腦出血繼發(fā)性腦損傷中炎性細胞因子的作用

1、腦出血繼發(fā)性腦損傷中炎性細胞因子的作用【關(guān)鍵詞】 腦出血 創(chuàng)傷和損傷 炎癥趨化因子類 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，多種細胞因子如白細胞介素及腫瘤壞死因子介導免疫和炎癥反應，參與了繼發(fā)性腦損傷的病理生理過程。有研究證實，腦出血后腦組織內(nèi)存在著中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，小膠質(zhì)細胞激活和炎性細胞因子參與炎癥的反應1。動物實驗證實，腦出血后存在炎癥反應，且較非出血性腦損傷更為明顯2。腦出血后出血部位和周圍組織存在炎癥反應，是腦出血后引起繼發(fā)性損傷的病理生理的重要環(huán)節(jié)3。 1 炎性細胞的作用 1.1 炎癥反應 是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子的防御反應，在腦出血的血腫內(nèi)和血腫周圍存在炎癥反應，是以中性粒細胞、

2、巨噬細胞、活化的小膠質(zhì)細胞滲出為特征。腦出血后6h多形核白細胞在小血管內(nèi)聚集，48h在血腫周圍浸潤達高峰，并釋放多種炎性細胞因子4。Rosenberg等5、Xue等3，6和郭富強等7李銀等8研究表明，腦出血早期（612h）都會出現(xiàn)中性粒細胞浸潤，腦出血6h內(nèi)偶見有散在的炎性細胞浸潤，腦出血612h可見血腫周圍腦組織輕度損傷，偶見腦組織細胞及纖維水腫，偶見神經(jīng)細胞核固縮，可見散在炎性細胞浸潤，1224h腦損傷逐漸加重，腦組織水腫逐漸加重，炎性細胞浸潤明顯，在2448h達高峰。這說明中性粒細胞浸潤的數(shù)量和腦組織損傷程度有相關(guān)性。Del Bigio等9研究證實多形核白細胞在小血管內(nèi)聚集與血管內(nèi)皮細胞

3、相互作用可以阻塞血管而發(fā)生局灶腦缺血，造成腦組織損傷。 1.2 小膠質(zhì)細胞增生 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞來源于胚胎期的骨髓單核細胞，是腦內(nèi)免疫反應的遞呈細胞和主要的免疫反應細胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應過程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用。正常情況下小膠質(zhì)細胞處于靜止狀態(tài)。動物實驗表明，腦出血后4h小膠質(zhì)細胞增生，其反應可持續(xù)4周，能對神經(jīng)元造成一定的損傷3，小膠質(zhì)細胞可通過直接接觸神經(jīng)細胞發(fā)揮腦內(nèi)吞噬作用，還可通過釋放或分泌TNF和氧自由基等而發(fā)揮細胞毒性作用，從而對神經(jīng)細胞造成損傷，參與腦出血血腫的炎性反應，而引起繼發(fā)性腦損害。 2 炎性細胞因子的作用 炎性細胞因子是一組由淋巴細胞單核巨噬細胞和血

4、管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生的免疫活性分子。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有神經(jīng)細胞、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞分泌的，如IL1、IL6、IL10、及TNF等。 2.1 IL1 是促炎癥細胞因子，主要由單核巨噬細胞和淋巴細胞產(chǎn)生，可分為、三種類型。另外體內(nèi)還存在著IL1受體拮抗劑（IL1ra）它與IL1競爭結(jié)合IL1R、抑制IL1的生物活性。Yamasaki等研究發(fā)現(xiàn)，IL1與腦水腫關(guān)系密切，可介導血管內(nèi)皮通透性增加而加重腦水腫10。腦出血后被激活的血液成分，如凝血酶、鐵和亞鐵血紅素等可引起細胞因子IL1、IL6、和TNF等的釋放1。Homins等研究發(fā)現(xiàn)，腦出血急性期血清和腦脊液炎性細胞因子水平均高于健康對照組，腦脊

5、液IL1B在出血后23d達高峰，IL1B增強了炎性細胞和內(nèi)皮細胞粘附能力，介導腦出血局部炎性反應發(fā)生。IL1可使血腦屏障通透性增加，導致血管炎性腦水腫11。 2.2 IL6 是由活化的免疫細胞如單核細胞、淋巴細胞和內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是由星形細胞、小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元產(chǎn)生，是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關(guān)的多種功能因子，它由促炎細胞因子IL1和TNF刺激產(chǎn)生的。Marz等12認為，交感神經(jīng)元可觸發(fā)IL6分泌。Taupin等13的動物實驗證實，腦出血早期IL6明顯增高，而此時正是腦組織損傷、水腫和炎癥反應的高峰期，表明IL6參與了腦出血的繼發(fā)性腦損傷。正常神經(jīng)細胞中低濃度IL6有中樞介導、神經(jīng)修

6、復等生理作用，而在腦出血后繼發(fā)腦缺血時高濃度IL6參與神經(jīng)損傷14。IL6還能激活補體系統(tǒng)產(chǎn)生細胞損害15。IL6也有促進神經(jīng)生長和分化的作用。能夠反饋抑制IL1的合成，刺激產(chǎn)生內(nèi)源性IL1受體拮抗節(jié)，下調(diào)NMDA受體活性，從而具有保護作用16。 2.3 TNF 分為TNF和TNF，TNF為其主要亞型，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中血管內(nèi)皮細胞、星形細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。細胞因子炎癥反應的發(fā)生和神經(jīng)元的損傷修復密切相關(guān)，其中TNF在炎癥反應過程中具有非常重要的作用17。目前多數(shù)研究認為，腦組織損傷后星形細胞、血管內(nèi)皮細胞及小膠質(zhì)細胞首先表達TNF，由TNF再刺激相同細胞表達IL1和 IL6 18。將

7、IL6和TNF等細胞因子注入實驗動物腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可引起腦細胞死亡，增加血腦屏障的通透性，引起腦水腫19。 3 補體系統(tǒng) 正常情況下腦組織內(nèi)補體系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)。腦組織內(nèi)有小膠質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生。腦出血后釋放出的凝血酶和血紅蛋白等可通過經(jīng)典途徑激活補體，動物實驗表明，腦出血后周圍組織補體C3d、C9在24h后沉積增加，同時Clustein(凝聚素)在24h也相應增加，應用補體抑制劑可顯著減輕腦水腫20。說明補體在腦出血的病理損傷中有著重要的作用。應用補體抑制劑是治療腦出血的一個新的治療途徑。 綜上所述，腦出血后的繼發(fā)性的腦損傷過程相當復雜，其中有多種炎性細胞因子參與，它們相互作用、相

8、互調(diào)節(jié)，又有著各自獨特的作用。通過這些因子直接或間接的影響，使血管壁通透性增加，形成血管源性和細胞源性腦水腫，加重了腦出血后的繼發(fā)性腦損傷。通過了解細胞因子的作用機制和相互作用機制，能夠為臨床治療提供新的治療思路?！緟⒖嘉墨I】 1 Matsushita K，Meng W，Wang X，et al.Evidence for appotosis after intracerebral hemorrhage in rat striatumJ.J Cereb Blood Flow Metab，2000，20(2)：3964042 Barber M，Roditi G，Stott DJ，et al.Poo

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