2021年宮頸癌疫苗研究進(jìn)展(全文)

1、2021 年宮頸癌疫苗研究進(jìn)展（全文）宮頸癌是全球女性第四大常見的惡性腫瘤，是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原 因之一。 2018 年我國宮頸癌新發(fā)病例將近 11 萬，死亡病例 6 萬。人乳頭 瘤病毒（ HPV ）疫苗接種是預(yù)防 HPV 感染的有效方法，是防控 HPV 感染 相關(guān)疾病的一級(jí)預(yù)防措施，也是預(yù)防宮頸癌的有效措施。我國女性 HPV 感染的特點(diǎn)在我國宮頸癌仍然是嚴(yán)重威脅女性健康的疾病。從新發(fā)病例和死亡病例來 看，宮頸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢， 2018 年達(dá)到將近 11 萬的新發(fā)病例 和 6 萬的死亡病例。眾所周知，宮頸癌的發(fā)生與 HPV 感染密切相關(guān)，那 我國女性感染 HPV 有哪些特點(diǎn)？（

2、 1）流行病學(xué)調(diào)查顯示， 全國高危型 HPV 感染在人群中占比 15.5% 左右， 各地區(qū)高低不均。同時(shí)也有一個(gè)問題需要引起關(guān)注，就是在醫(yī)院機(jī)會(huì)性篩 查中，女性感染 HPV 的幾率相當(dāng)高。據(jù)近兩年文獻(xiàn)報(bào)道，在醫(yī)院機(jī)會(huì)性 篩查中，高危型 HPV 感染率高達(dá) 19.9%23% 。（ 2）我國女性以單一高危型別 HPV 感染為主，占比 73.3% 左右。與西方 國家不同的是，我國兩種高危型 HPV 感染率不到 20% ，三種高危型 HPV 感染率僅有 8% 。南美部分國家相關(guān)數(shù)據(jù)表明， 該地區(qū)女性 HPV 單一型別感染率只有 20%50%o（ 3）我國人群高危型 HPV 感染呈雙峰狀， 30 歲之前

3、達(dá)到高峰， 即 1724 歲處于性活躍時(shí)期為第一個(gè)高峰；到了 4044 歲，第二個(gè)高峰出現(xiàn)，這 與我國人群的習(xí)慣有關(guān)。由于我國 HPV 感染的高峰年齡不同，加上單一 型別感染多見，成人使用疫苗也是可以從中獲益的。（ 4）與全球 HPV 感染特點(diǎn)相似，我國人群高危型 HPV 感染型別最高的 是 HPV 16 型和 HPV 18 型。不論任一國家、地區(qū)或人種，這兩種型別的 感染率最高，大約 70%的宮頸癌與之相關(guān)。其次是 HPV 52 型和 HPV 58 型，我國人群宮頸癌發(fā)生于這兩種型別的比例大約占14% ，這與其他西方國家的發(fā)病情況不太一樣，他們的發(fā)病率僅有 7% 。上述這些是我國女性感染 H

4、PV 的特點(diǎn)。 這也提示我國醫(yī)生在應(yīng)用 HPV 疫 苗前，需先了解我國女性感染 HPV 的特點(diǎn)。國外 HPV 疫苗研究進(jìn)展眾所周知， 2006 年 HPV 四價(jià)疫苗、 2007 年二價(jià)疫苗、 2014 年九價(jià)疫苗 在國外上市；在我國 2016 年進(jìn)口二價(jià)、 2017 年進(jìn)口四價(jià)、 2018 年進(jìn)口 九價(jià)疫苗分別上市， 2019 年國產(chǎn)二價(jià)疫苗上市。 HPV 疫苗臨床應(yīng)用多年 后國外數(shù)據(jù)匯總了 26 項(xiàng)研究，約 7 萬多名女性。數(shù)據(jù)表明， 1526 歲女性接種疫苗后， 經(jīng)過 1.38 年隨訪， 發(fā)生宮頸癌的幾率從萬分之一百六十 四下降至萬分之二，可以說這批人真正地從中獲益，基本沒有宮頸癌的發(fā) 生

