以后的數(shù)字表示構(gòu)成價層電子原子軌道的高斯型函數(shù)數(shù)目。如6-31G所代表的基組，每個內(nèi)層電子軌道是由6個高斯型函數(shù)線性組合而成，每個價層電子軌道則會被劈裂成兩個基函數(shù)，分別由3個和1個高斯型函數(shù)線性組合而成。 劈裂價鍵基組能夠比STO-3G基組更好地描述體系波函數(shù)，同時計算量也比最小基組有顯著的上升

7、需要根據(jù)研究的體系不同而選擇相應的基組進行計算。(3)極化基組分裂價鍵基組可以用于改變所描述軌道的大?。ㄒ簿褪擒壍赖某叽纾?，但不能改變形狀。極化函數(shù)可以通過給軌道添加角動量來改變軌道的形狀（或者說更準確的描述分子的軌道，因為有些分子有很強的共扼體系，對這樣體系的描述加極化函數(shù)是非常有必要的）。極化基組7添加d函數(shù)給重原子（如C，N，S 等）；添加f函數(shù)給過渡金屬，添加p函數(shù)給H。常用的極化基組6-31G（d）表明在6-31G劈裂價鍵基組的基礎上給重原子（如C，N，S等）添加d函數(shù)。還有一個極化基組6-31G（d，p），表明對重原子（如C，N，S等）添加d函數(shù)，對H原子添加p函數(shù)。所有的軌道對某

8、一個軌道都有貢獻，在計算過程中為了減少計算量，取了近似：將貢獻小的取掉。而在計算資源允許的情況下，我們可以使用能更好的描述軌道的基函，所以可以考慮極化函數(shù)，就是極化基組，還可以考慮彌散函數(shù)，就是含彌散函數(shù)的基組。d函數(shù)有卡文迪許型的（有6種類型）和純的d函數(shù)（有5種類型），這就是我們在輸出中?？吹降?d和6d的由來。同理，f函數(shù)也有7f和10f這兩種類型。(4)彌散函數(shù)彌散函數(shù)8是S和P型函數(shù)的擴大版，允許軌道占據(jù)更大的空間，對于弱相互作用體系（如吸附，氫鍵等），有孤電子對的體系，負離子體系，共扼體系和激發(fā)態(tài)體系如不用彌散函數(shù)分子結(jié)構(gòu)不能得到很好的描述。6-31G+（d）基組是在6-31G（d

9、）基礎上對重原子添加彌散函數(shù)，6-31G+（d）則是在6-31G+（d）的基礎上對H添加彌散函數(shù)。不過根據(jù)計算的結(jié)果，H上是否添加彌散函數(shù)對計算的精度影響不大。2.5 密度泛函理論（DFT）從20世紀60年代密度函數(shù)理論（DFT）9-12提出，并在局域密度近似(LDA)下導出著名的Kohn-Sham方程以來，DFT已成為量子化學在過渡金屬計算中的有力工具。據(jù)INSPEC數(shù)據(jù)庫的記錄顯示，在量子化學計算領域，直至80年代末，分子軌道HF方法一直占主導地位。90年代中期，DFT與HF方法的論文數(shù)已并駕齊驅(qū)。以后DFT的工作按指數(shù)級數(shù)增加，目前已超過HF方法的研究工作。1998年，Kohn因DFT的

10、開創(chuàng)性工作與Pople共同獲諾貝爾化學獎，這一事件非常準確地表明了DFT在量子化學計算領域的地位。DFT提供了第一性原理或從頭算的計算框架，它可以解決原子、分子中許多問題，如電離勢的計算、振動光譜的研究、催化活性位的選擇、生物分子的電子結(jié)構(gòu)等。DFT是當前理論化學研究化學反應動態(tài)過程的有力工具，成為當前國際研究的主流方向。DFT建立的標志是：1964年的Hobenberg-Kohn定理。具體形式如下：第一定理：體系的基態(tài)電子密度與體系感受到的外勢場之間存在一一對應關(guān)系（即：一個外勢場決定一個基態(tài)電子密度，也就是說，一個基態(tài)密度對應一個外勢場），從而對于給定的一個體系基態(tài)電子密度存在唯一的Ham

11、liton算符與之對應。體系的能量可以看作電子密度的泛函形式，具體形式如式1.3所表示：(1.5)第二定理：對于任意一個試探單粒子密度，只要，則有。（更像是DFT中的變分原理）這個定理嚴格證明了多粒子體系基態(tài)單粒子密度完全決定體系的性質(zhì)。體系總能量作為電子密度分布的泛函，其最小值就是體系基態(tài)總能量。盡管Hohenberg-Kohn指出用電子密度可以描述體系的所有性質(zhì)，但是我們并不知道體系總能量作為電子密度泛函的具體形式，動能泛函T()的具體形式更是無法得到。Kohn與Sham提出，將通過計算無相互作用體系的動能來計算有相互作用體系動能的絕大部分，殘余的動能歸入未知的交換相關(guān)能中。1965年，K

12、ohn與Sham重新引入軌道用來計算體系的大部分動能。從而使DFT真正用于理論化學計算。DFT方法原來只用于計算固體，近年來逐步在過渡金屬的計算中得到應用，但DFT目前只能計算基態(tài)分子，因為沒有精確的Exc解析表達式，所以嚴格的說，DFT不是從頭算方法，但又沒有經(jīng)驗參數(shù)，因此DFT是介于從頭算和半經(jīng)驗量子化學計算之間，而更接近從頭算的量子化學計算方法。2.6 勢能面尋找平衡構(gòu)型只是一種靜態(tài)研究。對化學家來說，更感興趣的是化學反應過程：反應物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物，都是關(guān)注的內(nèi)容。而反應途徑、反應過程是一步完成還是多步進行，更需要了解。雖然當前的實驗手段有了許多提高，各種波譜原位分析測定可得到反

13、應物、產(chǎn)物的一些信息，但對于亞穩(wěn)態(tài)的反應中間體、過渡態(tài)等壽命很短的物質(zhì)，儀器也很難測得它們的信息。若對它們沒有一定了解，就很難了解整個反應過程與反應途徑，從而無法給出較確切的反應機理。所以預測反應的過渡態(tài)、中間體和反應途徑是理論化學的重要任務之一。這方面工作可通過勢能面13-14研究來實現(xiàn)。 對于N個原子組成的非線性分子體系，分子振動有3N-6個自由度，構(gòu)成3N-5維勢能面，即反應物、中間體、過渡態(tài)、生成物均在這3N-5維能量曲面上。我們?nèi)裟芰私膺@個曲面，則反應的一切細節(jié)都了解了。傳統(tǒng)做法是對3N-6個反應坐標，取成千上萬個點，逐點計算得到一個勢能面，其工作量之大可想而知。(1.6)事實上，我

14、們最關(guān)心的僅是曲線上一些特殊的點。用數(shù)學語言來說，我們想了解的是駐點，即曲面上能量對核坐標一階微商為零處。能量對反應坐標的二階微商組成的本征值矩陣，也稱Hessian矩陣，若Hessian矩陣有且只有一個負本征值，其他本征值均為正，則該點是勢能面中的鞍點，它是我們尋找的反應中的過渡態(tài)。能量極小點對應的平衡構(gòu)型全部振動頻率為正，鞍點過渡態(tài)構(gòu)型則有一個虛頻，對應即將斷開的鍵或?qū)⒔Y(jié)合的鍵。2.7碘甲烷簡介MeIS（碘甲烷），化學式為CHI3，是甲烷的一碘取代物。室溫下為密度大的揮發(fā)性液體，偶極矩1.59D，折射率1.5304(20、D)、1.5293(21、D)。碘甲烷可與常見的有機溶劑混溶，純品無