5、。若不統(tǒng)計(jì)接種疫苗前是否有過 HPV 感染，我們發(fā)現(xiàn)宮頸癌和高級(jí)別病變 即 CIN2 以上的發(fā)病率降低一半以上，從萬分之三百多下降至萬分之一百 五。對(duì)于沒有感染過 HPV 的女性，其有效率達(dá)到 90% 以上，原位腺癌下 降也達(dá)到 90% 以上。對(duì)于感染過 HPV 的年輕女性，癌前病變 CIN3 降低 90% ，CIN2 下降 63% 。因此，無論當(dāng)時(shí)是否感染 HPV ，接種疫苗都能從 中獲益。這項(xiàng)數(shù)據(jù)也提示，接種疫苗可以非常好地預(yù)防宮頸癌和癌前病變 的發(fā)生。其次，尤其是瑞典的一些大樣本研究，隨訪多年發(fā)現(xiàn) 17 歲以下的女孩接種疫苗后，CIN2以上病變和宮頸癌的發(fā)病率下降 88%，而對(duì)于成年女性

6、， 2445 歲年齡段的發(fā)病率則下降了 53% 。所以說，疫苗接種時(shí)間越長， 其效果愈加顯現(xiàn)。再者，對(duì)已經(jīng)接種疫苗的女性進(jìn)行 1014 年隨訪，發(fā) 現(xiàn)其體內(nèi)的抗體仍然維持在可以預(yù)防宮頸癌的水平。因此，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù) 顯示，在接種疫苗后的 1014 年內(nèi)，仍能起到預(yù)防宮頸癌的作用。但由 于疫苗在 2006 年才上市，到現(xiàn)在僅有 14 年，至于能作用多長時(shí)間，還 需繼續(xù)觀察其是否能有效避免宮頸癌的發(fā)生。我國也做了進(jìn)口疫苗 10 年 左右的研究和國產(chǎn)疫苗的 5 年研究，發(fā)現(xiàn)抗體水平仍然存在，而防癌效果 也正在隨訪當(dāng)中。 所以說， HPV 疫苗有很好的應(yīng)用前景， 即對(duì)于年輕女性， 特別是小年齡女性，它確

7、實(shí)可以有效預(yù)防宮頸癌。另外，對(duì)于特殊人群，尤其是艾滋病人群，接種 HPV 疫苗也可以有效預(yù) 防宮頸高級(jí)別病變的發(fā)生。再者，宮頸高級(jí)別病變的女性，若曾經(jīng)接受過 治療，其接種疫苗后的復(fù)發(fā)率比沒有接種疫苗的女性低得多。所以，接種 疫苗對(duì)這些特殊人群是有益的。另外，對(duì)于一些如肝移植等器官移植的特 殊女性，因?yàn)槊庖吡Φ拖?，也建議接種 HPV 疫苗。不能接種疫苗的人群包括短期內(nèi)備孕或已經(jīng)懷孕的女性，尤其是懷孕女性， 孕期可能存在免疫反應(yīng)，因此，這類女性最好不要接種疫苗。當(dāng)然，如果 接種疫苗后發(fā)現(xiàn)意外懷孕，也沒必要終止妊娠，因?yàn)槟壳安]有證據(jù)表明 接種疫苗后發(fā)現(xiàn)意外懷孕的女性，繼續(xù)妊娠會(huì)對(duì)母親和孩子造成不良

8、影響。以上這些就是當(dāng)前國際上 HPV 疫苗的應(yīng)用進(jìn)展，但臨床還需繼續(xù)觀察其 效果。根據(jù)這些結(jié)果， WHO 特別提出加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略 。如果 90% 的 15 歲女孩接種疫苗，可以非常有效地預(yù)防宮頸癌，這也是我國現(xiàn) 在正在探討如何實(shí)施的問題。各型別 HPV 疫苗預(yù)防宮頸癌的效果全球現(xiàn)有的 HPV 疫苗共有三種，分別是二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗，除了這 三種已經(jīng)進(jìn)入到我國市場外，我國還有國產(chǎn)的二價(jià)疫苗。這四種疫苗均含有抗 16 型和 18 型的高危型 HPV ，眾所周知這兩種型別與宮頸癌的發(fā)生 密切相關(guān)。對(duì)于其他一些型別，如四價(jià)疫苗的 HPV 6/11 型，九價(jià)疫苗除 了 HPV 6/11/16/