15、色，暴露于陽光下會分解出碘單質(zhì)而帶紫色，可通過加入金屬銅去除。碘甲烷少量存在于稻田中。碘甲烷是有機合成中常用的甲基化試劑。2.8 DNA的介紹甲基化（DNA methylation） DNA甲基化是最早發(fā)現(xiàn)的修飾途徑之一，大量研究表明，DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達。在甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶被選擇性地添加甲基，形成5甲基胞嘧啶，這常見于基因的5'-CG-3'序列。大多數(shù)脊椎動物基因組DNA都有少量的甲基化胞嘧啶，主要集中在基因5端的非編碼區(qū)，并成簇存在。甲基化位點可隨DNA的

16、復制而遺傳，因為DNA復制后，甲基化酶可將新合成的未甲基化的位點進行甲基化。DNA的甲基化可引起基因的失活。DNA甲基化主要形成5甲基胞嘧啶（5-mC）和少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7甲基鳥嘌呤（7-mG）2.9DNA甲基化發(fā)生的位置含有很多CpG 結(jié)構(gòu), 2CpG 和2GPC 中兩個胞嘧啶的5 位碳原子通常被甲基化，且兩個甲基集團在DNA 雙鏈大溝中呈特定三維結(jié)構(gòu)?；蚪M中60% 90% 的CpG 都被甲基化，未甲基化的CpG 成簇地組成CpG 島，位于結(jié)構(gòu)基因啟動子的核心序列和轉(zhuǎn)錄起始點。有實驗證明超甲基化阻遏轉(zhuǎn)錄的進行。DNA 甲基化可引起基因組中相應區(qū)域染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，使DNA

17、 失去核酶ö限制性內(nèi)切酶的切割位點，以及DNA 酶的敏感位點，使染色質(zhì)高度螺旋化，凝縮成團，失去轉(zhuǎn)錄活性。5 位C 甲基化的胞嘧啶脫氨基生成胸腺嘧啶，由此可能導致基因置換突變，發(fā)生堿基錯配: T2G，如果在細胞分裂過程中不被糾正,就會誘發(fā)遺傳病或癌癥，而且，生物體甲基化的方式是穩(wěn)定的，可遺傳的。2.10DNA甲基化的形成和意義在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶()是唯一天然存在的化學性修飾堿基，哺乳動物中約占總量的27%。二核苷酸是最重要的甲基化位點，在基因組中呈不均勻分布，存在高甲基化區(qū)，低甲基化區(qū)和非甲基化區(qū)。甲基化通過圖式和數(shù)量的改變，在生物遺傳信息的調(diào)節(jié)過程中起重要作用。一般

18、來說，DNA甲基化與基因表達呈負相關(guān)。不僅啟動子區(qū)高甲基化與基因表達呈負相關(guān)，基因內(nèi)部的甲基化與基因表達也存在著弱的負相關(guān)，而啟動子區(qū)低甲基化與轉(zhuǎn)錄活性正相關(guān)。在體外，已甲基化的序列轉(zhuǎn)入細胞后可抑制表達；相反，許多內(nèi)源基因在經(jīng)甲基化抑制劑5-疊氮胞嘧啶處理后被激活。 哺乳動物發(fā)育、分化是一個復雜的過程，涉及多種因素，其中DNA甲基化是正常發(fā)育、分化所必需的，并可能是真核細胞中發(fā)生基因失活的重要因子。在基因印記、X染色體失活、某些疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。其作用的直接的機制是CpG島的甲基化干擾了一些轉(zhuǎn)錄因子(TF)與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合，這可能是因為甲基從DNA分子的大溝中突出，阻止了轉(zhuǎn)錄因子與基

19、因相互作用。另外，DNA甲基化還可能直接抑制RNA聚合酶活性而抑制基因的表達。間接的機制可能是由于甲基化DNA與甲基化DNA結(jié)合蛋白結(jié)合或DNA甲基化改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，兩種情況都間接阻礙TF與DNA結(jié)合而抑制轉(zhuǎn)錄。近20年來隨著研究方法的改進，已清楚地揭示了甲基化的兩種功能，即在發(fā)育和分化中調(diào)控基因的表達；中和潛在的危險的DNA序列，如轉(zhuǎn)座子和外源病毒等。3 計算方法在這篇論文中，所有分子的結(jié)構(gòu)，包括反應物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物，都是用密度泛函理論（DFT）中的B3LYP方法，諧振動頻率也是在同樣的水平B3LYP/6-311+G (d, p) 下計算，驗證駐點的性質(zhì)和零點振動能對相關(guān)能的貢獻。B

20、3LYP因其在計算上的可靠性及計算的效率，而被廣泛地應用到化學計算。內(nèi)稟反應坐標（IRC）計算也是在該水平下，對反應的通道進行確認。我們也對反應各個駐點（反應物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物），進行了自然鍵軌道（NBO）計算。所有這些計算都是在GAUSSIAN 03下完成的。4 結(jié)果與討論胸腺嘧啶與MeI反應的反應物MeI、K-thymine（酮式）或E-thymine（烯醇式）、生成物O4-Methy1Thymine優(yōu)化結(jié)構(gòu)及相關(guān)參數(shù)如圖1所示： MeI圖1 胸腺嘧啶的酮式、烯醇式、碘甲烷、反應中反應物的結(jié)構(gòu)在水溶劑中，胸腺嘧啶可能有兩種初始結(jié)構(gòu)，K-thymine（酮式）和E-thymine（烯醇

21、式）,胸腺嘧啶兩種結(jié)構(gòu)相互轉(zhuǎn)化反應過程中反應物、生成物以及中間體的優(yōu)化構(gòu)型如圖2所示，反應中所涉及的相對能量（包括零點能校正）如表1所示。圖2 胸腺嘧啶兩種結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化反應中反應物、過渡態(tài)、中間體及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)及參數(shù)SpeciesZPEIMGE(B3LYP)DE(B3LYP)DE(CCl4)DE(acetone)K-Thymine294.4-454.19421050.00.00.0TS286.2-1906-454.0884164286.2202.1214.4E-Thymine292.8-454.177615443.651.344.6表1 K-thymine與E-thymine轉(zhuǎn)化反應的總能量E (h

22、artrees)、相對能量E (kJ/mol，包括ZPE校正) 和零點能(ZPEs)及過渡態(tài)的虛振動頻率（IMG）圖3 K-thymine與E-thymine轉(zhuǎn)化反應的勢能面4.1胸腺嘧啶與MeI的反應胸腺嘧啶與碘甲烷的反應分為兩種：一種是MeI與K-thymine（酮式）的反應，另一種是MeI與E-thymine（烯醇式）的反應，反應的反應物、過渡態(tài)、中間體及產(chǎn)物的優(yōu)化結(jié)構(gòu)及參數(shù)如圖4所示圖4 MFS與K-thymine（酮式）和MFS與E-thymine（烯醇式）反應中反應物、過渡態(tài)、中間體及產(chǎn)物的優(yōu)化結(jié)構(gòu)及參數(shù)4.2MeI與K-thymine的甲基化反應碘甲烷與K-thymine的反應是

23、一個單步反應，反應機理為K-thymine+MeIIM1K-MeITS1K-MeIIM2K-MeITS2K-MeIIM3K-MeIP+H。反應過程中反應物、生成物以及中間體的優(yōu)化構(gòu)型如圖4所示，反應中所涉及的相對能量（包括零點能校正）如表2所示，碘甲烷與K-thymine反應的勢能面如圖五。表2列出了反應途徑1的相對能量E (kJ/mol，包括ZPE校正) 和DE(water)及過渡態(tài)的虛振動頻率（IMG）Gas phasesolutionSpeciesZPEIMGDE(B3LYP)DE(water)DE(CCl4)DE(acetone)T(K)+MeI395.80.00.00.00.0IM1