9、18 型外，還有 HPV 52/58/31/33/45型。 HPV 16/18型疫苗可以預(yù)防 70% 的宮頸癌，加上后五種后在我國大約能預(yù)防 92% 的 宮頸癌，所以大家更愿意接種九價(jià)疫苗。要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，上述這些預(yù)防效果實(shí)際上二價(jià)疫苗也是可以達(dá)到的，宮 頸高級(jí)別病變的發(fā)生率從萬分之一百三十六下降至萬分之二，因此，不論 接種哪種型別的疫苗， 只要含有 HPV 16/18 型就可以預(yù)防 70% 的宮頸癌， 當(dāng)然如果能接種上九價(jià)疫苗， 可以預(yù)防 92% 的宮頸癌。 但九價(jià)疫苗缺乏我 國人群數(shù)據(jù)，目前只適用于 1626 歲女性?，F(xiàn)在我國也正在做九價(jià)疫苗 的 III 期臨床試驗(yàn)， 等這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)出來后

10、， 也許可以擴(kuò)大至 945 歲年齡 段。但仍要提醒大家，早接種疫苗，早受益，早避免感染。國內(nèi) HPV 疫苗研究及應(yīng)用情況實(shí)際上，我國的 HPV 疫苗研發(fā)是非常活躍的，國產(chǎn) HPV 疫苗現(xiàn)在有十幾 家公司在研發(fā)生產(chǎn)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗也越來越多，現(xiàn)在已經(jīng)有國產(chǎn)的 九價(jià)疫苗在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。我國人口基數(shù)巨大，女性從 9 歲到 45 歲都可 以接種，據(jù)此計(jì)算，大約 6 億人需要接種疫苗?；谶@么龐大的數(shù)據(jù)，僅 靠現(xiàn)有的進(jìn)口疫苗和僅有的國產(chǎn)二價(jià)疫苗是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足社會(huì)需求的，只 有生產(chǎn)更多的疫苗，才能使廣大女性獲益。但從疫苗的研發(fā)到應(yīng)用于人群 是一個(gè)漫長的過程，要研究疫苗的有效性，觀察其預(yù)防程度和安全性等

11、。 根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定和我國現(xiàn)在的疫苗研發(fā)狀況，再過 510 年可能會(huì)有不少國產(chǎn)疫苗生產(chǎn)出來，適應(yīng)于我國女性的需求。HPV 疫苗未來研究及展望事實(shí)上，現(xiàn)在活躍的基本是預(yù)防性疫苗。如上述所說，從國外成功研發(fā)的 三種疫苗到國產(chǎn)的二價(jià)疫苗，期待未來有更多的疫苗上市。再一個(gè)就是治 療性疫苗，迄今為止沒有一種非常有效的方法可以更好地治療 HPV 感染， 但疫苗的研發(fā)也在進(jìn)行當(dāng)中。隨著對(duì)病毒認(rèn)識(shí)的加深，也期待未來會(huì)有更 多的治療性疫苗問世，以便于更好地消除宮頸癌。另外，在宮頸癌疫苗宣傳擴(kuò)大的情況下， 還需特別強(qiáng)調(diào)宮頸癌的篩查問題。 疫苗存在一定局限性，只是局限于對(duì)抗幾種病毒型別，但高危型 HPV

12、 有 13 種，中危型有 5 種，均可能導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生。其次，由于 HPV 疫苗屬 于預(yù)防性疫苗，已經(jīng)感染的成年女性并不會(huì)因?yàn)榻臃N疫苗就能成功清除病 毒。這些人在感染 HPV 后，其感染情況可能還在繼續(xù)發(fā)展，還可能因?yàn)?已感染的病毒導(dǎo)致宮頸癌及癌前病變的發(fā)生。所以，有些女性會(huì)有疑問， “為什么接種疫苗還會(huì)出現(xiàn)這種問題”，這是因?yàn)樵诮臃N疫苗前并沒有檢查 是否已感染 HPV 。所以， 從這一點(diǎn)來講，這些人也需要通過宮頸篩查來發(fā) 現(xiàn)可能因感染導(dǎo)致的病變。對(duì)于治療后的女性，接種 HPV 疫苗可以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，但不等于絕對(duì)預(yù) 防。因此，基于以上幾點(diǎn)，不管如何，女性都應(yīng)該堅(jiān)持篩查。此外，還需強(qiáng)調(diào)的是，女性 45 歲以后便不再接