24、K- MeI 398.4-11.812.2-0.511.9TS1K- MeI393.7-413230.1216.6227.6219.0IM2K- MeI400.165.652.876.656.5TS2K- MeI387.5-83586.284.786.485.6IM3K- MeI401.274.774.476.573.3P+HI386.085.487.888.088.3圖5 MeI與K-thymine反應的勢能面IM1E-MeI通過一個四元環(huán)的過渡態(tài)TS1E-MeI形成IM1EMeI，計算得反應活化能為230.1KJ/mol，這表明該反應為強吸熱反應。當T(K)和MeI中的原子相碰撞時，生產(chǎn)碰

25、撞中間體IM1，其結(jié)合能為11.8 kJ/mol。在中間體IM2中，其解離能為65.6 kJ/mol。在IM3中，解離能是74.7kJ/mol.計算結(jié)果表明T(K)與MeI反應是吸熱反應，其反應熱為85.4kJ/mol。4.3MeI與E-thymine的甲基化反應和K-thymine反應過程類似，MeI與E-thymine的反應機理為：E-thymine+MeIIM1E-MeITS1E-MeIIM2E-MeIP+HI, E-thymine+MeIIM1E-MeI過程中反應活化能為47.1 kJ/mol，IM1E-MeI通過一個四元環(huán)的過渡態(tài)TS1E-MeI形成IM1EMeI，計算得反應活化能為

26、287.0KJ/mol，這表明該反應為強吸熱反應。反應過程中反應物、生成物以及中間體的優(yōu)化構(gòu)型如圖4所示，反應中所涉及的相對能量（包括零點能校正）如表3所示，反應勢能面如圖6.表3 列出了反應途徑1的相對能量E (kJ/mol，包括ZPE 校正) 和DE(water)及過渡態(tài)的虛振動頻率（IMG）Gas phasesolutionSpeciesZPEIMGDE(B3LYP)DE(water)DE(CCl4)DE(acetone)T(E)+MeI395.054.846.251.947.2IM1E- MeI391.047.144.750.950.1TS1E- MeI390.6-403287.028

27、7.3288.6288.4IM2E- MeI389.684.3100.693.2102.4P+HI386.085.487.841.1圖6MeI與E-thymine反應的勢能面T(e)與MeI反應只是一步反應，該反應的機理為T(e)+MeIIM1TS1IM2P+HI。當T(e)和MeI相碰撞時，生產(chǎn)碰撞中間體IM1，其解離能為47.1kJ/mol。從中間體IM1出發(fā),經(jīng)過渡態(tài)TS1到達中間體IM2，IM2最終變?yōu)楫a(chǎn)物P+HI。T(e)與MeI反應活化能和T(K)與MeI反應的反應熱一樣為85.4KJ/mol。4.4 結(jié)論對于胸腺嘧啶與MeI的反應，在B3LYP/DZVP方法下研究了兩種主要的反應

28、路徑： K-thymine +MeIP+HI；E-thymine +MeIP+HI得出以下結(jié)論：（1） 胸腺嘧啶與MeI的反應，有兩種反應途徑，并且兩種反應通道都是一步反應。（2） 通過計算我們發(fā)現(xiàn)，MeI與烯醇式胸腺嘧啶的反應活化能高于MeI與酮式胸腺嘧啶的反應活化能。原因可能是烯醇式胸腺嘧啶C4上的OH阻礙了反應的進行。（3） MeI與胸腺嘧啶的反應，反應路徑以K-thymine +MeIP+HI為主。（4） MeI與胸腺嘧啶的反應，途徑不一樣，最后反應熱一樣85.4KJ/mol。參考文獻1周公度，段連運.結(jié)構(gòu)化學基礎(第三版)M.北京：北京大學出版社，2005：150-160.2田國才.

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